发热诊断思路

1、 (Fever)第六章第六章 发热发热北京大学医学部病理生理教研室北京大学医学部病理生理教研室 杨吉春杨吉春 (Introduction)第一节第一节 概述概述一、正常体温的相关概念一、正常体温的相关概念(Concepts of normal body temperature)正常体温正常体温正常人体温相当稳定，维持在正常人体温相当稳定，维持在3737 C C 左右左右, ,波动一般波动一般不会超过不会超过1 1 C C 。15oC50oC正常体温正常体温: : v 舌下舌下 36.7 - 37.7 36.7 - 37.7 C Cv 直肠直肠 36.9 - 37.9 36.9 - 37.9 C

2、 Cv 腋窝腋窝 36.0 - 37.5 36.0 - 37.5 C C散热散热产热产热T37.5T0.5 (0.5 C C ) )剧烈运动剧烈运动女性月经前期与女性月经前期与妊娠妊娠期期应激应激过热过热 (hyperthermia(hyperthermia）( (体温体温 调定点调定点) ) (一一) 发热发热 ( (Fever)Fever)的概念的概念调节性调节性体温升体温升高高(0.5 (0.5 C C ) )1体温调节中枢体温调节中枢调定点上移调定点上移2致热原致热原3 (二二) 过热过热 (Hyperthermia)过度产热过度产热散热障碍散热障碍体温调节体温调节中枢功能中枢功能障碍

3、障碍被动性体温被动性体温升高升高体温超过体温超过调定点水平调定点水平癫痫大发作癫痫大发作甲亢甲亢, ,某些全麻药某些全麻药中暑中暑, ,汗汗腺缺陷症腺缺陷症Pyrogen cytokine &Set-point-mediated下丘脑损伤下丘脑损伤, ,出血出血, ,炎症炎症Heat ExhaustionnFirefighters at increased risk of developing heat exhaustion， and hypoxia 无致热原无致热原（体内因素、（体内因素、周围环境温度过高）周围环境温度过高）有致热原有致热原病因病因调定点无变化（体温调节调定点无变化（体温调节

4、中枢损伤、散热障碍、中枢损伤、散热障碍、效应器障碍）效应器障碍）调定点上移调定点上移发病发病机制机制体温可很高，甚至致命体温可很高，甚至致命体温可较高，体温可较高，有热限有热限效应效应物理降温物理降温对抗致热原对抗致热原防治防治原则原则 过热和发热的比较过热和发热的比较 过热过热 发热发热(Causes and mechanisms of fever)第二节第二节 发热的原因和机制发热的原因和机制一、发热激活物一、发热激活物 (Pyrogenic activator)Fever是由某些外源性或内源性的物质刺是由某些外源性或内源性的物质刺激机体产生内生致热原引起的。激机体产生内生致热原引起的。能

5、刺激机体产生内生致热原的物质都称能刺激机体产生内生致热原的物质都称为发热激活物。为发热激活物。二二 发热激活物的种类发热激活物的种类v 微生物及其产物微生物及其产物 (microbes and their products) v非微生物发热激活物非微生物发热激活物 (non-microbe pyrogenic activator) (Category of pyrogenic activator)v 微生物及其产物微生物及其产物 革兰阴性细菌与内毒素革兰阴性细菌与内毒素 革兰阳性细菌与外毒素革兰阳性细菌与外毒素内毒素与外毒素的比较内毒素与外毒素的比较种类外毒素内毒素来源革兰阳性菌及部分革兰阴性

6、菌革兰阴性菌存 在 部位活菌分泌或细菌溶解后散出细胞壁成分、细菌裂解后释出化 学 成分蛋白质脂多糖稳定性差、60-80 30分钟破坏好、160 2-4小时破坏毒性作用强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等抗原性强，能刺激机体形成抗毒素，经甲醛脱毒后能形成类毒素弱，能刺激机体形成抗体，但无中和作用，甲醛处理后不能形成类毒素v 微生物及其产物微生物及其产物 革兰阴性细菌与内毒素革兰阴性细菌与内毒素 革兰阳性细菌与外毒素革兰阳性细菌与外毒素外生致热原外生致热原 病毒病毒 其他微生物其他微生物体体温温感染时间感染时间Areas Female

