口服降糖药的应用PPT(一)

1、口服降糖药的应用内容治疗指南治疗指南口服降糖药分类口服降糖药分类口服降糖药联合应口服降糖药联合应用用在诊断为在诊断为2 2型糖尿病时，型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存2型糖尿病进程 正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常 代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功 能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿 病的表现，血糖正常病的表现，血糖正常 失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不

2、能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升 高，临床诊断为高，临床诊断为2 2型糖尿病。型糖尿病。糖尿病治疗糖尿病治疗 维持生命维持生命 缓解症状，改善生活质量缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血糖正常使血脂正常使血脂正常控制血压控制血压戒烟戒烟降糖治疗降糖治疗的收益的收益Kumamoto Kumamoto 研究研究 强化治疗与常规治疗相比强化治疗与常规治疗相比: : v 视网膜病变进展的相对风险降低视网膜病变进展的相对风险降低 67% 67% v 临床神经病变的进展降低临床神经病变的进展降低64%64%v 肾

3、病进展降低肾病进展降低 66%66%Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210降糖治疗的收益UKPDS糖化血红蛋白每下降1% 糖尿病相关死亡下降 21% 心梗的发生下降 14% 微血管并发症下降 37% 中风的发生下降 12% 心衰的发生下降 16% UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12口服降糖药对糖尿病治疗的意义 在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的

4、基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:192.糖尿病治疗药物学上的里程碑糖尿病治疗药物学上的里程碑 磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 GLP-1类似物 2006 DPPIV抑制剂 2007 餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈 (1997), (1997), 那格列奈那格列奈 (2000) (2000)朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现

5、代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.1: 1-2. 中国2型糖尿病控制目标理想理想尚可尚可差差血糖血糖(mmol/L)(mmol/L)空腹空腹非空腹非空腹4.44.46.1 6.1 4.44.48.08.07.0 7.0 10.0 10.0 7.0 7.0 10.0 10.0 HbAHbA1c1c(%)(%)6.57.57.5血压血压(mmHg)(mmHg)130/80130/80130/80 140/90140/90140 /90140 /90BMI(kg/mBMI(kg/m2 2) )男性男性女性女性25 25 24 24 2727 26 26 272726

6、26TC(mmol/L)TC(mmol/L)4.51.11.11.11.10.90.90.90.9TG(mmol/L)TG(mmol/L)1.51.52.22.22.22.2LDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)2.64.04.0中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，北京：北京大学医学出版社，2004. AACE血糖达标的路线图：未曾治疗的2型糖尿病人AACEAACE血糖控制目标血糖控制目标HbA1c 6.5% FBG110mg/dL 餐前血糖餐前血糖110mg/dL2h PPG 107-89-10强化生活方式

7、干预加强或联合药物包括肠促胰岛素类似物强化生活方式干预加强或联合药物，包括肠促胰岛素类似物与SU、TZD及/或二甲双胍联用强化生活方式干预加强或联合药物，包括餐时胰岛素、肠促胰岛素类似物、胰淀素类似物（与餐时胰岛素合用） 强化生活方式干预起始或强化胰岛素治疗或加肠促胰岛素类似物强化生活方式干预若若HbA1c6.5%未达到未达到起始起始HbA1c(%)生生 活活 方方 式式 干干 预预 达到的达到的ACE血糖控血糖控制目标（制目标（HbA1c、FPG与与PPG）治疗措施治疗措施持续调整处方（持续调整处方（2-3个个月）月）目标：目标：FPGPPG胰岛素治疗胰岛素治疗目标：目标：FPGPPG评估：

8、评估：FPGPPG目标：目标：PPGFPG可选：格列奈类SU（小剂量）餐时胰岛素首选：二甲双胍TZDAGIDPP-IV抑制剂联合用药：二甲双胍格列奈类AGITZDSUDPP-IV抑制剂可选：餐时胰岛素预混胰岛素制剂基础胰岛素类似物针对FPG和PPG联合用药：二甲双胍TZDSU格列奈类DPP-IV抑制剂基础胰岛素类似物餐时胰岛素预混胰岛素NPH其它已证实的联合用药针对FPG和PPG联合用药：二甲双胍TZDSU基础胰岛素类似物餐时胰岛素预混胰岛素NPH其它已证实的联合用药基础胰岛素类似物或NPH +餐时胰岛素预混胰岛素制监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方至最大有效剂

