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1、药物分析药物分析Pharmaceutical Analysis第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查练习与思考练习与思考基本要求基本要求 教学目的与要求: 一、掌握药物中杂质的来源,杂质限量的概念和计算,一般杂质检查的原理、方法和计算。 二、熟悉药物中杂质鉴定方法,特殊杂质检查的方法和原理。 三、了解热重分析在药物分析中的应用。 教学重点与难点 : 杂质限量的计算方法,重金属检查法,砷盐检查法,干燥失重测定法。第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度 1.纯度(purities) 药物的纯净程度 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的;如:ASA中除了SA

2、外,还存在乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等SA的衍生物,具有致敏作用。 2.杂质(Impurities)药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的物质。简言之:任何影响药品纯度的物质。第一节第一节 药物的杂质与限量药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度对药物质量的评价 : 三效:高效、长效、速效; 三小:毒性、用量、副作用小。 药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。3、药物纯度与试剂纯度、药物纯度与试剂纯度 共同点共同点均规定所含杂质的种类和限量均规定所含杂质的种类和限量 不同点:不同点:(1)药物纯度药物纯度从用药安全、有效和对药

3、物稳定性从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品。等方面考虑,只有合格品和不合格品。(2)试剂纯度试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作生理作用及毒副作用用。化学试剂化学试剂一般分为一般分为4个等级个等级【基准试剂、优级纯基准试剂、优级纯(光谱纯、色谱纯)、分析纯和化学纯(光谱纯、色谱纯)、分析纯和化学纯】化学试剂不能代替药品!合成过程中,原料不纯或反应不完全,中间体、合成过程中,原料不纯或反

4、应不完全,中间体、副产物在精制中未除尽副产物在精制中未除尽制剂过程制剂过程试剂、溶剂、还原剂残留试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体异构体、多晶体使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质二、药物杂质的来源二、药物杂质的来源生产过程贮藏过程在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下,在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下,或因微生物的作用,引起药物发生水解、氧化、或因微生物的作用,引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化等变化杂杂质质的的来来源源A + B C D + E原料原料中间产物

5、中间产物副产物副产物产品产品试剂试剂溶剂溶剂催化剂催化剂金属容器、管道、装置金属容器、管道、装置制剂时的辅料制剂时的辅料异构体异构体多晶型多晶型1 1、生产过程中引入的杂质、生产过程中引入的杂质1 1、生产过程中引入的杂质、生产过程中引入的杂质(C6H10O5)x +H2OH+(C6H10O5)y C12H22O112C6H12O6H2O, H+淀粉糊精麦芽糖葡萄糖 酸度:酸度:水解试剂带入水解试剂带入 乙醇中不溶物乙醇中不溶物:水解中间体水解中间体( (糊精糊精) ) SO32- -:产品产品用用H2SO3漂白漂白 可溶性淀粉:可溶性淀粉:水解不完全水解不完全 生产过程中引入杂质例子:双氯非

6、那胺生产过程中引入杂质例子:双氯非那胺1 1、生产过程中引入的杂质、生产过程中引入的杂质例如:例如: 麻醉乙醚麻醉乙醚 醛及有毒的醛及有毒的 过氧化物过氧化物阿司匹林遇水分解产生醋及水杨酸,水杨酸阿司匹林遇水分解产生醋及水杨酸,水杨酸对胃刺激性很大。对胃刺激性很大。 O2 2、贮藏过程中引入的杂质、贮藏过程中引入的杂质在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下,或因微生物的作用,引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化 贮藏过程中引入杂质例子:抗甲状腺药卡贮藏过程中引入杂质例子:抗甲状腺药卡比马唑比马唑2 2、贮藏过程中引入的杂质、贮藏过程中引入的杂质第一节第一节

7、药物的杂质与限量药物的杂质与限量三、药物杂质的分类按来源分类一般杂质和特殊杂质一般杂质和特殊杂质工艺杂质、降解杂质、反应物工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质和试剂中混入的杂质按毒性分类毒性杂质和信号杂质毒性杂质和信号杂质按理化性质分类有机杂质、无机杂质、残留溶有机杂质、无机杂质、残留溶剂剂自然界分布广泛,在多自然界分布广泛,在多种药物的生产和贮藏过种药物的生产和贮藏过程中容易入的杂质,程中容易入的杂质,它们含量的高低与生产它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。所工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。以也常称为信号杂质。是指在特定的药物生产和是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质

