肾性贫血临床诊治1

1、肾性贫血的临床诊疗肾性贫血的临床诊疗金华市中心医院肾内科金华市中心医院肾内科 应俊应俊贫血是慢性肾衰竭的重要并发症贫血是慢性肾衰竭的重要并发症l各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损害害, , 贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（GFRGFR）水平相关）水平相关, , 大约在大约在GFRGFR小于小于60mL/min/1.73m60mL/min/1.73m2 2 时贫血的发生率升高时贫血的发生率升高 l贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关图图 1 .不同不同GFR水平下的贫血发生率，

2、来自加拿大多中心纵列水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列研究的研究的446名患者的资料。所有的病人均于名患者的资料。所有的病人均于1994年到年到1997年由年由肾脏病专家诊治，并均未接受肾脏病专家诊治，并均未接受EPO治疗，也未行动静脉造瘘术治疗，也未行动静脉造瘘术贫血是慢性肾衰竭的重要并发症贫血是慢性肾衰竭的重要并发症l贫血影响组织氧的供应及利用和心输出贫血影响组织氧的供应及利用和心输出量的增加，常表现疲倦、呼吸困难，导量的增加，常表现疲倦、呼吸困难，导致心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力致心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力衰竭、脑供血不全、认知功能下降、免衰竭、脑供血不全、认知功能下降、

3、免疫功能损伤等一系列病生理现象疫功能损伤等一系列病生理现象 影响病人的预后及生存质量影响病人的预后及生存质量内容内容l肾性贫血的原因肾性贫血的原因l何时开始贫血的检查及检查指南何时开始贫血的检查及检查指南l贫血的评价指标贫血的评价指标lrHu-EPOrHu-EPO的临床应用的临床应用l铁剂治疗铁剂治疗慢性肾衰竭病人贫血的原因慢性肾衰竭病人贫血的原因l红细胞生成减少红细胞生成减少n促红细胞生成素（促红细胞生成素（EPOEPO）产）产生减少生减少n铁缺乏铁缺乏n红细胞生成抑制因子红细胞生成抑制因子n其它造血原料的缺乏其它造血原料的缺乏n甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进n铝中毒铝中毒l红细胞破坏增加

4、红细胞破坏增加l出血出血 慢性肾脏病病人慢性肾脏病病人 何时开始何时开始贫血贫血的检查的检查? ?l存在慢性肾功能不全（存在慢性肾功能不全（Scr Scr 2mg/dl)2mg/dl)l出现下述情况之一：出现下述情况之一：p绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白 11g/dl (Hct33% )11g/dl (Hct33% )p绝经期后女性及成年男性病人血红蛋白绝经期后女性及成年男性病人血红蛋白 12g/dl (Hct37% )12g/dl (Hct37% )评价贫血的指标评价贫血的指标l血红蛋白（血红蛋白（ Hgb Hgb ）l红细胞压积（红细胞压积（HctHc

5、t）p血样在室温下贮存时血样在室温下贮存时HgbHgb的稳定性较的稳定性较HctHct好好pHgbHgb检测数值所受因素（如高血糖）较检测数值所受因素（如高血糖）较HctHct少少pHgbHgb检测的变异系数较检测的变异系数较HctHct小小评价贫血的指标评价贫血的指标l全血细胞计数全血细胞计数 l网织红细胞计数网织红细胞计数l铁储备和铁利用指标铁储备和铁利用指标 p转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度p血清铁蛋白浓度血清铁蛋白浓度l其他项目的检查其他项目的检查pVitB、叶酸、叶酸p骨髓病理骨髓病理 否否 Scr 2mg/dl? 随访随访是是 Hgb 12. 0g/dl（男性及绝经后女性）（男性及绝

6、经后女性） Hgb 11.0g/dl（青春前期或绝经前女性）（青春前期或绝经前女性） 是是 化验化验RBC参数、铁参数、网织参数、铁参数、网织RBC、便潜血、便潜血 正常正常？否否 铁缺乏铁缺乏？ 否否 血液学检查血液学检查 是是 是是 EPO治疗治疗 铁剂治疗贫血纠正，定期随访铁剂治疗贫血纠正，定期随访贫血未纠正贫血未纠正 ESAESA的临床应用的临床应用l19841984年基因重组的人年基因重组的人EPOEPO问世，首先的临床研问世，首先的临床研究是在英国和美国进行的，究是在英国和美国进行的，19861986年底报告了年底报告了rHu-EPOrHu-EPO成功逆转肾性贫血的作用，越来越多成

