第18章 药品质量标准的制定

1、第十八章第十八章一、一、制定药品质量标准的目的意义制定药品质量标准的目的意义 1、药品：、药品： 药品是指用于预防、治疗、诊断药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。特殊的商品。 2、目的：、目的： 保障人民用药的安全和健康保障人民用药的安全和健康。 3、意义：、意义： 可以指导药品生产、提高药品质量、保证用药安全可以指导药品生产、提高药品质量、保证用药安全有效、促进对外贸易有效、促进对外贸易 4、药品质量标准：、药品质量标准：国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术

2、规定国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定. . 是是 药品生产、经营、使用、检验和药政管理部门共同药品生产、经营、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据遵循的法定依据. . 中国药典中国药典 国家国家 标准标准 暂行标准暂行标准(试生产试生产) 局标准局标准 临床研究用标准临床研究用标准(临床研究临床研究) 药品药品 （新药研发）（新药研发） 试行标准试行标准(正式生产初期正式生产初期) 标准标准 地方标准整理后的品种地方标准整理后的品种 企业企业 使用非成熟使用非成熟(非法定非法定)方法方法 标准标准 标准规格高于法定标准标准规格高于法定标准 二、药品质量标准的分类及制订二、药品

3、质量标准的分类及制订（一）法定的药品质量标准（一）法定的药品质量标准 1、中华人民共和国药典、中华人民共和国药典 ChP 由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。由卫生部颁布执行。 2、中华人民共和国卫生部药品标准、中华人民共和国卫生部药品标准 由卫生部药典委员会编撰，及颁布执行。由卫生部药典委员会编撰，及颁布执行。 （二）企业标准（二）企业标准 又称企业内部标准，企业内控标准。由药又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。理上有约束力，属非法

4、定标准。（三）临床研究用药品标准（新药）（三）临床研究用药品标准（新药） （四）暂行和试行药品标准（新药）（四）暂行和试行药品标准（新药） （研究阶段）（研究阶段）临床研究用药品标准临床研究用药品标准 1、2、3类类4、5类类（试生产）（试生产）（正式生产）（正式生产）暂行药品标准暂行药品标准试行药品标准试行药品标准部颁标准部颁标准两年两年两年两年 三、制定原则三、制定原则 坚持质量第一，充分体现坚持质量第一，充分体现“安全有效、技安全有效、技术先进、经济合理、不断完善术先进、经济合理、不断完善”的原则的原则 1、安全有效、安全有效 安全：安全：毒副作用小毒副作用小 ，药品必备条件，药品必备条

5、件 有效有效：疗效肯定：疗效肯定 2、先进性、先进性 同一药品不同标准，取高标准同一药品不同标准，取高标准 3、针对性、针对性 注射用药注射用药 麻醉用药麻醉用药 4、适用性、适用性 反映新技术的应用和发展反映新技术的应用和发展 符合国情，便于推广符合国情，便于推广内服用药外用药内服用药外用药四、研究和制定药品质量标准的基础四、研究和制定药品质量标准的基础 1. 文献资料的查阅及整理文献资料的查阅及整理 系统查阅有关文献资料供研究及制订质量标准时参考系统查阅有关文献资料供研究及制订质量标准时参考 2. 对有关研究资料的了解对有关研究资料的了解 五、药品质量标准制定工作的长期性五、药品质量标准制

6、定工作的长期性 1. 质量标准将伴随产品终身。质量标准将伴随产品终身。 2. 一个药品的质量标准仅在某一历史阶段一个药品的质量标准仅在某一历史阶段 有效，而不是固定不变有效，而不是固定不变。 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容 名名 称称 性性 状状 鉴鉴 别别 检检 查查 含含 量量 测测 定定乙乙 酰酰 唑唑 胺胺Yixian ZuoanYixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 NNSHNCH3OSH2NOO名称名称分子量分子量结构式结构式分子式分子式 本品为N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品计算，含C4

7、H6N4O3S2 应为98.0%102.0%。 【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔点：本品的熔点（附录VI C）为256 261，熔融时同时分解。 【鉴别】（1） （2） （3）【检查】【含量测定】【类别】碳酰酐酶抑制剂【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】乙酰唑胺片一、名称一、名称 我国药典委员会和我国药典委员会和新药审批办法新药审批办法对新药对新药命名原则规定：命名原则规定： 1. 药品的名称包括药品的名称包括中文名中文名、汉语拼音名汉语拼音名和英和英文名三种。原则上按文名三种。原则上按W