8、,贮藏过程中引入的杂质,也称有关物质。这类杂质也称有关物质。这类杂质随药物不同则不同。随药物不同则不同。四、杂质的限量四、杂质的限量 (一)、没有必要把药物中的杂质完全除去(一)、没有必要把药物中的杂质完全除去,从杂质的来源考从杂质的来源考虑,完全除去药物中的杂质,即不可能也没有必要。虑,完全除去药物中的杂质,即不可能也没有必要。 (二)、药物中杂质允许最大限度的原则:(二)、药物中杂质允许最大限度的原则: 在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下,允许药物中在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下,允许药物中存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质

9、的限量。 杂质限量杂质限量 指药物中所含杂质的最大容许量。指药物中所含杂质的最大容许量。 药物中杂质的检查多数采用药物中杂质的检查多数采用限量检查(限量检查(limit test ),),该检该检查不要求测定杂质的含量,而只检查其是否超过限量。查不要求测定杂质的含量,而只检查其是否超过限量。 由于以上的原因,由于以上的原因, 因此,因此,药物的杂质检查又称纯度检查,药物的杂质检查又称纯度检查,限度(限量)检查。限度(限量)检查。 A、取一定量供试品取一定量供试品 结果结果 (产生色或浑浊产生色或浑浊) B、取一定量与取一定量与 被检杂质相同被检杂质相同 同上处理同上处理 的纯物质或其他对照品标

10、准液的纯物质或其他对照品标准液 结果结果 (色或浑浊色或浑浊 ) 药物的限量检查的方法:比色法或比浊法药物的限量检查的方法:比色法或比浊法当当 A B 时时:本项不合格。:本项不合格。当当 A 供试液浊度供试液浊度 杂质的限量杂质的限量-药物中所含杂质的最大允许量药物中所含杂质的最大允许量 通常用百分之几通常用百分之几 (%) 或百万分之几或百万分之几 ( 10-6 ,ppm) 来表示。来表示。 1 g = 10-6g = 10-3mg杂质限量的计算:杂质限量的计算: 杂质限量(杂质限量(L)= 100% 杂质限量杂质限量= 100% L = 100%杂质的最大允许量杂质的最大允许量供试品量供

11、试品量标准溶液的体积(标准溶液的体积(V) 标准溶液的浓度(标准溶液的浓度(C) 供试品的量(供试品的量(S)C V S限量检查方法:对照法限量检查方法:对照法 供试液供试液 供试液供试液 对照液对照液 相同条件相同条件 现象现象 现象现象 下反应下反应 比较比较 供试液供试液 对照液对照液 对照液对照液 现象现象 现象现象 计算公式计算公式杂质限量杂质限量=(杂质最大允许量供试品量)(杂质最大允许量供试品量)100 =标准溶液的浓度标准溶液的浓度标准溶液的体积标准溶液的体积 100 供试品量供试品量 即即 L = (CV / S)100%合格合格不合格不合格示例一示例一 茶苯海明中氯化物的检

12、查茶苯海明中氯化物的检查 取本品取本品0.30g置置200mL量瓶中,加水量瓶中,加水50mL、氨试液、氨试液3mL和和10%硝酸铵溶液硝酸铵溶液6mL,置水浴上加热置水浴上加热5min,加硝酸银试液,加硝酸银试液25mL,摇匀,再置水浴上加热,摇匀,再置水浴上加热15min,并时时振摇,放冷,并时时振摇,放冷,加水稀释至刻度,摇匀,放置加水稀释至刻度,摇匀,放置15min,滤过,取续滤液,滤过,取续滤液25mL置置50mL纳氏比色管中,加稀硝酸纳氏比色管中,加稀硝酸10mL,加水稀释至,加水稀释至50mL,摇匀,在暗处放置摇匀,在暗处放置5min,与标准氯化钠溶液(,与标准氯化钠溶液(10g