7、功逆转肾性贫血的作用，越来越多的国家和病人开始应用的国家和病人开始应用rHu-EPOrHu-EPO治疗治疗l它是首次基因重组药物的临床应用，是肾脏病它是首次基因重组药物的临床应用，是肾脏病领域进展的一个里程碑，极大改善了慢性肾脏领域进展的一个里程碑，极大改善了慢性肾脏病及透析病人的预后病及透析病人的预后ESA类型类型l第第1代代ESA：即重组人红细胞生成素，是：即重组人红细胞生成素，是一种免疫学受生物学特性均与人内源性一种免疫学受生物学特性均与人内源性红细胞生成素极其相似的唾液酸蛋白激红细胞生成素极其相似的唾液酸蛋白激素，半衰期短，每周需给药素，半衰期短，每周需给药13次。皮下次。皮下给药较静

8、脉给药的半衰期长，所需剂量给药较静脉给药的半衰期长，所需剂量也较小。也较小。l目前国内临床上常用的有重组人红细胞目前国内临床上常用的有重组人红细胞生成素生成素和重组人红细胞生成素和重组人红细胞生成素两种类两种类型型。ESA类型类型l第第2代代ESA：达依泊汀仪：达依泊汀仪 ，是一种免，是一种免疫学受生物学特性均与人内源性红疫学受生物学特性均与人内源性红细胞生成素极其相似的唾液酸蛋白细胞生成素极其相似的唾液酸蛋白激素，半衰期短，每周需给药激素，半衰期短，每周需给药13次。次。皮下给药较静脉给药的半衰期长，皮下给药较静脉给药的半衰期长，所需剂量也较小。所需剂量也较小。ESA类型类型l第第3代代ES

9、A：即重组人红细胞生成素，：即重组人红细胞生成素，是一种免疫学受生物学特性均与人是一种免疫学受生物学特性均与人内源性红细胞生成素极其相似的唾内源性红细胞生成素极其相似的唾液酸蛋白激素，半衰期短，每周需液酸蛋白激素，半衰期短，每周需给药给药13次。皮下给药较静脉给药的次。皮下给药较静脉给药的半衰期长，所需剂量也较小。半衰期长，所需剂量也较小。应用应用ESAESA治疗后生理方面和治疗后生理方面和生活质量的调查生活质量的调查 随着随着HgbHgb的增加的增加l氧的利用度氧的利用度 l肌肉的力量和功能肌肉的力量和功能 l认知和大脑电生理功认知和大脑电生理功能能 l心功能好转心功能好转l性功能改善性功能

10、改善 生活质量提高生活质量提高使用红细胞生成刺激剂的时机使用红细胞生成刺激剂的时机l我国我国20102010版肾性贫血治疗专家共识版肾性贫血治疗专家共识 H Hg gb 11-12g/dlb 11-12g/dl，Hct 33-36%Hct 33-36%l研究表明：与低于该目标值相比，其有助于左研究表明：与低于该目标值相比，其有助于左心室肥厚的改善，心绞痛发作减少，运动能力心室肥厚的改善，心绞痛发作减少，运动能力提高，住院率降低，生活质量改善提高，住院率降低，生活质量改善lHgbHgb及及HctHct多少为最好尚有不同意见多少为最好尚有不同意见使用红细胞生成刺激剂的时机使用红细胞生成刺激剂的时机

11、l20122012年，年，KDIGOKDIGO指南推荐：指南推荐： 成人非透析成人非透析CKDCKD患者患者HbHb100g/L 透析的透析的CKD5CKD5期患者期患者HbHb 130g/L rHu-EPOrHu-EPO的应用策略的应用策略 静脉（静脉（iviv）：半衰期）：半衰期8 8小时小时 皮下（皮下（scsc）：半衰期）：半衰期1818小时小时 皮下注射可以降低药物剂量皮下注射可以降低药物剂量24%24%，但达到，但达到同样治疗效果同样治疗效果 接受血液滤过或血液透析治疗的患者，接受血液滤过或血液透析治疗的患者，建议采用静脉或皮下注射方式给药。建议采用静脉或皮下注射方式给药。 非透析

