第十六章抗癫痫药和抗惊厥药

1、据据WHOWHO统计，目前全球约有统计，目前全球约有50005000万癫痫患万癫痫患者，其中者，其中80%80%在发展中国家。在发展中国家。每年还出现每年还出现200200万新癫痫患者。万新癫痫患者。世界银行世界银行卫生投入卫生投入报告中指出，报告中指出，19901990年癫痫几乎占世界疾病负担的年癫痫几乎占世界疾病负担的1 1。尽管标准的治疗方法使尽管标准的治疗方法使8080患者的发作得患者的发作得到控制，但仍有数十万病人（仅美国就有到控制，但仍有数十万病人（仅美国就有500,000500,000人）没有得到控制。人）没有得到控制。癫痫癫痫(Epilepsy)(Epilepsy)由多种原因引

2、起的长期反复发作由多种原因引起的长期反复发作性的性的大脑功能失调大脑功能失调。特征：特征：发作时大脑局部发作时大脑局部病灶神经元突发性的异常病灶神经元突发性的异常高频放电并向周围组织扩散高频放电并向周围组织扩散，出现短暂的大脑功，出现短暂的大脑功能失调。能失调。表现：表现：突然发作性的短暂的运动、感觉、意识、突然发作性的短暂的运动、感觉、意识、精神和植物神经功能异常精神和植物神经功能异常, ,可伴有脑电图改变。具可伴有脑电图改变。具有有突发、短暂发作、反复发作的特点突发、短暂发作、反复发作的特点。治疗：治疗：长期用药长期用药，以减少或防止发作，但不能根，以减少或防止发作，但不能根治。治。癫痫的

3、特征癫痫的特征分类分类( (按病因）按病因）原发性：（病因未明）原发性：（病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。伤等所致。 脑部存在病灶，异常高频放电脑部存在病灶，异常高频放电; ;病灶所处病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。及症状轻重。1 1 局限性发作局限性发作 单纯性局限性发作单纯性局限性发作 复合性局限性发作复合性局限性发作 2 2 全身性发作全身性发作 强直阵挛性发作强直阵挛性发作 失神性发作失神性发作 肌阵挛性发作肌阵挛性发作 癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫的

4、分型癫痫的分型表现为局部肢体运表现为局部肢体运动或感觉障碍动或感觉障碍, , 发发作不超过作不超过1 1分钟分钟, , 意意识多不受影响识多不受影响也叫神经运动性发作也叫神经运动性发作, , 主主要表现为阵发性精神失常要表现为阵发性精神失常, , 伴有意识障碍伴有意识障碍, , 发作持续发作持续时间长短不一。时间长短不一。l又称大发作：病人突然意又称大发作：病人突然意识丧失识丧失, , 摔倒在地摔倒在地, , 口吐口吐白沫白沫, ,牙关紧闭牙关紧闭, , 四肢抽搐四肢抽搐, , 出现全身肌肉强直性痉挛出现全身肌肉强直性痉挛, , 持续数分钟持续数分钟。即小发作即小发作, , 以突然神以突然神志

5、丧失为主要表现志丧失为主要表现, , 持续持续5-305-30秒钟秒钟, , 不出不出现抽搐现抽搐, , 清醒后对发清醒后对发作无记忆。作无记忆。突然、短暂、快速的突然、短暂、快速的肌肉收缩肌肉收缩, , 可遍及全可遍及全身身, , 也可局限于面部、也可局限于面部、躯干或四肢。躯干或四肢。如大发作发作频繁如大发作发作频繁, , 间歇期短间歇期短, , 患者持患者持续昏迷续昏迷, , 则称为癫则称为癫痫持续状态。痫持续状态。发病机制发病机制 病灶内大量神经元突然同时去极化，产病灶内大量神经元突然同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并扩散至病生高频、同步、爆发式放电，并扩散至病灶周围正常脑组织

6、，使更广泛的脑组织兴灶周围正常脑组织，使更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作。奋，引起癫痫发作。癫痫的形成与兴奋性递质谷氨酸和抑制性癫痫的形成与兴奋性递质谷氨酸和抑制性递质递质-氨基丁酸的失衡有关。氨基丁酸的失衡有关。1 1、抑制病灶神经元过度放电抑制病灶神经元过度放电。2 2、作用于病灶周围正常神经组织、作用于病灶周围正常神经组织, , 遏制遏制异常放电的扩散。异常放电的扩散。 分子机制：可能与增强脑内分子机制：可能与增强脑内GABAGABA作用有作用有关，也可能与干扰关，也可能与干扰NaNa+ +、CaCa2+2+ 、K K+ +等阳离等阳离子通道有关。子通道有关。目前防治癫痫的主要方法是目前