13、 Cl-/mL)1.5mL制成的对照液比较,求制成的对照液比较,求氯化物的限量氯化物的限量。L = (CV / S)100%C=10g/mL, V=1.5mL, S=?610 1.5 10100%100%0.04%0.3025200CVLS示例二示例二 谷氨酸钠中重金属的检查谷氨酸钠中重金属的检查 取本品取本品1.0 g,加水,加水23 mL溶解后,加醋酸盐缓冲溶液溶解后,加醋酸盐缓冲溶液(pH3.5)2 mL,依法检查,与标准铅溶液(,依法检查,与标准铅溶液(10g Pb/mL)所呈的颜色相比不得更深,已知重金属的限量为所呈的颜色相比不得更深,已知重金属的限量为百万分之十,求算应取标准铅溶液

14、(百万分之十,求算应取标准铅溶液(V)多少毫升?)多少毫升?100%CVLS100%LSVC6610 101.0100%1.0()10 10LSVmLC示例三示例三 肾上腺素上酮体的检查肾上腺素上酮体的检查 取本品取本品0.2g,置,置100mL量瓶中,加盐酸溶液量瓶中,加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释)溶解并稀释至刻度,摇匀,在至刻度,摇匀,在310nm处测定吸光度不处测定吸光度不得超过得超过0.05,酮体的百,酮体的百分吸收系数为分吸收系数为435,求,求酮体的限量。酮体的限量。100%CVLSC酮体酮体=?V样品样品=100mLS样品样品=0.2gAbc1%111100cmEbc 1

15、%1100(1%:/,1)cmEg mL bcm61%10.05=1.15 10/b100435 100cmAACg mLE酮体30.2=2.0 10/100Cg mL样品-6-3C1.15 10=100%=0.06%C2.0 10L酮体样品习题一习题一 磷酸可待因中吗啡的检查磷酸可待因中吗啡的检查 取本品取本品0.10g,加盐酸溶液(,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成)使溶解成5mL,加,加亚硝酸钠试液亚硝酸钠试液2mL,放置,放置15min,加氨试液,加氨试液3mL,所显颜,所显颜色与吗啡试液色与吗啡试液取无水吗啡取无水吗啡2.0mg,加盐酸溶液(,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成使溶

16、解成100mL 5.0mL用同一方法制成的对照液比较,用同一方法制成的对照液比较,不得更深。问限量是多少?不得更深。问限量是多少?32 105.0CV100=100%=100%0.1%0.10LS习题二习题二 苯巴比妥钠中重金属的检查苯巴比妥钠中重金属的检查 取本品取本品2.0g,加水加水32mL,溶解后缓缓加入,溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液盐酸溶液8mL,充分振摇,静置数分钟,滤过,取滤液,充分振摇,静置数分钟,滤过,取滤液20mL,加酚加酚酞指示液酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色,加醋酸盐缓冲液(滴与氨试液恰显粉红色,加醋酸盐缓冲液(pH 3.5)2mL与水适量成与水适量成25 mL,

17、依法检查,含重金属不得超,依法检查,含重金属不得超过过10 ppm。试计算应取得标准铅溶液(每。试计算应取得标准铅溶液(每1 mL相当于相当于10g Pb)的体积。的体积。662 2010 10401.010 10SLVmLC第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法 药物中杂质的检查主要是依据药物与杂质在物理性质或化学性质上的差异来进行。二、杂质的常用检查方法 化学方法、色谱方法、光谱方法和物理方法等。(一)化学方法1.显色反应检查法第二节第二节 杂质的检查方法杂质的检查方法遇亚硝酸显色,遇亚硝酸显色,加入前先除去剩加入前先除去剩余亚硝酸。余亚硝酸。2. 沉淀反应检查法沉淀反应检查法 当杂质

