药物化学大题规范标准答案

1、*第二章参考答案1 .巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烽取代丙二 酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，应先引 入人基团，还是小基团？为什么？答：当引入的两个煌基不同时，一般先引入较大的烽 基到次甲基上。经分储纯化后，再引入小基团。这是 因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易 再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入 一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的 理化性质差异较大，也便于分离纯化。2 .试说明异戊巴比妥的化学命名答.异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环喀陡作母体。按照命名规则，应把最能表明结构性质的官能团酮基 放在母体上。为了表示酮基（ = 0）的结构，在环上碳2

2、, 4, 6均应有连接两个键的位置，故采用添加氢（Added Hydrogen）的表示方法。所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减 少一个双键），表示方法是在结构特征位置的邻位用带 括号的H表示。本例的结构特征为酮基，因有三个， 即表示为2,4,6- （1H,3H,5H）喀陡三酮。2,4,6是三个 酮基的位置，1,3,5是酮基的邻位。该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第五位 为两个取代基的位置，取代基从小排到大，故命名为5-乙基-5 （3-甲基丁基）-2,4,6 （1H,3H,5H）喀乙三酮。3 .巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？.答：1）呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨

3、醇 一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。2）水解性，巴比妥 类药物因含环酰腺结构，其钠盐水溶液，不够稳定， 甚至在吸湿情况下，也能水解。3）与银盐的反应，这 类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先 生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐口 色沉淀。4）与铜此陡试液的反应，这类药物分子中含 有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性 的络合物，可供鉴别。4 .为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被 取代才有疗效？答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小，酸性较强，在生理 pH时，几乎全部解离， 均无疗效。如5位

4、上引入两个基团，生成的5, 5位双 取代物，则酸性大大降低，在生理 pH时，未解离的 药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入 中枢神经系统而发挥作用。5如何用化学方法区别吗啡和可待因？答,利用两者还原性的差的差别可区别。区别方法是 将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡 的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转 深，几乎呈黑色。可待因无此反应。6,合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的 化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作 用？答：合成类镇痛药按结构可分为：哌陡类、氨基酮类 和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具 吗啡镇痛药的基本结构，即：（1）分子

5、中具有一平坦的 芳环结构。（2）有一个碱性中心，能在生理 pH条件下 大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平 面。（3）含有哌陡或类似哌陡的空间结构，而烽基部分 在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。7 .根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯 化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存 在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？ 答：从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可 待因分子中的酚羟基已转化为触键。因为酚可与中性 三氯化铁反应显蓝紫色，而触在同样条件下却不反应。 但触在浓硫酸存在下，加热，触键可断裂重新生成酚 羟基，生成的酚羟基

6、可与三氯化铁反应显蓝紫色。8 .试说明地西泮的化学命名。答：含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累计双 键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放 在母体上。地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有 5个 双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢（Indicated Hydrogen指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。 表示的方法为位置上加H,这样来区别可能的异构体。 1H-苯并二氮杂卓2H-苯并二氮杂卓3H-苯并二氮杂 卓地西泮此外地西泮的母环上只有4个双键，除用额外氢表示 的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。 根据命名原则，优先用额外氢表示结构特征的位置， 在本例中为2位酮基的位置

7、，其余两个饱和位置 1、3 位用氢（化）表示。故地西泮的命名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢 -2H-1,4一苯并二氮杂卓-2-酮。其中杂环上1,4代表氮原 子的位置。9 .试分析酒石酸口坐此坦上市后使用人群迅速增大的原 因。答：镇静催眠药在上个世纪60年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在 60 年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮 革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼 吸抑制小，在60年代后逐渐占主导。口坐此坦的作用类 似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓31型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用， 不会引起反跳和戒断综合

8、症，被滥用的可能性比苯并 氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。10 .请叙述说普罗加比（Pragabid作为前药的意义。 答.普罗加比在体内转化成丫一氨基丁酰胺，成GABA（丫 一氨基丁酸）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状 态和运动失调有良好的治疗效果。由于丫一氨基丁酰 胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑 屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作 用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血 脑屏障。第三章参考答案1 .合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪 些异同点？答：相同点：合成M胆碱受体激动剂与大部分合 成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基 部分和酯基部分；这