9、量以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方至最大有效剂量以达到ACE血糖控制目标AACE血糖达标的路线图：已治疗的2型糖尿病人AACEAACE血糖控制目标血糖控制目标HbA1c 6.5% FBG110mg/dL 餐前血糖餐前血糖110mg/dL2h PPG 8.5单药或联合治疗单药：格列奈类、SU、AGI、二甲双胍、TZD、 DPP4, 预混胰岛素,餐时或基础胰岛素联合治疗：格列奈类、SU、AGI、二甲双胍、TZD、肠促胰岛素类似物、预混胰岛素类似物、速效胰岛素类似物或基础胰岛素单药或联合治疗

10、监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标监测/调整处方以达到ACE血糖控制目标持续调整治疗（23个月） 若已达到所有ACE血糖控制目标，继续目前治疗 若有必要，调整治疗以达到ACE的FPG和PPG目标起始联合治疗：二甲双胍SU或格列奈二甲双胍TZD或AGITZDSUDPP4+二甲双胍DPP4TZD肠促胰岛素类似物二甲双胍和/或SU强化生活方式干预强化生活方式干预优化联合治疗优化联合治疗优化胰岛素治疗优化胰岛素治疗若若FPG高，加基础胰岛素高，加基础胰岛素若若PPG高，加餐时胰岛素高，加餐时胰岛素若若FPG和和PPG均高，

11、加或强化基础均高，加或强化基础-餐时胰岛素治餐时胰岛素治疗或预混胰岛素治疗疗或预混胰岛素治疗联合已证实的口服药制剂联合已证实的口服药制剂胰淀素类似物与餐时胰岛素胰淀素类似物与餐时胰岛素应用应用SU、TZD或二甲双胍患者加用肠促胰岛素类或二甲双胍患者加用肠促胰岛素类似物似物强化生活方式干预起始胰岛素治疗（基础-餐时）基础餐时胰岛素预混胰岛素制剂联合已证实的口服药TZD肠促胰岛素类似物基础或预混胰岛素胰淀素类似物与餐时胰岛素其它已证实的联合治疗，包括已证实的口服药与胰岛素联合降糖治疗考虑的问题降糖治疗考虑的问题 有效性有效性 达到治疗标准？达到治疗标准？ 其它可能的益处？其它可能的益处？ 不良反应

12、不良反应 顺应性顺应性 价格价格选择降糖药物应注意的事项 肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，北京：北京大学医学出版社，2004.内容治疗指南治

13、疗指南口服降糖药分类口服降糖药分类口服降糖药联合应口服降糖药联合应用用Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃 - -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物分类分类主要主要作用方式作用方式药物药

14、物剂量剂量*mg/片片最大剂量最大剂量(mg)最大效果最大效果剂量剂量(mg)降低降低HbA1c幅度幅度磺脲类磺脲类增加增加胰岛素胰岛素分泌分泌格列本脲格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲格列美脲1，28qd4qd非磺脲类非磺脲类胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂增加增加胰岛素胰岛素分泌分泌瑞格列奈（诺和龙）瑞格列奈（诺和龙）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类双胍类抑制肝糖抑制肝糖输出，减输出，减轻外周肌轻外周肌肉组织胰

15、肉组织胰岛素抵抗岛素抵抗二甲双胍二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止格华止（缓释片）（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类减轻减轻胰岛素胰岛素抵抗抵抗罗格列酮罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮吡格列酮1545qd45qd糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂延缓延缓葡萄糖葡萄糖吸收吸收阿卡波糖阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0 Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200* 中国市场现有剂量中国市场现有剂量口服降糖药

16、分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道GGGGGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道通道K +K+通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜建立极性SRK +磺脲类药物作用机理 刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极 化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分 解为游离钙，刺激胰岛素分泌。

17、 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内 结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193氯磺丙脲（Chlorpropamide） 为第一代磺脲类降糖药为第一代磺脲类降糖药 作用缓慢而持久，半衰期长作用缓慢而持久，半衰期长 代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用 更强更强 可发生严重低血糖及夜间低血糖可发生严重低血糖及夜间低血糖 其他副作用为水潴留伴低钠血症和酒精诱发其他副作用为水潴留伴低钠血症和酒精诱发 的面部潮红的面部潮红 剂量：每日一

18、次，剂量：每日一次，100500mgJoslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列本脲（Glibenclamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列齐特（Gliclazide，达美康）为中效磺脲类

19、降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:194. 格列吡嗪（Glipizide，美吡达）吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列吡嗪控释片（Glipizide XL，瑞易宁）是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为520mg,可使全天

20、血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖适平）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 对细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上

21、升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围18mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718* * Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，200

22、0.7:195. 磺脲类药物的失效 原发性失效 继发性失效 口服降糖药分类磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂药物受体胰岛素促泌剂药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙） 与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 主要通过肝脏代谢，形成 无降糖作用的产物由胆汁排出 老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓度度 (ng/ml)(ng/ml)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1小时小时半衰期：约半衰期：约1小时小时4-