18、与试剂产生沉淀时,采用比浊法控制杂质的限量。3.生成气体的检查法或者滴定法生成气体的检查法或者滴定法 滴定法,如硫酸亚铁中高铁盐的检查3222223246222222FeKIFeIKINa S ONaINa S O书上反应式书上反应式有误,你们有误,你们发现了吗?发现了吗?(二)色谱方法(二)色谱方法 是杂质检查的首选方法。1.薄层色谱法(TLC) (1)杂质对照品法:取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液,分别点样于同一薄层板上展开,进行斑点定位。将杂质斑点进行对应比较判断。 (2)供试品溶液自身稀释法:将一定浓度供试品溶液进行稀释并作为对照溶液,然后与供试品溶液在同一板上展开比较。 (3)杂

19、质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法。 (4)对照药物法:采用与供试品相同药物作为对照,比较斑点、颜色。并进行对比控制。 供试品供试品A对照品对照品BA?B前沿前沿原点原点l0l示例示例3-14 取本品,加乙醇浓氨溶液(9:1) 制成每1ml 含5mg 的溶液 (1) 与每1ml 含0.2mg 的溶液(2) ,同时取马来酸麦角新碱对照品制成每1ml 含5mg 的 溶液(3) ,照薄层色谱法(附录 B)试验,吸取上述三种溶液各10l,分别点于硅胶 薄层板上,以氯仿甲醇水(25:8:1)为展开剂,展开后,晾干,置紫外光灯(365nm ) 下检视,溶液(1) 主斑点的颜色及位置应与溶液(3) 的主

20、斑点相一致,所显杂质斑点 的颜色不得深于溶液(3) 对应的杂质斑点并不得有溶液(3) 以外的杂质斑点;溶液(2) 除主斑点外,不得显任何杂质斑点。2. 高效液相色谱法高效液相色谱法2. 高效液相色谱法高效液相色谱法2. 高效液相色谱法高效液相色谱法2. 高效液相色谱法高效液相色谱法2. 高效液相色谱法高效液相色谱法2. 高效液相色谱法高效液相色谱法3. 气相色谱法气相色谱法 挥发性杂质的检测 计算方法:标准溶液加入法/isXXxXACCAC(/) 1XXisXCCAA 4. 毛细管电泳法+(三)光谱方法(三)光谱方法 依据药物和药物中的杂质对光选择吸收性质差异进行的。 可见-紫外分光光度法:控

21、制吸光度或透光率 红外分光光度法:药物中无效或低效晶型的检查。 原子吸收分光光度法:金属杂质 (四)热分析法(四)热分析法 测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。1. 热重分析(热重分析(TGA) 应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率。 特点 分析样品用量少,适用于贵重药材或在空分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定。气中容易氧化药物干燥失重测定。 灵敏度高,可达灵敏度高,可达1g以下以下 测定速度快测定速度快 可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水

22、含量。水含量。1. 热重分析(热重分析(TGA)1. 热重分析(热重分析(TGA)2. 差热分析法(差热分析法(DTA) (1)熔点测定DTA用途用途 (2)定性和纯度检定根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别。DTA用途用途2. 差热分析法(差热分析法(DTA)3. 差示扫描量热法(差示扫描量热法(DSC)加热器加热器导线导线炉温控炉温控制器制器 用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定,更适合于测量物质在物理变化或化学变化中焓的变化。 不纯物质的DSC图3. 差示扫描量热法(差示扫描量热法(DSC)3. 差示扫描量热法(差示扫描量热法(DSC)应用热分析法检查药物

23、纯度的条件 样品纯度在98.0%以上 杂质不与主成分反应 杂质不与主成分形成共晶或固熔体 杂质与熔融试样有化学相似性 药物在熔融过程中化学性质稳定 药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型(四)热分析法(四)热分析法(四)热分析法(四)热分析法第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 一、一、氯化物检查法讨论 黑色背景下,从上至下观察 氯化物适宜浓度:5080g/50ml 避光 硝酸酸性:作用 供试液若不澄清 供试液若有色 一、氯化物检查法一、氯化物检查法加HNO 3 目的: A、AgCl不溶于HNO3 可在HNO3 中 产生最好 的乳化浑浊; B、加速 AgCl 的 产生; C、