9、两部分相隔 2个碳的长度为最 好。不同点：在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取 代，拮抗剂通常无取代；酯基的酰基部分，激动剂 应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的 碳环、芳环或杂环；氨基部分，激动剂为季镂离子， 拮抗剂可为季镂离子或叔胺；大部分合成M胆碱受 体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基，激动剂没有； 一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成 M胆碱受体激动剂 的结构专属性要大大高于拮抗剂。2,叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异唾琳类N胆碱受体拮抗剂的设计思路答：生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特 点，即双季镂结构，两个季

10、镂氮原子相隔1012个原子，季镂氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含 有苫基四氢异唾琳的结构。以此结构为基础，人们从 加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库镂 (Atracurium Besylate)为代表的一系列异唾琳类神经肌 肉阻断剂。Atracurium Besilate具有分子内对称的双季 镂结构，在其季镂氮原子的B位上有吸电子基团取代， 使其在体内生理条件下可以发生非幅性 Hofmann消除 反应，以及非特异性血浆酯能催化的酯水解反应，迅 速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾的催化代 谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一 大缺陷蓄积中毒问题。在体内生理条件下 Hof

11、mann消除反应可简示如下：pH 12*14, lOCCX-CH-CFh 陶。 + XO-Cbb + NF或乂二喂电子基团：pH 74 37 CC0 HH 口出wn消除反应机理X=吸电子基团3 .结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如HrfANHCH3H人/何？ 答：氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对a受体和B受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对a受体和B受体均有激动作用，作用广 泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就 可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心 脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收 缩

12、血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。 临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的 急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、 震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非 选择性B受体激动剂，对 a受体几无作用，对心脏的 B1受体和血管、支气管、置肠道等平滑肌的B 2受体 均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、 休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、 皮肤潮红等。4 .苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原 子，其R构型异构体的活性大大高于 S构型体，试解 释之。答：苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时， 通过其 分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、B -羟基三

13、个部分 与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能 否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有B碳 是R构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述 三点结合，而其S构型异构体因其B羟基的位置发 生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其 上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。5 .经典H1受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？ 第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？答：经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑 制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的 机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内 的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑

14、制。第二代 H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对 外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。 如AcriVastine和Cetirizine就是通过弓I入极性或易电 离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静 作用的。而 Mizolastine、Clemastine和 Loratadine 贝U 是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。6 .经典H1受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的。 试分析由乙二胺类到氨基域类、丙胺类、三环类、哌 嗪类的结构变化。答：若以 ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR 表示乙二胺 类的基本结构，则其ArCH2(Ar )N 一部分用 A

15、r(Ar )CHO 一代替就成为氨基触类；用Ar(Ar )CH 一代替就成为丙胺类，或将氨基触类中的-O -去掉， 也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基域类、丙胺类各自 结构中同原子上的两个芳环 Ar(Ar )的邻位通过一个 硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用 Ar(Ar)CHN 一代替乙二胺类的 ArCH2(Ar )N， 并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。7 .从Procaine的结构分析其化学稳定性，说明配制注 射液时注意事项及药典规定杂质检查的原因答：Procaine的化学稳定性较低，原因有二。其一， 结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯幅 均能促使其水解，温度升

16、高也加速水解。其二，结构 中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度升高、紫 外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂 制备中要控制到稳定的 PH范围3.55.0,低温灭菌(100C, 30min)通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲 酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基 苯甲酸的含量。第四章参考答案1 .以Propranolol为例，分析芳氧丙醇类b-受体阻 滞剂的结构特点及构效关系答：Propranolol是在对异丙肾上腺素的构效关系研 究中发现的非选择性B受体阻滞剂，结构中含有一 个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是

17、异丙氨基取代、3位是茶氧基取代，C2为手性碳，由 此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于 右旋体，但药用其外消旋体。为了克服Propranolol用于治疗心律失常和高血压时 引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢 复等副作用，以Propranolol为先导化合物设计并合 成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物， 少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是 由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和 N 一取代基， 并具有相似的构效关系：1.芳环部分可以是苯、茶、 杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、 氯、甲氧基、硝基等取代基，2, 4-或2, 3, 6-同时 取代