7、Male Total Median age (range) Number of deathsa Case fatality ratio (%) Number of imported cases (%) Number of HCW affected (%) Date onset first probable case Date onset last probable case Australia 4 2 6 15 (1-45) 0 0 6 (100) 0 (0) 26-Feb-03 1-Apr-03 Canada 151 100 251 49 (1-98) 43 17 5 (2) 109 (43

8、) 23-Feb-03 12-Jun-03 China 2674 2607 5327b Not available 349 7 Not Applicable 1002 (19) 16-Nov-02 3-Jun-03 China, Hong Kong Special Administrative Region 977 778 1755 40 (0-100) 299 17 Not Applicable 386 (22) 15-Feb-03 31-May-03 China, Macao Special Administrative Region 0 1 1 28 0 0 1 (100) 0 (0)

9、5-May-03 5-May-03 China, Taiwan 218 128 346c 42 (0-93) 37 11 21 (6) 68 (20) 25-Feb-03 15-Jun-03 France 1 6 7 49 (26 - 61) 1 14 7 (100) 2 (29)d 21-Mar-03 3-May-03 Germany 4 5 9 44 (4-73) 0 0 9 (100) 1 (11) 9-Mar-03 6-May-03 v 非微生物发热激活物非微生物发热激活物 抗原抗原抗体复合物抗体复合物 (Ag-Ab complex) (系统性红斑狼疮，类风湿，系统性红斑狼疮，类风湿，

10、皮肌炎等皮肌炎等) 非传染性致炎刺激物非传染性致炎刺激物 (noninfectious inflammation-genesis irritants) (尿酸盐结晶，硅酸盐结尿酸盐结晶，硅酸盐结晶，胶体，二氧化钍，金，组织坏死释放的发热激晶，胶体，二氧化钍，金，组织坏死释放的发热激活物）活物） 致热性类固醇致热性类固醇 (steroid) (睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆酸睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆酸) 发热发热感染性感染性发热发热由病原微生由病原微生物引起物引起非感染性非感染性发热发热由病原微生物由病原微生物以外因素引起以外因素引起二、内生致热原二、内生致热原 (Endogenous p

11、yrogen )产内生致热原细胞在发热激活产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。体温升高的物质。(一一) 内生致热原的概念内生致热原的概念(Concept of endogenous pyrogen)(二二) 内生致热原的种类内生致热原的种类(Category of endogenous pyrogen)v白细胞介素白细胞介素-1 (interleukin-1, IL-1) v肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) v干扰素干扰素(interferon, IFN) v白细胞介素白细胞介素-

12、6 (interleukin-6, IL-6 ) (三三) 内生致热原的生成和释放内生致热原的生成和释放(Production and release of endogenous pyrogen)v产产EP细胞的种类细胞的种类 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 其它细胞其它细胞脂肪细胞？脂肪细胞？脂肪细胞能分泌包括脂肪细胞能分泌包括leptin, resistin, adiponectin, IL-1, TNF-在内的众多在内的众多cytokine肥胖患者体温较正常人高肥胖患者体温较正常人高 v产产EP细胞的激活细胞的激活LPSLPS结结合蛋白合蛋白产产EP细胞细胞Toll样受体样受

13、体激活激活NF-B 启动基因转录启动基因转录,EP表表达达来源来源 单核、单核、M M 淋巴淋巴 单核单核 成分成分 糖蛋白糖蛋白 蛋白质蛋白质 糖蛋白糖蛋白 蛋白质蛋白质 分子量分子量 7KD 1725KD 1517KD 21KD 耐热性耐热性 不耐热不耐热 不耐热不耐热 不耐热不耐热 不耐热不耐热 致热致热 双峰热双峰热 小：单峰热小：单峰热 单峰热单峰热 单峰热单峰热 大：双峰热大：双峰热耐受性耐受性 不产生不产生 不产生不产生 产生产生 不产生不产生 内生致热原（内生致热原（EPEP）的的性质性质比较比较 内源性致热原（内源性致热原（EP）IL-1 TNF IFN IL-6单峰热单峰热