24、防止产生Ag2 0 ,Ag3PO4 , Ag2CO3 因为 这些 溶于HNO 3 这样就可以防止CO32 -,OH- ,PO43 - 干扰。 供试品有色: 可采用内消色法,按中国药典附录规定的方法处理。供试品供试品+ + AgNOAgNO3 3放置放置1010minmin过滤过滤澄清溶液澄清溶液+ +标准标准NaClNaCl+ +水水对照溶液对照溶液供试品供试品+ + AgNOAgNO3 3+ +水水供试品溶液供试品溶液暗处放置暗处放置5 5minmin后比较后比较一、氯化物检查法一、氯化物检查法1.原理供试液:供试液: SO2 Ba2 BaSO(白色混浊)(白色混浊)对照液:标准硫酸钾溶液对

25、照液:标准硫酸钾溶液比浊2.方法mlml240稀盐酸水供试品mlml240稀盐酸水标准液后比较摇匀水10505%252mlmlBaCl二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法3. 注意事项 黑色背景下,从上至下观察 硫酸盐适宜比浊浓度:100500g/50ml 盐酸酸性:可防止碳酸钡或磷酸钡等弱酸形成钡盐沉淀对比浊的影响。但酸度过大可使硫酸钡溶解,降低检查灵敏度;以50mL溶液中含2mL稀盐酸为宜。 供试液若有色(内消色法)二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法(一)硫氰酸盐法(ChP和USP)1.原理:供试液:Fe3 6SCNFe(SCN)63(红色)对照液:标准铁溶液比色2.方法ml25水供试品ml25

26、水标准液,摇匀比较水硫氰酸铵水mlmlml5035330mgml504过硫酸铵稀盐酸三、铁盐检查法三、铁盐检查法(一)硫氰酸盐法(一)硫氰酸盐法(ChP和和USP) 3.讨论 白色背景下观察盐酸酸性:防止Fe3+的水解过硫酸铵的作用Fe3的适宜比色范围:1050g/50ml 若供试液管与对照液管色调不一致时或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便比较时:可分别移入分液漏斗中,加正丁醇或异戊醇提取,分别取提取液比色。二、铁盐检查法二、铁盐检查法1. 原理 巯基醋酸还原巯基醋酸还原Fe3+为为Fe2+,在氨碱性试液中与在氨碱性试液中与Fe 2 + 作用生成红色配位离子。作用生成红色配位离子。 2Fe3+ +

27、2HSCH2COOH 2Fe2+ + SCH2COOH + 2H+ SCH2COOH Fe2+ + 2HSCH2COOH Fe(SCH2COOH)2 + 2H+ Fe(SCH2COOH)2 Fe(SCH2COO)2 2- + 2H2O 本法灵敏度较高,但试剂较贵。本法灵敏度较高,但试剂较贵。 2OH-(二)巯基醋酸法(二)巯基醋酸法(BP) 重金属是指在实验条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质,如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等,由于药品生产过程中遇到铅的机会比较多,铅在体内又易积蓄中毒,故检查时以铅作为代表。 四、重金属检查法(四、重金属检查法(Pb)四、重金属检查法(四、重金属检查

28、法(Pb) 用于溶于水、稀酸和乙醇的药物1.原理: 供试液:CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 + H2S H2S + Pb2 PbS+ 2H(黄棕黑) 对照液:标准铅溶液 2.方法:比浊 5 . 3pH第一法(硫代乙酰胺法)第一法(硫代乙酰胺法)mlmlpH2525 . 3规定溶剂醋酸盐缓冲液甲管:标准液ml25规定方法乙管:供试品后比较摇匀,硫代乙酰胺 22mlmlmLH2525 . 3p规定溶剂醋酸盐缓冲液标准铅溶液丙管:供试品当丙管中显出的颜色不浅于甲管时,乙管中显出的颜色与甲管比较,不得更深。如丙管中显出的颜色浅于甲管,应取样按第二法重新检查。第一法(硫代乙酰胺法)第一法