18、时活性最佳。2.氧原子用S、CH2或NCH现代， 作用降低。3. C2为S构型，活性强，R构型活性降低 或消失。4. N取代基部分以叔丁基和异丙基取代活 性最高，烷基碳原子数少于 3或N, N-双取代活性下 降。2 .从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢 特点及临床用途答：盐酸胺碘酮是苯并吠喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于叛基与取代苯环及苯并吠喃 环形成共掘体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存； 其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶（如氯 仿、乙醇），而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂 中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分 解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中

19、含玻基，能与 2, 4-二硝基苯肌形成黄色的胺碘酮 2, 4-二硝基苯晾沉盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢， 要一周左右才起作用，半衰期长达3344天，分布广 泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起 蓄积中毒。其主要代谢物N-去乙基衍生物仍有相似的 活性。盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂，但对钠、钙通道也有阻 滞作用，对a、B受体也有非竟争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产 生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用， 临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。3 .写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路 线。答：Verapamil Hydrochloride

20、的合成是以愈创木酚为原料，经甲基化、氯甲基化、甄化得到3, 4-二甲氧基苯乙睛，再与澳代异丙烷进行烽化反应，煌化位 置在苫位，得a-异丙基-3, 4-二甲氧基苯乙睛，再次 用澳氯丙烷进行烷基化反应，然后与3, 4二甲氧基苯乙胺缩合，用甲醛、甲酸甲基化，最后与盐酸生成 Verapamil Hydrochloride 。4 .简述NO Donor Drug扩血管的2.从盐酸胺碘酮的 结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途作用机制。答：N0 Donor Drug的作用机制：NO donor drug首先 和细胞中的琉基形成不稳定的 S-亚硝基硫化合物，进 而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子

21、。N0激活鸟甘酸环化的，升高细胞中的环磷酸鸟昔 cGCMP勺水 平，cGMPT激活cGMP赖型蛋白激幅。这些激幅活 化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心 肌凝蛋白轻链(the light chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过 程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛， 血管的扩张。5 . Lovartatin 为何被称为前药？说明其代谢物的结构 特点。答：Lovastatin为羟甲戊二酰辅幅A还原能抑制剂， 在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环 的B 羟基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin为一 前药。此开环的B

22、 -羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅 幅A还原幅的底物羟甲戊二酰辅前 A的戊二酰结构相 似，由于前的识别错误，与其结合而失去催化活性， 使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中 内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇 血症和冠心病。Lovastatin 的代谢主要发生在内酯环和茶环的3位上，内酯环水解成开环的B -羟基酸衍生物，而祭环3 位则可发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟 甲基、陵基等，3羟基衍生物、3亚甲基衍生物、3- 羟基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3-羟基 衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。6 .以Captopril为例，简要说明A

23、CEI类抗高血压药的作用机制及为克服Captopril的缺点，对其进行结 构改造的方法。血管紧张素转化的抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是 通过抑制血管紧张素转化的(ACE)的活性、，使血管紧 张素I(AngI)不能转化为血管紧张素II (Ang n ),导致 血浆中Angn数量下降，无法发挥其收缩血管的作用 及促进醛固酮分泌作用,ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。卡托普利(Captopril)是根据ACE的结构设计出来的 第一个上市的ACEI,为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原 子上连一个有甲基和琉基取代的丙酰基侧链，使 Captopril具有良好的抗高血压作用，但用药

24、后易产 生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白 尿的副作用.，味觉丧失可能与结构中的琉基有关， 考虑到脯氨酸的此咯环及环上的段基阴离子对结合的 部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特 点的同时，用a一短基苯丙胺代替琉基如依那普利 (Enalapril),或用含次麟酸基的苯丁基代替琉基福辛 普利(Fosinpril),再将短基或次瞬酸基成酯，则可得 到一类长效的ACEI,上述不良反应也减少。将脯氨酸 的此咯环变成带有L -型氨基酸结构特征的杂环或双 环等，再酯化侧链的短基如雷米普利(Ramipril),也 可得到一类长效的ACEI。7 .简述钙通道阻滞剂的概念及其分类钙通道阻滞剂

