不同人群甲减规范化治疗

1、1970年北京大学医学院毕业,1993年美国路易斯维尔大学访问学者。现任西安交通大学医学院内分泌代谢病研究所所长 、省保健学会糖尿病分会主委 主要社会兼职主要社会兼职 前西安交大一附院内分泌科主任、内分泌前西安交大一附院内分泌科主任、内分泌-风湿病科主任、第风湿病科主任、第4届中华医学会届中华医学会糖尿病学会全国委员、第糖尿病学会全国委员、第1和第和第2届陕西糖尿病学会主委届陕西糖尿病学会主委, 第第2和第和第3届西安内分泌届西安内分泌-糖尿病学会主委、第糖尿病学会主委、第1届西安临床免疫学会主委；美国届西安临床免疫学会主委；美国HOPE基金会糖尿病教育专基金会糖尿病教育专家组成员和西安教育基

2、地前负责人；省人大常委和省市政协常委家组成员和西安教育基地前负责人；省人大常委和省市政协常委 现任陕西保健学会糖尿病分会主委、陕西医学会糖尿病学会名誉主委、西安现任陕西保健学会糖尿病分会主委、陕西医学会糖尿病学会名誉主委、西安内分泌糖尿病学会名誉主委、省地方病学会常委、国家自然科学基金评审专家、内分泌糖尿病学会名誉主委、省地方病学会常委、国家自然科学基金评审专家、西安交通大学学报西安交通大学学报医学版、医学版、中华临床医师杂志中华临床医师杂志、继续医学教育继续医学教育杂志杂志和和糖尿病之友糖尿病之友等杂志编委等职。等杂志编委等职。 已发表学术论文已发表学术论文70余篇；主编出版余篇；主编出版临

3、床糖尿病的现代诊断和治疗临床糖尿病的现代诊断和治疗，甲状腺疾病甲状腺疾病等专著等专著4本、副主编出版本、副主编出版1本、主译和参编出版专著本、主译和参编出版专著12本。主持完本。主持完成卫生部科研项目成卫生部科研项目2项、国家自然科学基金项、国家自然科学基金1项。曾获省厅级奖项。曾获省厅级奖2项、省部级奖项、省部级奖1项项及其他奖多项。及其他奖多项。朱本章朱本章 教授教授 、1 1级主任医师级主任医师 20142014年年 ATA ATA 甲减治疗指南推荐：甲减治疗指南推荐： 不同人群的甲减规范化治疗 交大一附院交大一附院 朱本章朱本章2甲减分三类：甲状腺性，中枢性和周围性。 甲状腺性甲低 病

4、因在甲状腺本身，占全部甲减95%以上。常见病因有: 桥本氏甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、Greves甲亢131I治疗后和手术治疗后。 中枢性甲减 本病是由于垂体前叶TSH或者下丘脑TRH合成和分泌不足而导致的甲减。典型病例的血清TSH和T4、FT4、T3及FT3均减低。 周围性甲减(甲状腺激素抵抗综合征) 本病是甲状腺激素的生物学作用障碍导致的甲减。病因主要是位于3号染色体的甲状腺受体基因发生突变，导致T3与受体结合障碍，甲状腺激素的生物活性减低。这种突变的发生率是1/50000。甲状腺激素抵抗综合征（RTH）有3个亚型：(1)全身型 ；(2)垂体型；(3)周围型。只有周围型RTH表现临床有甲减;

5、 垂体型RTH临床表现有轻度甲亢症状国内外流调显示：甲减患病率高达（美国12岁居民）4.6%， （中国20岁以上城市社区居民）6.5%4患病率121. Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb;87(2):489-99. 2.滕卫平. 2010年中华医学会第九次内分泌学学术会议大会报告. 1美国数据：来自第3次全美健康与营养调查，从全美各地205,562,185人口中抽样检测17,353名12岁居民甲功 。22010年中国10城市流调，共纳入15,181例城市社区居民（20岁）。THYROIDVolume 24, Number