12、患者和腹膜透析患者建议采用皮非透析患者和腹膜透析患者建议采用皮下注射途径给药。下注射途径给药。 如选择皮下注射方式，每次注射的部位如选择皮下注射方式，每次注射的部位应不同应不同如何调整如何调整rHu-EPOrHu-EPO剂量剂量 rHu-EPOrHu-EPO的初始剂量建议为每周的初始剂量建议为每周50 100 50 100 IU/kgIU/kg体质量，皮下或静脉给药体质量，皮下或静脉给药 初始初始rHu-EPOrHu-EPO治疗的目标是血红蛋白每月治疗的目标是血红蛋白每月增加增加10-20 g/L10-20 g/L，应避免，应避免4 4周内血红蛋白周内血红蛋白增幅超过增幅超过20 g/L20

13、g/L 血红蛋白升高且接近血红蛋白升高且接近130 g/L130 g/L时，应将时，应将rHu-EPOrHu-EPO剂量降低约剂量降低约25%25%如何调整如何调整rHu-EPOrHu-EPO剂量剂量 HctHct在治疗在治疗2-42-4周后比初始值增长不足周后比初始值增长不足2%2%，应将应将EPOEPO剂量增加原量的剂量增加原量的50%50% 如果如果Hgb/ Hct Hgb/ Hct 在治疗后每个月增加在治疗后每个月增加3g/dl (3g/dl (或或Hct Hct 增加增加 8%) 8%)，或，或Hgb/ Hct Hgb/ Hct 超过目标值，则超过目标值，则EPOEPO剂量应减少剂量

14、应减少25%25% EPOEPO剂量的增加或减少可以通过改变每次剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现的给药剂量或给药频率来实现rHu-EPOrHu-EPO治疗可能的副作用及其评价治疗可能的副作用及其评价 高血压高血压 癫痫癫痫 透析通路血栓透析通路血栓 肝素的用量肝素的用量 高钾血症高钾血症 高血压（高血压（15-20%15-20%）l如果血压的升高发生在应用如果血压的升高发生在应用EPOEPO治疗后治疗后, , Hgb/ HctHgb/ Hct增长很快，减少增长很快，减少EPOEPO用量后，可用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红控制增高的血压，说明血压升高与促红

15、素相关素相关 l非肾性贫血病人应用非肾性贫血病人应用EPOEPO未发生血压升高未发生血压升高 高血压原因高血压原因 HctHct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加使血管阻力增加 促进血管内皮细胞的增殖及内皮素促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1-1的的产生产生 其它其它 措施措施 调整干体重调整干体重 调整降压药物调整降压药物 出现高血压脑病应停止应用出现高血压脑病应停止应用EPOEPO 癫痫（癫痫（3%3%） 研究仅显示接受研究仅显示接受EPOEPO治疗后增加了癫痫的治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说明应用发生率，但未能说明应用EPOEPO前是否就有

16、前是否就有癫痫癫痫 有癫痫病史的不是使用有癫痫病史的不是使用EPOEPO的禁忌症的禁忌症 透析通路血栓透析通路血栓 多数研究为历史对照或自身对照多数研究为历史对照或自身对照 没有足够的证据表明使用没有足够的证据表明使用EPOEPO后自体动静脉瘘后自体动静脉瘘血栓发生率增加血栓发生率增加 使用使用EPOEPO后增加后增加PTEFPTEF移植血管血栓发生率的证移植血管血栓发生率的证据也是模棱两可的据也是模棱两可的 对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的对于合并心脏病的血透病人，随机抽取的HctHct为为4242 3%3%的病人其自体及移植血管动静脉瘘血的病人其自体及移植血管动静脉瘘血栓的发生率都高于

17、栓的发生率都高于HctHct为为3030 3%3%的病人，但是的病人，但是HctHct水平、水平、EPOEPO剂量和血管通路血栓发生率三者剂量和血管通路血栓发生率三者之间却没有相关性之间却没有相关性 肝素用量肝素用量 研究表明，当研究表明，当HctHct升高到升高到30%30%以上时，凝以上时，凝血功能是改善的血功能是改善的 应用应用EPOEPO使使HctHct升高后对肝素用量的影响升高后对肝素用量的影响并无一致的结论并无一致的结论 应用应用EPOEPO治疗的病人没有必要比不使用治疗的病人没有必要比不使用EPOEPO的病人用更多的肝素的病人用更多的肝素 高钾血症高钾血症 高钾血症的发生率为高钾

