第1章抗生素概论

1、第1章抗生素概论教学内容1. 抗生素活性的测定2. 抗生素的分类3. 抗生素的作用机制4. 细菌对抗生素的耐药性5. 抗生素的构效关系6. 抗生素的生物合成7. 新抗生素的寻找与开发8. 抗生素的应用9. 抗生素的产生菌2第一章抗生素概论下列抗菌消炎药中，哪些是抗生素？阿莫西林（ ） 头孢克肟（ ）头孢拉定（ ）氟哌酸（ ）左氧氟沙星（ ）环丙沙星（ ） 阿米卡星（ ） 利福平（ ）异烟肼（ ）红霉素阿奇霉素（ ） 罗红霉素（ ） 灭滴灵（ ） 替硝唑（ ）磺胺甲噁唑（SMZ）小檗碱 （ ）庆大霉素（ ）金霉素（ ）医用酒精（ ）3第一节 定义 瓦克斯曼于1942年首先给抗生素下了一个明确的定

2、义：抗生素是一个低分子量的微生物代谢产物，在低浓度时（低于1mgmL）能抑制其他微生物生长。 4第一节 定义抗生素半合成抗生素次级代谢产物第一节 定义抗感染药物抗菌药物化学治疗药（化疗药）第一节 定义走出“化疗就是肿瘤化疗”的误区下列抗菌消炎药中，哪些是抗生素？阿莫西林（） 头孢克肟（ ）头孢拉定（ ）氟哌酸（）左氧氟沙星（）环丙沙星（ ） 阿米卡星（ ） 利福平（ ）异烟肼（ ）红霉素（ ）阿奇霉素（ ） 罗红霉素（ ） 灭滴灵（ ） 替硝唑（ ）磺胺甲噁唑（SMZ， ）小檗碱 （ ）庆大霉素（ ）金霉素（ ）医用酒精（ ）9抗生素的发展19291940194460-70年代Alexande

3、r Fleming 发现青霉素。Florey & Chain 分离提纯青霉素G成功，使其成为全身应用的抗生素应用于临床。Waksman自灰链霉菌中分离出可抗结核杆菌并有强大抗G-菌作用的链霉素。其后，氯霉素、四环素、土霉素、红霉素等相继问世。头孢菌素萌芽,半合成青霉素迅速发展。80年代80年代后期-对细菌耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发新品种，主攻方向为-内酰胺类与喹诺酮两大类。头孢菌素发展到第四代，新的-内酰胺类抗生素主要集中在碳青霉烯类、头霉素类 、-内酰胺酶抑制剂、口服高效头孢菌素类。英国细菌学家亚历山大弗莱明13英国病理学家弗洛里英国病理学家弗洛里德国生物化学家钱恩德国生

4、物化学家钱恩1415如果说，原子弹是第二次世界如果说，原子弹是第二次世界大战中杀伤力量最强的武器，那么大战中杀伤力量最强的武器，那么，青霉素就是从这个战场拯救生命，青霉素就是从这个战场拯救生命最多的药物。难怪有人把原子弹、最多的药物。难怪有人把原子弹、雷达和青霉素并列为第二次世界大雷达和青霉素并列为第二次世界大战期间的三大科学发明。战期间的三大科学发明。 1942年美国制药公司对青霉素进年美国制药公司对青霉素进行批量生产。行批量生产。1944年用于二战盟军年用于二战盟军青霉素终于在青霉素终于在1943年问世年问世16S.A. Selman Abraham Waksman (18881973)

5、乌克兰裔美国生物化学家乌克兰裔美国生物化学家 土壤土壤微生物学家微生物学家 1952年获得诺贝尔奖瓦克斯曼瓦克斯曼抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。瓦克斯曼被称为抗生素之父瓦克斯曼被称为抗生素之父。瓦克斯曼瓦克斯曼.S.A17 在40多年前，结核病像现在的癌症一样，是一种绝症，几乎没有什么药能起治疗作用。它给人类带来了空前的灾难，是“瘟疫死灰复燃的代表之一”。 18 瓦克斯曼带着一个学生，经过3年的追踪，确认结核菌进入土壤后，很快地消失了。说明:土壤中存在着至少一种可杀死结核菌的微生物。19 受到青霉素的发明者弗莱明的启发，他想，为