6、 12, 2014 ATA Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism 5制定目的：总结甲减替代治疗的最新循证证据，为临床医生提供甲状腺激素替代治疗的决策依据。新指南特色：着眼于甲减临床问题的探讨格式化地回答了24个与甲减临床密切相关的问题对甲减不同人群提出了规范化的治疗推荐对甲减不同人群提出了规范化的治疗推荐对L-T4制剂的应用提出了指导Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751. ATA:美国甲状腺学会THYROIDVolume 24, Numb

7、er 12, 2014 ATA Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism 6 L-T4治疗仍是甲减的标准治疗方案 尚无一致证据证实其他替代治疗方案优于L-T4单药治疗 强烈推荐甲减治疗时选择L-T4，鉴于其： 缓解甲减症状的有效性 长期治疗的获益 良好的安全性 服用方便 胃肠吸收良好、半衰期长 价格较低Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751. 不同人群的L-T4治疗规范7 普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃

8、肠道疾病患者Meta 分析：TSH过高或过低均显著增加心血管死亡风险8TSH水平水平心血管死亡事件心血管死亡事件/样本量样本量风险降低风险降低风险增加风险增加HR（95% CI）P 值值10.0-19.9mIU/L28/3331.58（1.10-2.27）趋势0.017.0-9.9mIU/L50/6521.65（1.03-2.27）4.5-6.9mIU/L132/23681.09（0.91-1.30）0.45-4.49mIU/L1958/509531.00（参考）0.10-0.44mIU/L68/18751.24（0.96-1.61）趋势=0.027.0 mIU/L时，心血管死亡风险增加65%

9、，0.1 mIU/L时则增加84%。观察性队列研究：TSH4.0 mIU/L时， 死 亡风险均显著升高9TSH水平水平 死亡风险（死亡风险（HR, 95%CI）P 值值0.3 mIU/L2.22(2.142.30)0.00011.23(1.191.28)*4.0 mIU/L1.28(1.221.35)60岁人群岁人群TSH 水平超过水平超过2.5mIU/L的比例呈升高趋势的比例呈升高趋势2014 ATA指南强烈推荐：老年甲减患者L-T4治疗TSH目标值4-6 mIU/L132上述数据是基于第三次全美健康与营养调查(流调1)和1999-2002全美健康与营养调查(流调2)结果中年龄特异性TSH参

10、考值1. Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2.Surks MI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec;92(12):4575-82. 1. 健康老年人(70-89岁)TSH水平上限高于健康年轻人(20-39岁)TSH上限(mIU/L)人群百分比流调1 20-39岁流调2 20-39岁流调1 70-89岁流调2 70-89岁2014 ATA甲减指南推荐1： 70-80岁老年甲减患者L-T4治疗TSH目标范围：4-6 mIU/L 甲减替代治疗期间，老年人应避免TSH水平80岁：7.5 mIU/L

11、美国人群研究发现2：2014 ATA指南强烈推荐：老年甲减患者L-T4剂量，应根据TSH水平而定14一般情况下，L-T4治疗起始剂量较低，剂量大小要根据TSH水平而定。注意：健康老年人（65岁）血清TSH值较高， 替代治疗中保持较高的血清TSH值较为合适。Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751. 老年甲减患者L-T4治疗剂量：受多种因素影响151.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Kundra P, et al. Med Clin N

12、orth Am. 2012 Mar;96(2):283-95. 影响因素影响因素描述描述吸收能力老年人L-T4吸收服用药物碳酸钙、质子泵抑制剂、胆汁酸螯合剂、消胆胺、质子泵抑制剂等影响L-T4吸收L-T4代谢一般老人由于肌肉组织的减少，对L-T4的需求量共患疾病肾病综合征、萎缩性胃炎等L-T4需求量老年甲减患者L-T4治疗方案16L-T4替代治疗2014 ATA甲减治疗指南治疗目标 70-80岁老年甲减患者：4-6 mIU/L起始剂量 无心脏病及其危险因素者：完全替代剂量 合并心脏病：12.5-25 g/d剂量调整开始治疗后4-6周检测TSH后调整调整剂量：12.5-25 g/d治疗监测检测T