14、双峰热双峰热单峰热：直接作用于体温调节中枢；单峰热：直接作用于体温调节中枢；双峰热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起，双峰热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起， 第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。三、三、EP升高体温中枢升高体温中枢“调定点调定点”的机制的机制 (Mechanisms of set point elevation caused by EP)(一一) 体温调节中枢体温调节中枢 (Thermoregulation center)v 正调节中枢正调节中枢v 负调节中枢负调节中枢发热激活物发热激活物调定点调定点上升上升传

15、入神经传入神经调节中枢调节中枢v 正调节中枢位于正调节中枢位于: 视前区视前区- -下丘脑前部下丘脑前部 (preoptic anterior hypothalamus, POAH) 冷敏神经元冷敏神经元 兴奋产热兴奋产热 热敏神经元热敏神经元 兴奋散热兴奋散热v 负调节中枢位于负调节中枢位于: 中杏仁核中杏仁核 (medial amygdaloid nucleus,MAN) 腹中膈腹中膈 (ventral septal area,VSA)(二二) EP信号传入体温调节中枢的途径信号传入体温调节中枢的途径 (Pathways of EP signal transduction to the t

16、hermoregulation center)体温体温 下丘脑体温下丘脑体温调节中枢调节中枢体温体温 调定点调定点 ？v通过下丘脑终板血管器通过下丘脑终板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis, OVLT) v通过刺激迷走神经通过刺激迷走神经 (via stimulation of vagus nerve) v经血脑屏障直接进入经血脑屏障直接进入 (direct entry through blood-brain barrier) (三三) EP升高调定点的机制升高调定点的机制 (Mechanisms of Set Point Elevat

17、ion Caused by EP)EP并不直接作用于并不直接作用于set point 神经元，而是通神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。介质来改变调定点。体温体温 Set point 神经元神经元 调定点调定点v 中枢发热介质中枢发热介质 前列腺素前列腺素E2 (PGE2 ) 促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 环磷酸腺苷环磷酸腺苷 (cAMP) 中枢中枢Na+ +/ /Ca2+2+ “调定点”上移的本质是POAH的热敏神经元被抑制（阈值升高，如从37 C 升至39 C ），而POAH的冷敏神经元

18、被兴奋。 “调定点”上移后，调节体温的功能依然正常，只不过在高水平（比如在39C)下进行调节。(四四) 热限的存在热限的存在 Fever时体温很少会超过时体温很少会超过41 C，为什么？，为什么？ 机机体存在一个负反馈调节机制（体存在一个负反馈调节机制（Negative Feed-Back Mechanism), 阻止体温无限上升。阻止体温无限上升。发热时，负调节中枢会释放出某些内源性降发热时，负调节中枢会释放出某些内源性降温物质，阻止体温调定点无限上升，这类物温物质，阻止体温调定点无限上升，这类物质被称为内生致冷原。（质被称为内生致冷原。（endogenous cryogen)v 内生致冷原

19、内生致冷原精氨酸加压素精氨酸加压素(AVP)：视上核与室旁：视上核与室旁核合成，投射至下丘脑腹隔区的神经核合成，投射至下丘脑腹隔区的神经末梢释放。末梢释放。 a-a-黑素细胞刺激素黑素细胞刺激素(a a-MSH)：室旁核室旁核分泌分泌CRH a a-MSH发病机制示意图发病机制示意图体温体温调定点调定点 OVLT？下丘脑体温下丘脑体温调节中枢调节中枢皮肤血管皮肤血管收缩，散热收缩，散热寒战，产热寒战，产热 体温体温 VSA负调节负调节正调节正调节POAH阻止调定点无阻止调定点无限上升限上升(Febrile phases and the characteristics of thermo-met

20、abolism)第三节第三节 发热的时相及其热代谢特点发热的时相及其热代谢特点 体温上升期体温上升期 ( (Effervescence period) )产热产热、散热、散热、产热、产热 散热、体散热、体温上升温上升. . 产热来源：寒战，棕色脂产热来源：寒战，棕色脂肪组织氧化，代谢率上升肪组织氧化，代谢率上升 高热持续期高热持续期 (Persistent febrile period)产热和散热在较高水平上保持相对平衡产热和散热在较高水平上保持相对平衡散热散热 、产热、产热 、产热、产热 散热，体散热，体温回降温回降 体温下降期体温下降期 (Defervescence period)UCPs