8、HO编订的编订的国际非专有国际非专有药名药名（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。再译成中文正式品名。 2. 药品的名称应明确、简短、科学，不用代药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。避免采用可能给患者以暗示有关药理学、治疗学或病理避免采用可能给患者以暗示有关药理学、治疗学或病理学的药品名称学的药品名称. . 3. 仿制药物仿制药物的中文名称，可根据药物的具的中文名称，可根据药物的具 体情况，采用：体情况，采用： 音译音译 如：如：Morphine 吗啡吗啡 意

9、译意译 音意合译音意合译 如：如：Chloroquine 氯喹氯喹 4. 对属于某一对属于某一相同药效相同药效的药物命名，应该的药物命名，应该 采用该类药物的词干以显示其与同类药采用该类药物的词干以显示其与同类药 物的关系。物的关系。 如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮 5. 对于一些化学结构不清楚或天然来源化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。 如： 罂粟罂粟中提取的罂粟碱罂粟碱。 6. 复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。 如：氨酚待因片 7. 制剂

10、名称的命名应与原料药名称一致。 如：乙酰水杨酸阿司匹林 乙酰水杨酸片阿司匹林片 8. 避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。理作用和治疗学给患者以暗示的药名。 如：风湿灵、抗癌灵如：风湿灵、抗癌灵 9. 某些药物在某些药物在使用使用上有不同要求时，名称也应上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚 通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺 10. 对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名

11、过渡，以免造成必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。混乱。 【性状性状】本品为白色针状结晶或结晶本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无性粉末；无臭，味微苦。臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VIVI C）为）为256 261，熔融时同时分解。熔融时同时分解。 二、二、性状性状1 1、外观、嗅味外观、嗅味 （1 1）聚集状态：药物的聚集状态是多种多样）聚集状态：药物的聚集状态是多种多样的，一般以白色或类白色

12、的结晶或结晶性粉的，一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。末居多数。 （2 2）色泽：药物的化学结构与它的色泽具有）色泽：药物的化学结构与它的色泽具有 非常密切的关系。非常密切的关系。 显色的原因是分子结构中具有不饱显色的原因是分子结构中具有不饱和碳链和不饱和碳环的高共体系，颜色和碳链和不饱和碳环的高共体系，颜色的深浅又与的深浅又与N N，S S，O O等杂原子在这些共等杂原子在这些共体系中的原子种类和数目有关。体系中的原子种类和数目有关。（3 3）嗅味）嗅味 嗅应是指药物本身固有的味嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。质

13、量存在问题。（4 4）晶型）晶型 不同晶型的药物其生物利用不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异度有很大的差异例例 无味氯霉素（无味氯霉素（chloramphenicol chloramphenicol palmitatepalmitate） 有有A A、B B、C C及无定型四及无定型四种晶型。种晶型。 A-A-稳定型稳定型 难被酯酶水解，溶难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，生物活性低。出速度慢，难吸收，生物活性低。 B-B-亚稳定型亚稳定型 易被酯酶水解，易被酯酶水解，溶出速度快，易被体内吸收血药浓度溶出速度快，易被体内吸收血药浓度为为A A型的型的7 7倍，疗效高。倍，疗效高。 C-C-

14、不稳定型不稳定型 可转化为可转化为A A型，型，溶出速度介于溶出速度介于A A、B B型之间。型之间。 2 2、溶解度溶解度 溶解度是药品的一种物溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。特性对溶解度具有很重要的关系。外观、嗅味外观、嗅味溶解度溶解度允许有一定的差异允许有一定的差异， 无法定意义无法定意义 3 3、物理常数物理常数 药物的物理常数是检药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：定药品质量的重要指标，它包括：熔点、馏程、相对密度、凝点、比熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。旋度、折光

15、率、黏度和吸收系数等。 用黑体字列出小标题，构成用黑体字列出小标题，构成法定法定标准标准，测定方法均收载于药典，测定方法均收载于药典“附附录录”中。中。 （1）熔点）熔点 1）定义：）定义：ChP(2000)规定：熔点规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。熔化时自初熔至全熔的一段温度。2）法定测定方法：）法定测定方法：毛细管测定法，分三法：毛细管测定法，分三法：第一法：测定易粉碎的固体药品第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体

16、药品 第三法：测定凡士林或其他类似物第三法：测定凡士林或其他类似物质质 初熔初熔全熔全熔 3）影响熔点测定的主要因素）影响熔点测定的主要因素a. 传温液传温液 mp.在在80以下的，用水以下的，用水 mp.在在80以上的，用硅油或液体以上的，用硅油或液体 石蜡石蜡 b. 毛细管毛细管 中性硬质玻璃管，长：中性硬质玻璃管，长： 9cm 内径：内径：0.91.1mm 壁厚：壁厚：0.100.15mm c. 升温速度升温速度 11.5 /min 熔融同时分解熔融同时分解 2.5 3 /min d. 温度计温度计 0.5刻度，且经校正刻度，且经校正（2）凝点）凝点 液体凝结为固体时，在短时间内停液体凝