13、SH检测： 达标前：1次/4-6周 达标后：1次/4-6个月Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.L-T4:左甲状腺素 ATA:美国甲状腺学会 TSH:促甲状腺激素2014 ATA指南强烈推荐：老年甲减患者L-T4治疗时，避免TSH 0.1mIU/L17医源性甲状腺毒症可能会产生对健康不利的影响，如房颤和骨质疏松。建议甲减替代治疗期间，老年人和绝经后女性应避免TSH水平妊娠期特异性参考值95th， FT4 处在妊娠期特异性参考值5th至95th。临床甲减组(n=9)：TSH妊娠期特异性参考值95th且FT4 2.5 mIU/L) in conj

14、unction with a decreased FT4 concentration. Women with TSH levels of 10.0 mIU/L or above, irrespective of their FT4 levels, are also considered to have OH. SCH is defined as a serum TSH between 2.5 and 10 mIU/L with a normal FT4 concentration. 妊娠期甲减妊娠期甲减 TSH 10 mIU/L 或或 TSH 2.5， 10 mIU/L FT4 降低（低于非妊

15、降低（低于非妊娠期正常值）娠期正常值） 妊娠期亚临床甲减妊娠期亚临床甲减 TSH 2.5， 10 mIU/L ，FT4 正常正常. 妊娠期TSH水平控制目标31ATA及中国妊娠甲状腺疾病指南推荐妊娠期特异性TSH控制目标孕晚期孕晚期0.1-2.5 mIU/L孕中期孕中期孕早期孕早期0.2-3.0mIU/L0.3-3.0mIU/L1. Stagnaro-Green A, et al. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. 2.中华医学会内分泌学分会等. 中华内分泌代谢杂志. 2012 ,28(5); 354-371ATA:美国甲状腺学会 TSH:促甲状腺激素妊娠期

16、的甲减治疗时机32妊娠甲状腺疾病相关指南临床甲减治疗亚临床甲减治疗治疗药物起始剂量ATA (2011)1确诊后 TPOAb+(TPOAb-：不推荐不反对)L-T4未提及中国 (2012) 2确诊后 TPOAb+(TPOAb-：不推荐不反对)L-T4 临床甲减：50-100 g/dTSH10 mIU/L:100 g/d 亚甲减：TSH妊娠参考值上限: 50 g/d；TSH8.0 mIU/L:75 g/dETA (2014) 3 妊娠前或妊娠期诊断为亚临床甲减者L-T4亚甲减：1.20 g/kg/dATA甲减治疗指南(2014) 4确诊后L-T4未提及1. Stagnaro-Green A, et

17、 al. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. 2.中华医学会内分泌学分会等. 中华内分泌代谢杂志. 2012 ,28(5); 354-371. 3.Lazarus J, et al. Eur Thyroid J. 2014 Jun;3(2):76-94. 4.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.ATA:美国甲状腺学会 ETA: 欧洲甲状腺学会 L-T4:左甲状腺素 TPOAb:甲状腺过氧化酶抗体妊娠期临床甲减L-T4L-T4的完全替代剂量2.0-2.4 g/kg体重体重/d妊娠临床甲减妊娠临床甲减1.6-1.

18、8 g/kg体重体重/d非妊娠临床甲减非妊娠临床甲减妊娠期临床甲减L-T4L-T4的用药剂量和方法 L-T4的起始剂量：的起始剂量：50-100 g/dp根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标p对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两两倍倍替代剂量，使甲状腺外的替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常池尽快恢复正常p合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量妊娠期亚临床甲减L-T4的用药剂量L-T4的起始剂量可以根据的起始剂量可以根据TSH升高程度选择，根据升高程度选择，根据TSH的治疗目

19、标调整的治疗目标调整L-T4剂量剂量50 g/dTSH妊娠特异参考值上限妊娠特异参考值上限75 g/dTSH8.0mIU/L100 g/dTSH10mIU/L母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-64-6周母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-6周，以后逐渐升高，直至妊娠周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩。周达到稳定状态，持续保持至分娩。Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 241-249正在治疗中的甲减妇女，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后妊娠后L-T4的剂量的剂量需要增