6、什么不能从土壤中发现一种细菌，让它来抵御其他细菌的生长呢？于是他到土壤中去寻找。20 经过艰辛的探寻，瓦克斯曼终于在1940年从土壤中找到一种细菌它叫放线菌，广泛地存在于土壤中，土壤特有的泥腥味就是由它的代谢物所引起的。 1943年，瓦克斯曼鉴定的细菌种数已达1万种,他终于找到了一种新放线菌，它具有强大的抗菌特性，且没有毒副作用，后来瓦克斯曼将它命名为“灰色链霉素”。21链霉素是结核杆菌的克星，治疗肺结核的特效药。链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。因此，在用于治疗时万一出现了抗药菌株，两种抗生素彼此交替使用上述微生物就会成为敏感菌株。 22链

7、霉素发现的的意义链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。采用链霉素乃是结核病治疗中的一场革命。它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，很快即能大量生产，链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素。同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。链霉素的发明，再加上后来法国科学家卡默特和介林研制成功一种能预防结核病的疫苗（为纪念他俩，后来人们把这种疫苗叫做“卡介苗”），使肺结核病从我们的身边渐渐远去。23抗生素类药物研制的历史青霉素G19291958年batchelor分离6APA，半合成青霉素头孢菌素C1961年链霉素（1944

8、）氯霉素（1947）红霉素（1952）万古霉素（1956）金霉素 土霉素 四环素（1948） （1950 ）（1952）半合成四环素类半合成红霉素类利福霉素（1958）卡那霉素（1958）庆大霉素（1963）利福平氨基糖苷类氨基糖苷类 内内酰胺类酰胺类氯霉素全合成（1949）241961年AbraHAM分离7ACA，半合成头孢菌素多粘菌素多粘菌素B（1947）新霉素（新霉素（1948）林可霉素（林可霉素（1962）第二节化学特性抗生素的主要分类：抗生素的主要分类： 1. -内酰胺类抗生素2. 四环素类抗生素3. 氨基糖苷类抗生素4. 大环内酯类抗生素5. 安莎霉素类抗生素6. 肽类抗生素7.

9、糖肽类抗生素(二丙庚肽类) 8. 抗肿瘤抗生素 9. 其他类25内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素26-内酰胺类抗生素：含有内酰胺类抗生素：含有-内酰胺环类的抗生素内酰胺环类的抗生素 NSNHCH3HHCH3COOHHRONSNHCOOHOCH2AR1ORH12345682714576O3Penicillins(青青霉霉素素)R=H Cephalosporins(头孢菌素) R=OCH3Cephamycins(头霉素)27四环素类抗生素 其结构上都具有由四个线性紧连着的环组成的化其结构上都具有由四个线性紧连着的环组成的化学结构，有一个甲酰基团。学结构，有一个甲酰基团。OHOOHOONH2OHR4N(

10、CH3)2R1R3R2OH123456789101112 氨基糖苷类抗生素28氨基糖苷类抗生素：在在其分子都有一个氨基环其分子都有一个氨基环己醇和一个或多个氨基己醇和一个或多个氨基糖分子，由配糖基相连糖分子，由配糖基相连接。接。 29大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素：是指具有大环内酯类抗生素：是指具有1416元大环内酯环基本化学结元大环内酯环基本化学结构特征的抗生素。构特征的抗生素。 AS=氨基糖；氨基糖； NS=中性糖中性糖 OOOHOOHOHOOOOOCH3OHHON1234567891011121314红霉素安莎霉素类抗生素30OH3COHOHNHROCH3OOOHCH3

11、COOCH3CH3CH3OHCH3CH3CH3OR=OCH2COOH Rifomycin BR=OH Rifomycin SV肽类抗生素多粘菌素B 多粘菌素E（X=D-苯丙氨酸） （X=D-亮氨酸）环状分子 非蛋白的氨基酸 31糖肽类抗生素(二丙庚肽类) 7个氨基酸32万古霉素第三节产生菌目前已知的天然抗生素不下万种。主要来源于目前已知的天然抗生素不下万种。主要来源于:放线菌来源：其中近半数为放线菌所产生，放线菌来源：其中近半数为放线菌所产生，其中主要是链霉其中主要是链霉菌属。菌属。如链霉素、金霉素、红霉素、创新霉素、争光霉素如链霉素、金霉素、红霉素、创新霉素、争光霉素和春雷霉素等；和春雷霉素