7、防治癫痫的主要方法是长期服用抗长期服用抗癫痫药癫痫药控制症状。控制症状。药物的作用原理药物的作用原理第二节第二节 常用抗癫痫药物常用抗癫痫药物苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平苯巴比妥苯巴比妥乙琥胺乙琥胺丙戊酸钠丙戊酸钠地西泮地西泮 苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）：属乙内酰脲）：属乙内酰脲类。类。19381938年应用于临床年应用于临床, ,是常用抗癫痫药。是常用抗癫痫药。1.1.抑制突触传递的强直后增强（抑制突触传递的强直后增强（PTPPTP）有关。）有关。2.2.膜稳定作用。膜稳定作用。稳定作用。稳定作用。阻滞电压依赖性钠通道阻滞电压依

8、赖性钠通道阻滞电压依赖性钙通道阻滞电压依赖性钙通道抑制钙调素激酶活性，影响钙调素激酶系统抑制钙调素激酶活性，影响钙调素激酶系统 药理作用及机制药理作用及机制1.1.口服吸收慢而不规则，明显的个体差异，口服吸收慢而不规则，明显的个体差异，非线性消除，非线性消除，血药浓度低于血药浓度低于10g/ml10g/ml时按时按一级动力学消除，高于此浓度按零级动力一级动力学消除，高于此浓度按零级动力学消除。学消除。用药需个体化。用药需个体化。2.2.肝药酶诱导剂。肝药酶诱导剂。1.1.抗癫痫：抗癫痫： 治疗癫痫大发作和局限性发作的治疗癫痫大发作和局限性发作的首选首选药药，但对小发作无效。，但对小发作无效。2

9、.2.治疗中枢疼痛综合征：与癫痫有相似发作治疗中枢疼痛综合征：与癫痫有相似发作机制。机制。3.3.抗心律失常：室性心律失常，抗心律失常：室性心律失常，特别是强心特别是强心苷中毒。苷中毒。1 1、局部刺激、局部刺激2 2、齿龈增生、齿龈增生3 3、神经系统反应、神经系统反应 4 4、血液及造血系统、血液及造血系统5 5、骨骼系统反应、骨骼系统反应6 6、过敏反应、过敏反应7 7、其他、其他不良反应及注意事项不良反应及注意事项多见于青少年和儿童多见于青少年和儿童, , 长期服用者发生率长期服用者发生率20%, 20%, 干扰胶原代谢干扰胶原代谢引起结缔组织增生。引起结缔组织增生。久服可致叶酸缺乏久

10、服可致叶酸缺乏, , 发生巨幼红细胞性贫发生巨幼红细胞性贫血血, , 也可引起粒细胞也可引起粒细胞和血小板减少以及再和血小板减少以及再生障碍性贫血生障碍性贫血, , 应定应定期检查血象。期检查血象。过量中毒出现眩晕、过量中毒出现眩晕、共济失调、精神错共济失调、精神错乱或昏迷等。乱或昏迷等。诱导肝药酶而加速诱导肝药酶而加速Vit.DVit.D代谢，致低代谢，致低钙血症、佝偻病样钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。改变和骨软化症。可发生皮疹、血可发生皮疹、血小板减少、粒细小板减少、粒细胞缺乏、再生障胞缺乏、再生障碍性贫血。碍性贫血。 苯妥英钠为苯妥英钠为肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，能加速多种药，能加速多

11、种药物物（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等素等）的代谢而降低药效。与水杨酸类、口服的代谢而降低药效。与水杨酸类、口服抗凝药抗凝药双香豆素等双香豆素等竞争血浆蛋白。竞争血浆蛋白。卡马西平（卡马西平（carbamazepinecarbamazepine，又名酰胺咪嗪），又名酰胺咪嗪） 6060年代开始用于治疗三叉神经痛，年代开始用于治疗三叉神经痛，7070年代在年代在欧美开始用于治疗癫痫。欧美开始用于治疗癫痫。作用特点作用特点 1.1.是一种有效的是一种有效的广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药。对单纯性局限。对单纯性局限性发作，大发作疗效好（性发作，大发作疗效好（

12、首选首选之一），对复合性之一），对复合性局限性发作和小发作亦有效。局限性发作和小发作亦有效。2.2.对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神对中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）经痛） 疗效优于苯妥英钠。疗效优于苯妥英钠。3.3.对锂盐无效的躁狂症、抑郁症有效。对锂盐无效的躁狂症、抑郁症有效。4.4.促进抗利尿激素分泌，用于治疗促进抗利尿激素分泌，用于治疗尿崩症尿崩症。作用机制作用机制 与苯妥英钠相似，治疗浓度与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞阻滞NaNa+ +通道通道，提高放电兴奋阈值，抑制癫痫灶及周围神经元放提高放电兴奋阈值，抑制癫痫灶及周围神经元放电，电，增强脑内增强脑内GABAGABA的突触后作