25、是一类能在通道水平上选择性地阻滞 Ca2+经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内 Ca2+浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑 肌松弛的药物。根据 WTO寸钙通道阻滞剂的划分，钙 通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1.苯烷胺类，如Verapamil。2.二氢此陡类， 如 Nifedipine 。3.苯并硫氮卓类，如 Diltiazem 。二、 非选择性钙通道阻滞剂，包括：4.氟桂利嗪类，如Cinnarizine 。 5. 普尼拉明类, 如 Prenylamine。第五章 参考答案1）为什么质子泵抑制剂抑制置酸分泌的作用强，而且选择性好？ 答：1）霓酸分泌的过程有三

26、步。第一步，组胺、乙酰 胆碱或置泌素刺激壁细胞底一边膜上相应的受体，引 起第二信使cAM或钙离子的增加；第二步，经第二信 使cAM或钙离子的介与，刺激由细胞内向细胞顶端传 递；第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷 形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的置质子泵 H+ZK-ATP前移至分泌性置管，将氢离子从胞浆 泵向霓腔，与从霓腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子 与顶膜转运至置腔的氯离子形成盐酸 （即置酸的主要 成分）分泌。质子泵抑制剂是霓酸分泌必经的最后一步，可完全阻 断各种刺激引起的置酸分泌。且因质子泵抑制剂是以 共价键的方式与幅结合，故抑制置酸分泌的作用很强。 而且质子泵仅存在于霓壁细胞

27、表面，质子泵抑制剂如 Omeprazole在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地 浓缩在霓壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24 小时，因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能 被检出，仍能发挥作用。故质子泵抑制剂的作用专一，选择性高，副作用较小。2）请简述止吐药的分类和作用机制 答：止吐药物可阻断呕吐神经反射环的传导， 达到止 吐的临床治疗效果。该反射环受多种神经递质影响， 如组胺、乙酰胆碱、多巴胺和 5一羟色胺。止吐药， 现以其作用靶点和作用机制（即拮抗的受体）分为抗组 胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受 体止吐药和抗5 H T3受体的5 一 HT3受体拮抗剂。3）试从化学结构

28、上分析多潘立酮比甲氧氯普胺较少 中枢副作用的原因。答：作为促动力药物的多潘立酮和甲氧氯普胺，是希 望作用于消化系统的多巴胺 D2受体，如促进霓肠道的 蠕动等起作用。但这两个药物都能进入中枢，影响中 枢的多巴胺D2受体，导致中枢神经的副作用。从结构 上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有较多的极性基团，极 性较甲氧氯普胺大，不易透过血脑屏障。即相比之下， 进人中枢的多潘立酮的量较少，故多潘立酮比甲氧氯 普胺较少中枢的副作用。4）以联苯双酯的发现为例，叙述如何从传统药物（中 药）中发现新药？答：从临床实践中的传统药物中，分离提取有效成分， 进行结构鉴定；将这一有效的成分作为药物，或以此 为先导物，进行结构修

29、饰或改造，得到可以使用的较 优的药物，是用现代药物化学方法研究、开发新药的 经典方法，传统药物是现代药物的一个来源。本例是 因为分离得到的活性成分量太少，不足以进行临床研 究,转而用有效成分全合成研究中得到的中间体进行 研究。考虑到制备容易，又符合药用的要求，而成功 地开发出肝病治疗辅助药物联苯双酯。第六章参考答案1 .根据环氧幅的结构特点,如何能更好的设计出理想 的非凿体抗炎药物？答：依据COX-1和COX-2的结构，选择具有与塞利西 布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环 以及由五元环所连接的两个芳核。分子中的两个苯核 较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰 基取代活性最强

30、，若其他取代基时，其活性较低。在 另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、 澳、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位 为其五元环。五元环可以为嚷吩、嚷口坐、此咯、嗯口坐、 咪口坐、嗯口坐酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共 平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基。2 .为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙酰 氨基酚？答：为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢 物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚 的代谢物较非那西汀易于排出体外。3 .为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？答：布洛芬S(+)为活性体，但R(-)在体内可代谢转化 为S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体

31、。4 .从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低置肠道的副作用？答：阿司匹林的作用靶点为环氧幅，其钙盐不改变其 作用靶点，只能改变其溶解度，副作用产生的本质是 抑制置壁的前列腺素合成。5,从双氯酚酸钠合成工艺的研究结果分析药物合成工 艺的进展应向哪个方向发展？答：双氯酚酸钠的合成有多种路线，但本书的方法为最简洁，具有较高的使用价值。从双氯酚酸钠的合成 路线改进看，取得合成工艺的突破在于合成路线的巧 妙设计和新试剂、新反应的使用及对反应机制的深刻 理解。6.从保泰松的代谢过程的研究中，体验从药物代谢过 程发现新药 答：在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗 痛风活性，从药物代谢产物