12、等；细菌来源：细菌所产生的有杆菌肽、短杆菌肽、多粘菌素等；细菌来源：细菌所产生的有杆菌肽、短杆菌肽、多粘菌素等； 真菌来源真菌来源（青霉菌和黑曲霉菌）（青霉菌和黑曲霉菌）：真菌所产生的有青霉素、灰质：真菌所产生的有青霉素、灰质霉素等。霉素等。33第四节生物合成以生物合成途径为基础，抗生素可划分为：1. 一级代谢的同系物(氨基酸、核苷酸、辅酶等同系物)，这些小分子，生物合成的方式和结构上与一级代谢相似。2. 由聚合作用产生的抗生素。342.由聚合作用产生的抗生素（1） 多肽类抗生素及其衍生物，是由一些氨基酸聚合形成多肽链，再进一步进行改造。（2）由乙酸和丙酸单位衍生的抗生素，包括很广泛的不同化学

13、结构，但均由脂肪酸生物合成途径反应衍生而来。（3） 萜类抗生素是从异戊二烯合成衍生的。此类抗生素是由真菌产生，仅有少数是由放线菌产生的。（4）氨基糖苷类抗生素，是由环化氨基醇、氨基糖及少数情况下糖分子聚合衍生而成的。35第五节 活性与耐药性 1对微生物的选择性作用 由于：各种微生物各有固定的结构和不同的代谢方式 各种抗生素的作用方式有所不同 所以,一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓抗菌谱。 2 2选择性毒力选择性毒力 抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病菌抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一般远小于它对致病菌的毒力，这称为抗生素的选择性毒力。的毒力，这称为抗生素的

14、选择性毒力。 通常抗生素在极高的稀释度仍能有选择地抑制或杀死微生物的能力。通常抗生素在极高的稀释度仍能有选择地抑制或杀死微生物的能力。 3 3引起细菌的耐药性引起细菌的耐药性 细菌在抗生素的作用下，除了大批敏感菌被抑制或杀死外，常常会有一细菌在抗生素的作用下，除了大批敏感菌被抑制或杀死外，常常会有一些菌株调整或改变代谢途径，从敏感菌变为不敏感菌，即产生细菌的耐药些菌株调整或改变代谢途径，从敏感菌变为不敏感菌，即产生细菌的耐药性。性。 由于抗生素的特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下三个特点：3738细胞的突变体在群体中可能存在个体细胞，不被能抑制大多数细胞浓度的抗生素所抑制。这些个体被称为突变

15、体。它们出现的频率因同细胞和不同抗生素而异，可以从10-7至10-10。如果在一个微生物群体中含有耐药突变体，在抗生素抑制浓度作用下，敏感体被抑制，而突变体则繁殖，以致于整个群体最终均为耐药细胞。抗生素可以用于选择耐药突变体，并促使耐药突变体的繁殖。39耐药性有些细菌能将一种抗生素耐药的性质转移给同一种的另一细菌，甚至于其他种的细菌。其结果是，只要在细菌群体中存在耐药和“感染”细胞，即使不经过选择过程（即不接触抗生素），亦可变为对某种抗生素耐药。40回复突变在耐药突变体群体中，敏感细胞由于回复也常以较高频率出现。敏感细胞生长速度大于耐药细胞，因此在较长一段时间内，如果没有抗生素的存在，群体会回复突变为敏感体。41第六节 作用机制抗生素对敏感细菌的抑制作用，一般是通过对在细胞繁殖中起重要作用的大分子如酶或核酸的作用。抗生素分子与大分子靶位形成分子复合体，使之不能发挥原有作用。42抗生素的作用机制抗生素抑制细胞壁，抑制蛋白质或DNA合成，抑制DNA复制或膜功能。某些抗生素是抗代谢物，像竞争性抑制剂，它们的结构与正常代谢物如氨基酸和辅酶相似，而且与作为底物的代谢物或辅酶相结合，使其失去活性。抗生素的选择性作用通常与其作用机制相关。43第七节化学治疗化学治疗：用药物治疗感染性疾病是基于抗生素或其他化学物质具有抑制感染微生物的作用