18、血症的发生率为1%1%左右，并未显示左右，并未显示应用应用EPOEPO比未使用者发生率高比未使用者发生率高 抗抗EPOEPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血抗体和纯红细胞再生障碍性贫血 l19931993年年Bergrem H Bergrem H 报告了首例应用报告了首例应用rHuEPOrHuEPO治疗治疗过程中出现抗过程中出现抗EPOEPO抗体。抗体。19981998年以来陆续有应年以来陆续有应用用rHuEPOrHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血（出现纯红细胞再生障碍性贫血（PRCAPRCA）的报告，国内也发现类似的病例的报告，国内也发现类似的病例lPRCAPRCA临床表现为严重的进行性贫血，

19、常呈正常临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至缺如系列显著减少，甚至缺如lPRCAPRCA的发病机制尚不完全清楚。已发现抗的发病机制尚不完全清楚。已发现抗EPOEPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成，也有抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成，也有人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等疾

20、病亦有关胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关l应用应用rHuEPOrHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血，治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗应警惕抗EPOEPO抗体导致的抗体导致的PRCAPRCA，可行骨穿及用，可行骨穿及用ELISAELISA方法测定血清抗体明确诊断方法测定血清抗体明确诊断 值得注意的是：值得注意的是：l应用促红细胞生成素治疗的病人其血红蛋应用促红细胞生成素治疗的病人其血红蛋白水平并不能都达到目标值白水平并不能都达到目标值l象促红细胞生成素一样，铁也是生成血红象促红细胞生成素一样，铁也是生成血红蛋白所必需的。铁的缺乏是影响促红细胞蛋白所必需的。铁的缺乏是影响促红细胞生成素疗效的重

21、要、而常见的原因生成素疗效的重要、而常见的原因慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏l慢性肾脏病贫血病人中的慢性肾脏病贫血病人中的25%-37.5%25%-37.5%存在存在铁缺乏，经补铁治疗后，至少能暂时改铁缺乏，经补铁治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血善或纠正贫血 l有资料表明，接受有资料表明，接受rHu-EPOrHu-EPO治疗而未输血治疗而未输血的血透病人几乎都存在铁缺乏的血透病人几乎都存在铁缺乏CKDCKD病人什麽情况下需要接受铁剂治疗病人什麽情况下需要接受铁剂治疗 慢性肾功能不全慢性肾功能不全 贫血贫血 有无铁缺乏？有无铁缺乏？ l血清铁蛋白（血清铁蛋白（SF）(证

22、据）：反映体内储存铁的较证据）：反映体内储存铁的较敏感指标敏感指标l转铁蛋白饱和度（转铁蛋白饱和度（TSAT）（证据）：血清铁与总（证据）：血清铁与总铁结合力的比值铁结合力的比值, 反映生成红细胞可利用的铁反映生成红细胞可利用的铁接受铁剂治疗的指征接受铁剂治疗的指征lTSAT 20%TSAT 20%，非透析和腹膜透析患者，非透析和腹膜透析患者SF SF 100g/L100g/L，血液透析患者，血液透析患者SF 200g/LSF 200g/L。lSFSF在在200 500g/L200 500g/L间，和（或）间，和（或）TSAT30%TSAT30%时，如果血红蛋白有望升高，时，如果血红蛋白有望升

23、高，ESAESA用量有望降低，应给予补铁治疗。用量有望降低，应给予补铁治疗。铁剂治疗的铁剂治疗的用法用法l非透析患者及腹膜透析患者可先试用口非透析患者及腹膜透析患者可先试用口服途径补铁，或根据铁缺乏状态直接应服途径补铁，或根据铁缺乏状态直接应用静脉铁剂治疗。用静脉铁剂治疗。l血液透析患者起始应优先选择静脉途径血液透析患者起始应优先选择静脉途径补铁。补铁。补铁治疗的方法补铁治疗的方法l口服补铁口服补铁 剂量剂量（证据）（证据）n成人剂量：成人剂量：200mg 200mg 元素铁元素铁/d/d，分，分2-32-3次服用次服用n小儿：小儿：2-3mg/kg/d2-3mg/kg/d 制剂制剂n硫酸亚铁

24、（含硫酸亚铁（含20%20%元素铁）元素铁）n葡萄糖酸亚铁（含葡萄糖酸亚铁（含12%12%元素铁）元素铁）n琥珀酸亚铁（含琥珀酸亚铁（含33%33%元素铁）元素铁） 口服补铁注意事项口服补铁注意事项l口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好最好（证据）（证据） l胃酸缺乏或应用胃酸缺乏或应用H H2 2阻滞剂减少铁的吸收阻滞剂减少铁的吸收接受接受rHu-EPOrHu-EPO治疗的慢性肾性贫血病人治疗的慢性肾性贫血病人予以静脉铁剂治疗的理由予以静脉铁剂治疗的理由l大多数血液透析病人口服铁剂不能维持充分大多数血液透析病人口服铁剂不能维持充分的铁储备，由此导致中度贫血