17、结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度留不变的最高温度（3）相对密度）相对密度 20 液体药物密度液体药物密度/水密度水密度 比重瓶法：比重瓶法： 供试品用量少，较常用供试品用量少，较常用 韦氏比重秤法：韦氏比重秤法： 仅用于易挥发液体仅用于易挥发液体 （4）馏程（液体）馏程（液体） 在标准压力下，由第在标准压力下，由第5滴滴剩剩34ml 温度范围温度范围 纯度高的药品馏程短纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程长纯度低的药品馏程长（5）比旋度）比旋度 比旋度比旋度 具有光学异构体的药物有具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的

18、，一般分为左旋体、旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体，在有些药物中，两种右旋体和消旋体，在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。旋体治疗心律不齐。 20D （6）折光率）折光率 对于液体药品，特别是植物油，是一对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。种具有重要意义的物理常数。risinsinn irtDn（7）黏度）黏度 液体对流动的阻抗能力液体对流动的阻抗能力 牛

19、顿液体牛顿液体 流动时所需的切应力不流动时所需的切应力不随流速的改变而改变（纯溶液或低分子随流速的改变而改变（纯溶液或低分子物质溶液）物质溶液） 非牛顿液体非牛顿液体 流动时所需的切应力流动时所需的切应力随流速的改变而改变（高聚物溶液、混随流速的改变而改变（高聚物溶液、混悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）（8）吸收系数）吸收系数 吸光物质在单位浓度、单位液层厚吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度度时的吸收度 摩尔吸收系数摩尔吸收系数 溶液浓度溶液浓度 液层厚度液层厚度 百分吸收系数百分吸收系数 溶液浓度溶液浓度 液层厚度液层厚度L/mol1cm1cm1 ml/g

20、%1%11cmE 三、鉴别三、鉴别 （一）一般鉴别试验（一）一般鉴别试验 一些具有特定结构的官能团、金属阳离一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。以称之为一般鉴别试验。 如：如： 丙二酰脲类鉴别试验只能丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是证实是巴比

21、妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。何种巴比妥类药物不可确定。 钠盐鉴别试验钠盐鉴别试验（二）专属鉴别试验（二）专属鉴别试验 某种具体药物具有的专属性反应某种具体药物具有的专属性反应 如：如： 维生素维生素B B1 1，中国药典（，中国药典（20002000年版）年版）将其专属性反应将其专属性反应硫色素反应作为鉴别试验。硫色素反应作为鉴别试验。（三）药典常用的鉴别方法（三）药典常用的鉴别方法 1 1、化学法、化学法 包括呈色法、沉淀法、呈现荧包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。及特异焰色法。 优点：操作简便、快速、实验成优

22、点：操作简便、快速、实验成本低，应用广本低，应用广 缺点：专属性差缺点：专属性差例例 生成气体法：生成气体法： 尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。试纸试之，可由红色变为蓝色。 呈色反应：呈色反应： 三氯化铁呈色反应三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应2 2、理化常数测定法、理化常数测定法3 3、色谱分析法、色谱分析法 TLC、HPLC、GC、PC4 4、光谱分析法、光谱分析法 UV、IR5 5、生物检定法、生物检定法UV法法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常利用紫外

23、光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种用方法有五种 (2) IR法法 ChP采用标准图谱对照法采用标准图谱对照法 USP采用对照品法采用对照品法 JP两种方法都用两种方法都用 BP主要用标准图谱对照法主要用标准图谱对照法 IR法只能用于原料药的鉴别法只能用于原料药的鉴别(3)TLC(3)TLC法法一般采用对照品（或标准品）比较法一般采用对照品（或标准品）比较法 （4 4）、生物检定法）、生物检定法: : 用于抗生素和生化药物用于抗生素和生化药物(五五) 鉴别方法鉴别方法要求要求 （一）（一） 鉴别法选取原则鉴别法选取原则 专属性专属性 灵敏性灵敏性 选用药典法选用药典法 化学法仪器法相结合化学法仪