32、发现新药是新药开发的常 见方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物 活性变化，将有苗头的代谢物进行研究，即有可能发 现新药。第七章五、问答题1 .为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？答：肿瘤细胞内的磷酰胺前的活性高于正常细胞， 利 用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低 N上电子云密度，从而降低烷基化能力。在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450幅氧化成4-OH环 磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都 是较强的烷化剂。2 .抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药 物说明。答：利用生物电子等排原理设计，用具有相似的物理 和化学性质，又能产生相似的生

33、物活性的相同价键的 基团，取代生物机体的本源代谢物。如腺喋吟和鸟喋吟是DNA的组成部分，次黄喋吟是 二者生物合成的重要中间体，琉喋吟就是将次黄喋吟 的羟基改变为琉基得到的衍生物，干扰 DNA的正常 代谢。3 .为什么氟尿喀陡是一个有效的抗肿瘤药物？答：尿喀陡掺入肿瘤组织的速度较其他喀陡快，利用 生物电子等排原理，以氟原子取代氢原子合成氟尿喀 陡，因为氟原子的半径和氢原子半径行进，氟化物的 体积与原化合物几乎相等，加之 C-F键特别稳定，在 代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，从 而抑制DNA的合成，最后肿瘤死亡。4 .试说明顺销的注射剂中加入氯化钠的作用。答：顺销水溶液不稳定，能逐渐水

34、解和转化为反式， 进一步水解成为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，低 聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化 为顺销，因此临床上不会导致中毒危险。5 .氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由 哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。答：氮芥的发现源于芥子气，第一次世界大战使用芥 子气作为毒气，后来发现芥子气对淋巴癌有治疗作用， 由于对人的毒性太大，不可能作为药用而在此基础上 发展出氮芥类抗肿瘤药。C：同一咫我惨耀妙烷幽化部分氮芥类化合物分子由两部分组成：烷基化部分是抗肿瘤的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 第八章抗生素1）天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉

35、素的 结构改造方法。答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服， 只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的 效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反 应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链叛 基电子向B 内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性， 得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合 物与幅活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链 R与短基间的单键旋转，从 而降低了青霉素分子与幅活性中心作用的适应性，因 此药物对前的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，短基或 磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效

36、。2）以反应式表示红霉素对酸的不稳定性，简述半合成 红霉素的结构改造方法。答：由于红霉素分子中多个羟基及 9位上叛基的存 在，因此在酸性条件下不稳定，先发生C-9碟基和C-6 羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖而 失活。近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9碟基进行保护，开发出一系列药物。（1） 将9位的碟基做成甲氧乙氧甲氧胎后，得到罗红霉素； （2）将C -9上的胎还原后，再和2-（2-甲氧基乙氧基） 乙醛进行反应，形成嗯嗪环，得到地红霉素；（3）将红 霉素必经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N一甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制 得第一个环内含

37、氮的15元环的阿奇霉素；（4）在9位 碟基的a位即8位引入电负性较强的氟原子，即得氟 红霉素；（5）将C-6位羟基甲基化，得到克拉霉素。3）奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。答：奥格门汀是由克拉维酸和阿莫西林所组成的复方 制剂。阿莫西林为半合成的广谱青霉素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但 会被细菌所产生的B -内酰胺的水解而失活。克拉维酸 是有效的B -内酰胺的抑制剂，可与多数B -内酰胺的 牢固结合，可使阿莫西林免受B -内酰胺前的钝化，用 于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。4)为什么青霉素 G不能口服？其钠盐或钾盐必须做 成粉针剂型？答：由于青霉素在酸性