25、，使得患病率的铁储备，由此导致中度贫血，使得患病率和死亡率增加和死亡率增加l使用静脉铁剂可以增加使用静脉铁剂可以增加Hgb/HctHgb/Hct，从而改善，从而改善慢性肾脏病病人的患病率和生存率慢性肾脏病病人的患病率和生存率l静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用应用应用rHu-EPOrHu-EPO时补充铁剂的目的时补充铁剂的目的l改善红细胞的生成改善红细胞的生成 而非使而非使SFSF或或TFSTFS达到某一特定水平达到某一特定水平静脉注射铁剂种类静脉注射铁剂种类l右旋糖苷铁右旋糖苷铁l葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁l蔗糖酸铁蔗糖酸铁静脉铁静脉铁剂的剂的应用方法应用

26、方法l试验剂量试验剂量n成人应用成人应用25mg25mg的一次试验剂量的一次试验剂量n儿童患者，体重小于儿童患者，体重小于10kg10kg的，试验剂量应为的，试验剂量应为10mg10mg；体重在体重在10-20kg10-20kg的，给予的，给予15mg15mgl观察观察15-6015-60分钟，如果没有即刻的过敏反应，以后分钟，如果没有即刻的过敏反应，以后的治疗剂量可不用试验剂量而直接给予的治疗剂量可不用试验剂量而直接给予l根据说明书，右旋糖苷铁应缓慢静脉注射，静脉推根据说明书，右旋糖苷铁应缓慢静脉注射，静脉推注的速度不能超过每分钟注的速度不能超过每分钟1.0ml1.0ml（50mg50mg，

27、如果不稀，如果不稀释）释） 静脉铁静脉铁剂剂应用方应用方案案l治疗剂量治疗剂量 n绝对铁缺乏（绝对铁缺乏（TFS20%TFS20%，SFSF30 30分钟）共分钟）共1010次（观点）次（观点）n如果如果TSATTSAT仍仍20%20%和和/ /或或SFSF50%TFS50%及及SF800ng/mlSF800ng/ml的病人，停用静脉铁剂的病人，停用静脉铁剂3 3个个月，准备再次使用静脉铁剂前应复查月，准备再次使用静脉铁剂前应复查SFSF及及TFSTFS（观（观点）点）l当当TSFTSF 50%50%和和SFSF 800ng/ml800ng/ml，不常规应用静脉补铁不常规应用静脉补铁治疗治疗。

28、但当患者排除急性期炎症等情况，高剂量但当患者排除急性期炎症等情况，高剂量ESAESA仍不能改善贫血时，可试用铁剂治疗仍不能改善贫血时，可试用铁剂治疗，但剂量但剂量减少减少1/2-1/31/2-1/3（观点）（观点）铁状况的监测频率铁状况的监测频率l接受稳定接受稳定ESAESA治疗的治疗的CKDCKD患者，每患者，每3 3个月至少监测个月至少监测铁状态铁状态1 1次次。l未接受未接受ESAESA治疗的治疗的CKD 3-5CKD 3-5期非透析患者，每期非透析患者，每3 3个个月监测铁状态月监测铁状态1 1次，出现贫血时应首先进行铁状次，出现贫血时应首先进行铁状态的评价。态的评价。l未接受未接受E

29、SAESA治疗的维持性血液透析患者，应每治疗的维持性血液透析患者，应每3 3个月监测铁状态个月监测铁状态1 1次。次。铁状况的监测频率铁状况的监测频率l增加铁状态的监测频率增加铁状态的监测频率 n开始开始ESAESA治疗时治疗时n调整调整ESAESA剂量时剂量时n有出血存在时有出血存在时n静脉铁剂治疗后监测疗效时静脉铁剂治疗后监测疗效时n有其他导致铁状态改变的情况，如合并炎有其他导致铁状态改变的情况，如合并炎性感染未控制时性感染未控制时静脉应用铁剂时铁参数检测标本的采静脉应用铁剂时铁参数检测标本的采集时间集时间l如果一次静脉铁剂的剂量如果一次静脉铁剂的剂量 1000 mg1000 mg，血清，血清铁参数的测定应该在停用铁剂铁参数的测定应该在停用铁剂2