13、用。的突触后作用。不良反应不良反应 常见的有头昏、眩晕、眼球震颤常见的有头昏、眩晕、眼球震颤, ,恶心、呕恶心、呕吐吐, , 少数出现共济失调、粒细胞及血小板减少。少数出现共济失调、粒细胞及血小板减少。无需中断治疗。无需中断治疗。 苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital(phenobarbital，鲁米那），鲁米那） 是巴比妥类中最有效的一个抗癫痫药。用于是巴比妥类中最有效的一个抗癫痫药。用于防治癫痫大发作和持续状态，对单纯性局限防治癫痫大发作和持续状态，对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作无效。本品中枢抑制作用较强，无效。本品中枢抑制

14、作用较强，不作首选药不作首选药。抗癫痫作用机制抗癫痫作用机制l 增加增加GABAGABA介导的介导的ClCl- -内流内流, ,引起膜超级化。引起膜超级化。l 阻断突触前膜阻断突触前膜CaCa2+2+的摄取的摄取, ,减少减少CaCa2+2+依赖性神依赖性神经递质的释放。经递质的释放。l 高浓度阻断高浓度阻断NaNa+ +和和CaCa2+2+通道。通道。扑米酮扑米酮(primidone)(primidone) 与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用。药与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用。药理作用与苯巴比妥相似并无特殊优点，且价理作用与苯巴比妥相似并无特殊优点，且价格较贵，格较贵，只用于其它药不能控

15、制的患者。只用于其它药不能控制的患者。乙琥胺（乙琥胺（ethosuximideethosuximide） 临床仅对临床仅对小发作小发作有效，疗效虽稍逊有效，疗效虽稍逊氯硝西泮氯硝西泮但但副作用及耐受性的产生较少，故为副作用及耐受性的产生较少，故为防治小发作首防治小发作首选药选药，其作用与阻断，其作用与阻断T T型型CaCa2+2+通道有关。通道有关。不良反应：常见胃肠道反应，偶见粒细胞减少，不良反应：常见胃肠道反应，偶见粒细胞减少，严重者发生再障。严重者发生再障。特点特点 属广谱类抗癫痫药，尤属广谱类抗癫痫药，尤对小发作对小发作疗效好，疗效好，但因有肝毒性，但因有肝毒性，不作首选不作首选。对大

16、发作疗效不。对大发作疗效不及苯妥英钠，及苯妥英钠，大发作合并小发作首选。大发作合并小发作首选。机制机制 (1)(1)增强脑内增强脑内GABAGABA功能。功能。 丙戊酸钠丙戊酸钠 + -+ - 脱羧酶脱羧酶 转氨酶转氨酶 谷氨酸谷氨酸 GABAGABA 琥珀酸半醛琥珀酸半醛 提高突触后膜对提高突触后膜对GABAGABA 的敏感性的敏感性 (2)(2)抑制抑制NaNa+ +通道。通道。 (3)(3)阻断阻断T T型型CaCa2+2+通道。通道。不良反应不良反应1.1.可致肝损伤可致肝损伤，出现，出现SGPTSGPT、黄疸、发热、黄疸、发热、浮肿等，应注意查肝功能。浮肿等，应注意查肝功能。 2.2

17、.消化系统症状，宜饭后服用。消化系统症状，宜饭后服用。 苯二氮苯二氮 类类 地西泮地西泮 硝西泮硝西泮 氯硝西泮氯硝西泮iviv是控制癫痫持续是控制癫痫持续状态的首选药。具状态的首选药。具有快速、有效、安有快速、有效、安全的特点。全的特点。对小发作、肌阵挛对小发作、肌阵挛发作及婴儿痉挛疗发作及婴儿痉挛疗效好。效好。氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine)(flunarizine) 1. 1. 作用与应用作用与应用 为安全有效的抗癫痫药，通过阻滞为安全有效的抗癫痫药，通过阻滞NaNa+ +、T T型和型和L L型型CaCa2+2+通道。通道。 （1 1）钙拮抗药）钙拮抗药（2 2）治疗各型癫痫

18、，对大发作、局限性发作效）治疗各型癫痫，对大发作、局限性发作效果好。果好。2. 2. 不良反应：困倦，增加体重。不良反应：困倦，增加体重。 抗痫灵抗痫灵 拉莫三嗪拉莫三嗪 托吡酯托吡酯抗癫痫药物应用的一般原则抗癫痫药物应用的一般原则一、正确合理选药一、正确合理选药 正确选药来源于正确诊断。正确选药来源于正确诊断。 大发作大发作 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态癫痫持续状态 地西泮首选（地西泮首选（iviv）局限性发作局限性发作 卡马西平、苯妥英钠等卡马西平、苯妥英钠等小发作小发作 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等。泮等。二

19、、长期、规律用药二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。症状完全控制后，至恶化，导致癫痫持续状态。症状完全控制后，还要维持治疗还要维持治疗2-32-3年，以防复发。有少数病人年，以防复发。有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。物浓度。三、剂量个体化三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全一般先由小量开

20、始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1 1周周调整一次剂量。调整一次剂量。四、关于停药换药四、关于停药换药 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用五、关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少