38、条件下不稳定，易发生重排而 失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性 较强，B-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活 性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用 前新鲜配制。5)氯霉素的结构中有两个手性碳原子，临床使用的是 哪一种光学异构体？在全合成过程中如何得到该光学 异构体？答：氯霉素的结构中含有两个手性碳原子， 有四个旋 光异构体。其中仅1R, 2R(-)即D(-)苏阿糖型有抗菌 活性，为临床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成过程中，还原一步选择立体选择性 还原剂异丙醇铝得到(土)苏阿糖型-1-对-硝基苯基 -2-氨基丙二醇(氨基物)，再采用诱导结

39、晶法进行拆 分,得到D(-)-苏阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素 的构型为lR, 2R(-)即D(-)苏阿糖型。6）试说明耐酸、耐幅、广谱青霉素的结构特点，并举 例。答：耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非 奈西林、阿度西林等；耐的青霉素的侧链上都有较大 体积的基团取代，如苯口坐西林、甲氧西林等；广谱青 霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如氨基，短基或磺 酸基等），如阿莫西林、陵苫西林等。7）为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离 子的食物一起使用？ 答：四环素类药物分子中含有许多羟基、 烯醇羟基及 碟基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性 螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或

40、镁盐， 与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物 等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离 子的食物一起使用。第九章化学治疗药1）唾诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？答：唾诺酮3位的叛基和4位的碟基可与金属离子形 成络合物，影响钙离子的吸收，因而造成对骨骼生长 的影响。所以此类药物的说明书注明，16岁以下儿童 不宜服用唾诺酮类抗菌药物。2）怎样才能解决唾诺酮类药物对中枢的毒副作用？答：唾诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团 与GABA受体结合所致，因此应对此部分结构进行修 饰，使极性增大，药物不能进入血脑屏障。3）查找诺氟沙星的合成路线与环丙沙星比较， 能得出 那些有意义思考？

41、答：诺氟沙星与环丙沙星在结构上区别仅是 1位上的 取代基不同，但却完全是采用不同的合成路线，其原 因硫酸二乙酯可提供乙基正离子，但却难以得到环丙 基正离子，所以采用不同的合成路线。若以澳代环丙 烷作为亲电试剂，则由于在 SN2亲核反应中形成的过 渡状态不稳定导致环丙烷开环。4）磺胺类抗菌药物的作用机理的研究为药物化学的 发展起到何种贡献答：磺胺类抗菌药物的作用机制的研究， 建立抗代谢 学说，为化学治疗药物的发展奠定坚实的基础，创建 药物化学的基础理论，其代谢学说至今仍是药物设计 的重要理论之一。5）试以抗疟药物的研究概况，阐述从天然药物进行结 构改造得到新药途径与方法答：抗疟药物源于天然产物奎

42、宁,通过对其研究改造 得到一系列抗疟药物，特别是从其发现起易代谢部位， 对此部位进行封闭得到更好的抗疟药物。止匕外，简化 天然产物结构也得到较好抗疟药物，如青蒿素。6）为何在化学治疗药物中，对细菌及真菌的药物研究 领先于对病毒药物的研究，如何进一步提高抗病毒药物研究的速度答：抗菌药物和抗真菌药物的作用靶点都选择细菌与 人体细胞代谢的不同之处，因此对人体的毒性相对较 小。而病毒是利用人体的宿主细胞，自身没有其代谢 复制途径。因而发展速度较慢。抗病毒药物的发展依赖于找到病毒与人体细胞的差异。7）从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系？答：磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与 细菌的四氢

43、叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与 对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降 低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。第十章问答题1 .比较第一代和第二代磺酰月尿类口服降糖药的体内代 谢过程答：第一代在肝脏内降解氧化为羟基或短基衍生物而 失活，主要从肾脏排出。第二代不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失 活，一半由胆汁经肠道排泄，一半由肾脏排泄。2 .从Spironolactone 的结构出发,简述其理化性质、体内代谢特点和副作用答：性质：难溶于水，与硫酸呈现红色，并有硫化氢 臭味，与异烟肌在甲酸溶液中生成可溶性黄色产物， 在甲酸中和羟胺盐酸盐，三氯化铁反应产生红色络合 物代谢：口服后7