20、加，需要增加，大约增加大约增加30-50%。111098760010203040妊娠时间妊娠时间(周周)游离甲状腺素指数游离甲状腺素指数1.81.61.41.21.00.80.0010203040妊娠时间妊娠时间(周周)L-T4剂量改变比例剂量改变比例甲减合并妊娠后应立即增加L-T4剂量推荐推荐2-7临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约25-30%。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量。推荐级别：推荐级别：Bp美国波士顿的一项美国波士顿的一项RCT研究提示，最简单的方法是：研究提示，最简单的方法是：每周立即额外增加每周立即额外增加2天的剂量天的剂量（即较妊娠前增加（即较妊娠前增加

21、29%）p这种方法能够尽快有效地防止这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症期发生低甲状腺素血症临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常具体治疗的目标是：血清TSH2.5 mIU/L，更理想的目标是达到TSH正常上限，正常上限，FT3和和FT4正常正常特发性矮小定义：身高比正常儿童发育落后2个标准差，经生长激素刺激试验等儿童内分泌检查后确认无其他疾病者。超重和肥胖定义：体质指数(BMI)参照2006年意大利生长发育标准TSH升高儿童中百分比Rapa A, et al. J Clin Endocrinol Metab.

22、2009 Jul;94(7):2414-20. 儿童甲减的治疗时机45Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 儿童甲减治疗时机治疗药物临床甲减 新生儿筛查阳性 确诊为临床甲减L-T4亚临床甲减 TSH10 mIU/L 且体征、症状与原发性甲状腺疾病一致 和/或存在进展为临床甲减风险因素*L-T42014 ATA甲减治疗指南强烈推荐*进展为临床甲减风险因素：TPOAb+、合并自身免疫性疾病如糖尿病、乳糜泻等儿童甲减L-T4治疗目标：TSH 0.5-2.0 mIU/L46Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-

23、1751. 治疗方案要点治疗目标 血清T4 参考范围中上值，TSH10 mIU/L且原发性甲减症状和/或病情进展风险者启动L-T4治疗u L-T4治疗目标：T4 正常范围中值,TSH 0.5-2.0 mIU/Lu L-T4治疗剂量：因年龄而异u 定期监测血清TSH、T4和生长发育情况不同人群L-T4治疗规范48 普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者甲减患者住院(非危重)时出现TSH升高的处理49甲减患者住院时TSH升高原因分析 甲减的严重程度 伴发疾病 L-T4服用： 剂量 服用时间 其他影响吸收因素Jonklaas J. Thyroid，201

24、4, 24(12): 1670-1751. 2014 ATA甲减治疗指南强烈推荐甲减治疗指南强烈推荐已诊断为甲减的住院患者TSH水平升高时，应考虑启动L-T4替代治疗或调整治疗方案。2014 ATA指南强烈推荐：甲减住院(非危重)患者接受L-T4治疗前需排除肾上腺功能不全501. Peterson RE, et al. J Clin Invest. 1955 Dec;34(12):1779-94. 2.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 如有足够临床或生化证据提示肾上腺功能不全，应注意排除或给予试验性治疗。皮质醇代谢受甲功变化影响11皮质醇

25、代谢研究(1955)：共纳入20名健康受试者，甲亢和黏液性水肿患者各3例，评估生理和病理状态下皮质醇代谢情况。 正常人群(n=20)甲亢 (n=3)黏液性水肿(n=3)静脉注射氢化可的松后半衰期(min)300200100甲减住院(非危重)患者：L-T4治疗方案51L-T4替代治疗2014 ATA甲减治疗指南推荐治疗目标 在甲状腺激素水平稳定情况下，血清TSH长期处在正常范围(0.4-4.0 mIU/L)给药途径 首选口服L-T4 其次，其他肠道途径给予L-T4 无法肠道给药时，静脉注射L-T4给药剂量 需结合TSH检测结果和患者临床情况调整剂量 静脉注射L-T4等效剂量：维持甲功正常胃肠道给