29、(硫代乙酰胺法)第一法(硫代乙酰胺法)第一法(硫代乙酰胺法)3. 讨 论 白色背景下,从上至下观察 介质: pH3.5醋酸盐缓冲液 2mL Pb2适宜比色范围:1020g/25ml 供试液有色时: 供试品有微量Fe3+:在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出S, 产生混浊影响比色,可加Vc或盐酸羟胺使Fe3+还原成Fe2+再检查。第一法(硫代乙酰胺法)第一法(硫代乙酰胺法)第二法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法炽灼后的硫代乙酰胺法 本法适用于含芳环、杂环,以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。用于难溶于稀酸但能溶解于碱性水溶液的药物(磺胺类、巴比妥类) 供试液:Pb2Na2SPbSNa(灰黑色) 对照液:标准

30、铅溶液比浊第三法第三法 硫化钠法硫化钠法 原理原理 在碱性介质中,以硫化钠为显色剂,使在碱性介质中,以硫化钠为显色剂,使Pb2 生生 成成PbS 微粒的混悬液,与一定标准铅溶液经同法处微粒的混悬液,与一定标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较不得更深。理后所呈颜色比较不得更深。用于重金属限量低(含2-5g重金属)的药物。提高检查的灵敏度。第四法第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法 原理 使重金属生成的硫化物富集于微孔滤膜上,比较供试品和一定量的标准铅溶液同法处理后产生的色斑深浅,确定重金属是否超过限量 。葡萄糖中重金属的检查:样4.0g溶于23ml水,加入2ml缓冲盐,依法检查,其重金属不得超过 百万分之

31、五,取标准铅( 10g/ml),v=? C= 10g/ml L= 5 10-6 S=4.0g 6610105104.0VV = 2.0 ml 例例 1、古蔡氏法 (1)原理金属金属锌锌与与酸酸作用产生新生态的作用产生新生态的氢氢,氢氢与药物中微与药物中微量量砷盐砷盐反应,生成具挥发性的反应,生成具挥发性的砷化氢气砷化氢气体,遇体,遇溴溴化汞试纸化汞试纸产生黄至棕色的产生黄至棕色的砷斑砷斑,与一定量标准砷,与一定量标准砷溶液在同样条件下生成的砷斑比较,颜色不得更溶液在同样条件下生成的砷斑比较,颜色不得更深深 五、砷盐检查法五、砷盐检查法 As3+ + 3Zn + 3H+ 3Zn2+ + AsH3

32、 AsO33- + 3Zn + 9H+ 3Zn2+ + 3H2O + AsH3 AsO43- + 4Zn + 11H+ 4Zn2+ + 4H2O + AsH3 AsH3 + 3HgBr2 3HBr + As(HgBr)3 (黄色黄色)2As(HgBr)3 + AsH3 3 AsH(HgBr)2 (棕色棕色)As(HgBr)3 + AsH3 3HBr + As2Hg3 (黑色黑色) 2.仪器装置 3.方法: 醋酸铅棉花的作用 KI和酸性SnCl2的作用 标准砷斑用2ml的标准砷溶液制成4.注意事项1、古蔡氏法、古蔡氏法供试品、供试品、HCl、Zn、KI、SnCl2Pb(Ac)2棉棉HgBr2试纸

33、试纸返 回消除锌粒和供试品中可能含有的少量的消除锌粒和供试品中可能含有的少量的硫化物硫化物的影响。的影响。 S S2-2- + 2H + 2H+ + H H2 2S S H H2 2S + HgBrS + HgBr2 2 2HBr + 2HBr + HgSHgS (汞斑)汞斑) H H2 2S + Pb(Ac)S + Pb(Ac)2 2 PbSPbS + 2HAc + 2HAc 返 回 Pb(AC)2棉的作用:棉的作用:留在棉花上,不干扰结果留在棉花上,不干扰结果KI作用作用SnCl2作用作用SnCl2作用作用SnCl2作用作用ZnZn2+Zn2+Zn2+Zn2+Zn2+Zn2+H+H+H+H