44、0疫即吸收，在肝很容易被代谢，生成坎利酮和坎利酮酸。缺点：主要副作用高血钾，抗雄性激素作用3 .写出以间氯苯胺为原料合成氢氯嚷嗪的合成路线第十一章激素1）可的松和氢化可的松有哪些副作用 ？改进情况如何？ 答：二者都有抗炎作用，都能产生钠潴留排钾的副作 用，引起浮肿，这是蛋白质分解作用而导致的体内氮 成分减少和肾上腺萎缩。这些严重的副作用就影响了 临床的应用。因此希望通过结构改造除去或减轻副作 用，并增强抗炎作用。科学工作者进行了大量的研究， 在可的松和氢化可的松分子的 C1或C2位引入双键， 分别得到泼尼松和氢化泼尼松。二者的抗炎作用较母 体相应提高了 34倍，副作用减少。以后相继发现在 C6

45、a引人甲基或卤索，C9a引入卤素、C16a引入羟基 或甲基均可增强抗炎作用和去除盐潴留作用。 例如6。 甲基氢化泼尼松，抗炎和增强肝糖元的作用较氢化泼 尼松增加三倍；6 a氟氢化泼尼松的作用增加34倍, 且没有钠潴留作用，适宜长期服用。氟羟氢化泼尼松 对风湿性关节炎及过敏症的疗效均优于氢化可的松， 亦无钠潴留作用。其缩丙酮醛酸酯称为醛酸去炎松， 抗炎作用较氢化可的松强2040倍，几乎无钠潴留作 用。适用于类风湿性关节炎，急性扭伤等症。总之通 过结构改造提高抗炎作用，消除副作用的工作仍在研 究中。2）从构效关系来说明肾上腺皮质激素在糖代谢和电 解质代谢中所起的作用？答：肾上腺皮质激素的生理作用有

46、较高的结构专属 性，骨架全反式对活性是必需的。结构特点一般17-位均有一个羟甲基酮基，并在环A上具有 4-3-酮基。 电解质代谢皮质激素一般在 11-位上没有氧原子基或 虽有氧，但包括在酯环内（如甲醛皮质酮）。而糖代谢 皮质激素则在17-位有a-羟基和11位有含氧原子的 基团（酮基或B -羟基）。二类作用并非绝对的，由于对 受体结合有最适和次适之分，因此在代谢调节上常具 有广泛的生理功能，可通过某些基团的影响，加强或 减弱。因而通过构效关系的研究可设计出选择性高的 新药，以减少副作用。如将C9和C16位分别以氟和甲 基取代成地塞米松和倍他米松，不仅数十倍增加糖代 谢皮质激素作用，而且几乎完全消

47、除了所不需要的盐 皮质激素类副作用。引入双键，只有 1增强活性， 减低副作用。如泼尼松及氢化泼尼松的活性为氢化可 的松的35倍。可能由于4 1双键使A环几何形状发 生变化所致。据报道在血液中含 1的化合物比氢化 可的松具有更长的半衰期，因其 A环部分代谢的比较 慢。通过以上分析可知在肾上腺皮质激素的骨架中引 入不同的基团，对它的活性有影响，因而影响对某些 代谢的调节作用。3）科学工作者如何发现强力口服孕激素？答：由于天然黄体酮在置肠道中易破坏而失效,口服无效，临床上只能进行肌内注射。目前世界范围内科 学工作者都对避孕药的研究高度重视；为了获得长效 孕激素而对黄体酮作了大量构效关系的研究。在黄体

48、 酮17a-位引入羟基活性降低，但是将羟基酯化则作 用强而持久。继而在6-位上引入双键，卤素或甲基均 可增强作用。如6a-甲基-17 a-羟基黄体酮皮下注射 效力为黄体酮的506。倍，且可口服，又如甲羟孕酮， 氯地孕酮，甲地孕酮和己酸孕酮都是强力口服孕激素。 临床上常和雌激素配合使用作为口服避孕药。4）在雄密烷母核中不同的部位，引入不同的基可以增 强或减弱雄激素的活性，请举例答：在雄雷烷母核中引入3酮基或3 a -羟基均增强 雄激素活性。在雄雷烷的17 a位引入羟基则无雄激素 活性或同化作用,17 B羟基是已知取代基中效果最强 的。17 B -羟基化合物的长效酯类在体内水解成为游离 醇而生药效。认为17 B -氧原子对与受体部位的连接 是很重要的。17 a-烽基可以阻止在这个部位的代谢变 化，并且因此而使所得的化合物具有口服