26、药剂量的75%Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 甲状腺功能正常的病态综合征定义与诊断52甲状腺功能正常的病态综合征甲状腺功能正常的病态综合征定义 也称低T3 综合征，并非甲状腺本身病变，是由于严重疾病、饥饿状态导致的循环甲状腺激素水平的减低诱因 全身疾病：营养不良、饥饿、精神性厌食症、糖尿病、肝病等 药物：胺碘酮、糖皮质激素、丙硫氧嘧啶、普萘洛尔、含碘造影剂诊断 血清TT3 ， rT3 ，TT4正常或轻度升高，TSH 正常2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能减退症. 中华内科杂志.2007. TT3: 总三碘甲状腺氨酸 rT3:逆三

27、碘甲状腺氨酸 TT4:总甲状腺素 TSH:促甲状腺激素甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不推荐替代治疗53研究研究试验设计试验设计治疗药物治疗药物患者例数患者例数结论结论Becker(1982)随机对照L-T3 200 g/d烧伤(n=28)L-T3未能改善烧伤患者死亡率Brent(1986)随机对照L-T4 1.5 g/kgICU患者(n=23)ICU患者未能从L-T4治疗获益Moruzzi(1994)随机对照L-T4 100 g/d心肌病(n=20)L-T4治疗未能改善心肌病患者心血管与运动能力 Moruzzi(1996)随机对照L-T4 100 g/d心肌病(n=20)L-T4治疗未能

28、改善心肌病患者心血管与运动能力 Acker(2002)随机对照L-T4 150 g/d肾移植后(n=50)肾移植后急性肾小管坏死患者未能从L-T4治疗获益Lu X(2003)随机对照L-T4 50 g/d充血性心衰(n=50)L-T4治疗改善心功能Sirlak(2004)随机对照T3 125 g/d冠脉搭桥手术患者(n=80)术前口服T3可改善冠脉搭桥患者血流动力学和预后参数尚缺乏替代治疗可使甲状腺功能正常的病态综合征显著获益的循证证据1.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Kaptein EM, et al. J Clin Endo

29、crinol Metab. 2010 Oct;95(10):4526-34. 伴心功能障碍的低T3综合征住院患者：不推荐常规L-T3治疗54研究研究研究对象研究对象L-T3干预干预结果结果Hamilton(1998)2严重心衰(n=23) 单次静脉注射 累积剂量：0.15-2.7 g/kg 心率、新陈代谢不变 心输出量 血管阻力Pingitore(2008) 3扩张型心肌病 (n=20) 起始量：20 g/m2 治疗时间：3天 左心室舒张末期容量 心输出量当前循证证据仅限于L-T3短期应用心功能障碍的低T3综合征患者应用L-T3的长期有效性和安全性尚待大样本随机临床试验进一步验证1.Jonkl

30、aas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Hamilton MA, et al. Am J Cardiol. 1998 Feb 15;81(4):443-7.3. Pingitore A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1351-8.甲减住院患者治疗小结55u非危重甲减住院患者：需全面评估甲状腺功能，及时启动或调整替代治疗方案u甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不推荐替代治疗u伴心功能障碍的甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不推荐常规L-T3治疗不同人群L-T4治疗规范56 普通成人

31、患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者2014 ATA指南强烈推荐：L-T4需求量超出预期者，应考虑胃肠道疾病因素57研究研究研究对象研究对象研究方法研究方法研究结果研究结果结论结论Bugdaci(2011)甲减患者(n=44)幽门螺杆菌根除前后TSH水平比较TSH幽门螺杆菌相关胃炎幽门螺杆菌相关胃炎是L-T4需求量的原因Centanni (2006)结节性甲状腺肿患者(n=248)根据有无幽门螺杆菌胃炎或萎缩性胃炎分组，对比组间L-T4日剂量胃炎组L-T4剂量增加34%胃炎胃炎导致胃酸分泌变化影响口服L-T4吸收Checchi (2008)甲减患者(n=391)对比胃壁细胞抗体阳性和阴性组L-T4需求量胃壁细胞抗体阳性者L-T4需求量自身免疫性胃炎自身免疫性胃炎是甲减患者L-T4需求量的影响因素Virili(2012)甲减患者(n=103)比较合并与未合并乳糜泻的甲减患者L-T4需求量合并乳糜泻甲减患者L-T4需求量乳