34、+H+HHHHHH+H+H+H+H+返 回注意事项注意事项(1)供试品为S2-,SO32-, S2O32-等: 因在酸中生成H2S, SO2,与HgBr作用生成HgS或Hg,干扰砷斑检查。 用硝酸氧化成硫酸盐可消除。(2)供试品为Fe3+ ,能消耗KI,SnCl2 ,可先加足量 SnCl2 ,使高铁离子还原后检查。(3)环状结构有机药物,先有机破坏(4)含锑药物,改用白田道夫(Betterdorff )法 2As3+ + 3SnCl2 + 6HCl 2As+ 3SnCl4 + 6H+胶态、棕褐色1.1.原理:原理: 供试液:供试液:AsHAsH3 3+ 6Ag+ 6Ag(DDCDDC)AgAg

35、 (红色胶态)(红色胶态) 对照液:标准砷溶液对照液:标准砷溶液 2. 2.仪器装置仪器装置: 比色或测定A2、二乙基二硫代氨基甲酸银法(、二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC)Ag(DDC)的 吡啶溶液(USP) 三乙胺-氯仿溶液(ChP)3.方法:白色背景下,从上至下观察;方法:白色背景下,从上至下观察; 或在或在510nm处,测定吸收度处,测定吸收度(三)次磷酸法(三)次磷酸法 (1)用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查,不产生干扰。 (2)灵敏度较古蔡法低。小结其他要求:原理其他要求:原理 试液的作用试液的作用 对照的方法对照的方法 砷盐检查法的仪器装置砷盐检查法的仪器装置 干

36、燥失重:药品在规定条件下,经干燥后所减失的量,以百药品在规定条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表示。分率表示。检查:药物中的药物中的水分和挥发性物质水分和挥发性物质 恒重 1.常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物适用于受热较稳定的药物 温度:温度:105105 2.减压干燥法 适用于熔点低、受热分解的药物适用于熔点低、受热分解的药物 3.干燥剂干燥法 适用于受热易分解或升华的药物适用于受热易分解或升华的药物 干燥剂:干燥剂: (1)硅胶)硅胶 ( 吸水力大于硫酸吸水力大于硫酸, 使用方便使用方便, 价廉价廉, 变色变色, 可以反复使用)可以反复使用) (2)硫酸(吸水次之,较便宜)硫酸(吸

37、水次之,较便宜) (3)五氧化二磷(吸水力强,但价高)五氧化二磷(吸水力强,但价高)六、干燥失重法六、干燥失重法七、水分测定法七、水分测定法 卡尔卡尔费休法费休法 原理:原理:I I2 2+ SO+ SO2 2 + + H H2 2O O 2HI + SO 2HI + SO3 3 费休氏液:费休氏液:I I2 2、 SOSO2 2、无水甲醇、无水甲醇、无水吡啶无水吡啶 A供试品消耗的Fisher试液的体积B空白消耗的Fisher试液的体积F每1mL Fisher试剂相当于水的重量(mg)W供试品的重量七、水分测定法七、水分测定法 水与费休氏试液作用的摩尔比为:水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶(1:

38、1:1:1:3)。无水吡啶与无水甲醇不仅参与反应,而且还起溶剂的作用。 测定方法:取供试品适量(约消耗费休氏试液15mL),除另有规定外,加入无水甲醇25mL,不断搅拌下,用费休氏试液滴定至终点。另取无水甲醇25mL,按同法进行空白试验。七、水分测定法七、水分测定法终点: 费休氏液:淡黄红棕色 永停滴定法八、炽灼残渣检查法八、炽灼残渣检查法 炽灼残渣炽灼残渣:有机药物经炭化或挥发性无机药物:有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后,高温炽灼,所产生的加热分解后,高温炽灼,所产生的非挥发性无非挥发性无机杂质机杂质的硫酸盐。的硫酸盐。 加硫酸炽灼法:加硫酸炽灼法:700700800;800; 如炽