21、 and heat production(Functional and metabolic changes induced by febrile response) 第四节第四节 发热反应中发热反应中机体的功能和代谢变化机体的功能和代谢变化v兴奋性升高兴奋性升高v烦躁、失眠、谵语、幻觉烦躁、失眠、谵语、幻觉v小儿高热易出现热惊厥小儿高热易出现热惊厥 一、中枢神经系统一、中枢神经系统 (Central nervous system) 二、免疫系统二、免疫系统 (Immune system) 适度发热可使免疫系统功能增强适度发热可使免疫系统功能增强IL-1刺激、淋巴细胞增殖和增强吞噬细胞活性。刺激

22、、淋巴细胞增殖和增强吞噬细胞活性。 IL-6刺激淋巴细胞增殖，诱导细胞毒淋巴细胞增刺激淋巴细胞增殖，诱导细胞毒淋巴细胞增殖，刺激急性期蛋白合成。殖，刺激急性期蛋白合成。促进干扰素的产生，有抗病毒、抗细菌和抗癌效应。促进干扰素的产生，有抗病毒、抗细菌和抗癌效应。TNF促进淋巴细胞增殖、增强吞噬细胞活性、抗癌促进淋巴细胞增殖、增强吞噬细胞活性、抗癌效应效应持续发热可造成免疫系统功能紊乱持续发热可造成免疫系统功能紊乱三、消化系统功能改变三、消化系统功能改变（Digestive System)Digestive System)表现表现: : 食欲不振、腹胀、便秘等。食欲不振、腹胀、便秘等。机制机制:

23、: 交感神经活动交感神经活动消化液分泌消化液分泌，酶活性酶活性。四、循环系统四、循环系统 (Circulatory system) 血温血温 刺激窦房结刺激窦房结交感交感 肾上腺髓肾上腺髓质系统兴奋质系统兴奋心率心率 ，心肌收缩力心肌收缩力 心输出量心输出量 心脏负荷增加心脏负荷增加五、呼吸系统五、呼吸系统 (Respiratory system)血温血温 、酸性代谢产物酸性代谢产物 使使呼呼吸中枢兴奋吸中枢兴奋，呼吸加深加快。呼吸加深加快。六、代谢的变化六、代谢的变化 (Changes of metabolism) 体温每升高体温每升高1 C，基础代谢率升高，基础代谢率升高13%v糖代谢：糖

24、代谢：糖分解代谢糖分解代谢，糖原贮备，糖原贮备，乳酸，乳酸v脂肪代谢：脂肪代谢：脂肪分解脂肪分解，脂肪贮备，脂肪贮备，酮症、消瘦，酮症、消瘦v蛋白质代谢：蛋白质代谢：蛋白质分解蛋白质分解，负氮平衡，负氮平衡v维生素代谢维生素代谢: : 消耗增多；特别是维生素消耗增多；特别是维生素B B和和C C。v水、电解质代谢水、电解质代谢: :体温上升期体温上升期: : 尿量明显减少。高热尿量明显减少。高热持续期持续期: : 皮肤、呼吸道水分蒸发。体温下降期皮肤、呼吸道水分蒸发。体温下降期: : 尿量尿量恢复、大量出汗。恢复、大量出汗。(Pathophysiological basis of prevention and treatment for fever) 第五节第五节发热防治的病理生理基础发热防治的病理生理基础一、发热对机体的利弊一、发热对机体的利弊利：利：有利于机体抵抗感染，清除对机体有害的治病有利于机体抵抗感染，清除对机体有害的治病因素。因素。 （1），从进化上看，（），从进化上看，（2），从临床观察看，），从临床观察看，（3），从机制看（增强机体免疫）。），从机制看（增强机体免疫）。弊弊:（1）, 增大组织消耗，增大器官负担增大组织消耗，增大器官负担,（2）, 高高热易致代谢旺盛的器官受损，（热易致代谢旺盛的器官受损，（3），高热易），高