39、灼残渣需留作重金属检查,则炽灼温度应如炽灼残渣需留作重金属检查,则炽灼温度应控制在控制在500500600600 恒重:供试品连续两次炽灼或干燥后的重量差恒重:供试品连续两次炽灼或干燥后的重量差异在异在0.3mg0.3mg以下以下除尽硫酸蒸气湿润炭化供试品低温放冷缓缓炽灼ml15 . 0SOH42恒重放冷灰化炽灼干燥炽灼800700800700八、炽灼残渣检查法八、炽灼残渣检查法九、易炭化物检查法九、易炭化物检查法 检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质(易炭化物)。 这类杂质多数结构未知,常采用加硫酸呈色后与对照液比较的方法进行检查。 三类对照液为:标准比色液 由CoCl2,K2

40、Cr2O7,CuSO4 配制 KMnO4液十、残留溶剂测定法十、残留溶剂测定法残留溶剂:在合成原料药,辅料或制剂生产的过程中使用的,但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。 常采用气相色谱法进行检查 (一)色谱系统与系统适用性试验(一)色谱系统与系统适用性试验 以直径为0.25-0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相,柱温为80-170摄氏度;并符合下列条件:(1)用待测物的色谱峰计算的N应大于1000;(2)内标物与待测物的两个色谱峰的R1.5;(3)每个标准溶液进样5次,所得待测物与内标物峰面积之比的RSD5%;若以外标法测定,所得待测物峰面积的RSD 10%(二)测定方法

41、(二)测定方法十一、溶液颜色检查法十一、溶液颜色检查法控制药物中控制药物中有色杂质有色杂质的含量,药物的颜色是否正常可以的含量,药物的颜色是否正常可以反映药物的纯度。反映药物的纯度。 1. 1. 目视比色法目视比色法5 5种色调种色调1010种色号种色号标准比色液标准比色液标准贮备液标准贮备液比色原液比色原液K2Cr2O7CoCl2CuSO42. 分光光度法分光光度法 有色杂质对光有吸收,通过测定吸收度可控制其限量有色杂质对光有吸收,通过测定吸收度可控制其限量3. 色差计法色差计法 通过比较供试品、标准比色液与水之间的色差值通过比较供试品、标准比色液与水之间的色差值黄绿、黄黄绿、黄橙黄橙黄,橙

42、红橙红棕红棕红十二、溶液澄清度检查法十二、溶液澄清度检查法 检查检查不溶性杂质不溶性杂质 与浊度标准液比较与浊度标准液比较 浊度标准贮备液:硫酸肼乌洛托品浊度标准贮备液:硫酸肼乌洛托品甲醛腙甲醛腙 (白色混浊)(白色混浊) 浊度标准原液浊度标准原液 浊度标准液:浊度标准液:5 5个级号个级号 澄清澄清:系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂或:系指供试品溶液的澄清度相当于所用溶剂或 未超过未超过0.50.5号浊度标准液号浊度标准液H2OH2O第四节第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法特殊杂质的检查与鉴定方法 特殊杂质:在该药物的生产和贮存过程中,根特殊杂质:在该药物的生产和贮存过程中,根据药物的性质

43、、生产方法和工艺条件,有可能据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质引入的杂质 方法:方法:利用药物和杂质在利用药物和杂质在物理物理和和化学化学性质上的性质上的差异差异进行进行物理:外观性状、分配或吸附、对光的吸收的差异物理:外观性状、分配或吸附、对光的吸收的差异化学:对某一化学反应的差别化学:对某一化学反应的差别杂质与试剂反应杂质与试剂反应药物无反应药物无反应物理性质上的差异物理性质上的差异1、杂质有特殊气味 乙醇中的杂醇油(异臭)2、杂质无挥发性 过氧化氢中不挥发物的检查3、药物自身无色,杂质有色 例:盐酸胺磺酮中检查游离碘4、溶解行为差异 例:葡萄糖中糊精的检查 乙醇中葡萄糖溶解,而糊精不溶,检查样品的澄清度。5.旋光性质的差异旋光性质的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的规定黄体酮在乙醇中的比旋度比旋度为:为:186198黄体酮及其中间体的比旋度(黄体酮及其中间体的比旋度(溶剂:乙醇溶剂:乙醇) 化合物化合物 浓度浓度% 温度温度 D 黄体酮黄体酮 11.4 2025 +1934 醋酸双烯醇酮醋酸双烯醇酮 0.9

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