24、器法相结合 便于推广便于推广 （二）鉴别方法效能指标 准确度准确度 精密度、专属性、检测限精密度、专属性、检测限 定量限、定量限、 线性范围、耐用性线性范围、耐用性四、四、检查检查 有效性有效性 以临床疗效评价以临床疗效评价 均一性均一性 溶出度、装量差异、溶出度、装量差异、 含量均匀度、生物利度等含量均匀度、生物利度等 纯度要求纯度要求 杂质检查、主药的含量测定杂质检查、主药的含量测定 安全性安全性 异常毒性、降压物质、异常毒性、降压物质、 热源、细菌内毒素、热源、细菌内毒素、 无菌等无菌等v 确定杂质检查及其限度的原则确定杂质检查及其限度的原则： 1 1、要检查危害健康的杂质、要检查危害健

25、康的杂质 如：重金属、砷盐如：重金属、砷盐 2 2、针对性、针对性 3 3、要检查影响药物质量的杂质、要检查影响药物质量的杂质 如：甲苯咪唑（如：甲苯咪唑（A A，B B，C C晶型）晶型） 4 4、从安全有效的角度来确定杂质限度。、从安全有效的角度来确定杂质限度。v 检查方法评价的效能指标检查方法评价的效能指标 定量定量 限度限度 准确度准确度 精密度精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围 耐用性耐用性五、五、含量测定含量测定（一）常用的测定方法及其特点（一）常用的测定方法及其特点 1、重量分析法、重量分析法 原料原料 2、容量分析法、容量分析法 原料原料 3、

26、光谱法、光谱法 制剂制剂 UV法法 荧光法荧光法 AAS法法 4、色谱法、色谱法 原料、制剂原料、制剂 HPLC GC TLC 5、其他方法、其他方法（二）选择方法的基本原则（二）选择方法的基本原则 1 1、化学原料药首选容量分析法、化学原料药首选容量分析法 2 2、制剂首选色谱法、制剂首选色谱法 3 3、酶类药物首选酶法、酶类药物首选酶法 4 4、抗生素：首选、抗生素：首选HPLCHPLC法及微生物法法及微生物法 5 5、放射性药品：首选放射性测定法、放射性药品：首选放射性测定法 6 6、生理活性强的药品：首选生物检定法、生理活性强的药品：首选生物检定法 上述方法均不合适时，可选计算分光光度

27、法上述方法均不合适时，可选计算分光光度法 一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。定。（三）含量限度的制定（三）含量限度的制定 1、根据不同的剂型、根据不同的剂型 例例VB1- 原料：原料： 用于口服用于口服 98.5% 用于注射用于注射 99.0%制剂：制剂： 片剂片剂 标示量标示量 90.0%-110.0 注射剂注射剂 标示量标示量 93.0%-107.0 2、根据生产的实际水平、根据生产的实际水平 对于中药提取物，药品的纯度要由提取分对于中药提取物，药品的纯度要由提取分 离水平而定离水平而定. 积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提积雪草

28、中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0% 盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于订为不少于99.0%，注射液应为标示量的，注射液应为标示量的95.0105.0%3、根据主药含量的多少、根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严些主药含量大，分布均匀，要求严些 主药含量少，难以分布均匀，要求宽些主药含量少，难以分布均匀，要求宽些 主药含量较大：主药含量较大： 95.0% 105.0% 主药含量居中：主药含量居中： 93.0% 107.0% 主药含量

29、小：主药含量小： 90.0% 110.0%4、根据所选方法、根据所选方法 容量分析法容量分析法 99.0101.0% UV法法 97.0103.0% HPLC 96.0104.0% 氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 93.0107.0%(五五) 含量测定方法评价的效能指标含量测定方法评价的效能指标 准确度准确度 精密度精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围 耐用性耐用性1、容量分析法、容量分析法 准确度：准确度：以回收率表示以回收率表示. 回收率一般回收率一般99.7%100.3%（n=5） 精密度：精密度： RSD 0.2% 2、紫外分光光度法、紫外分光光度法 精密度：精密

30、度：RSD 1% 准确度：准确度：制剂按处方比例配置的辅料中加入高、制剂按处方比例配置的辅料中加入高、中、低不同浓度的对照品中、低不同浓度的对照品,回收率在回收率在98102%（ n=9）. 线性关系：线性关系：对照品系列溶液对照品系列溶液 A为为0.20.7， A=ax+b(r0.999),b应接近零应接近零. 灵敏度：灵敏度：以本法实际的最低检测浓度表示以本法实际的最低检测浓度表示.3、 高效液相色谱法高效液相色谱法 精密度精密度：RSD 2% 准确度准确度：回收率在：回收率在98 102%范围范围 线性范围线性范围：A=ax+b(r0.999) 专属性专属性：考察除主药之外的辅料、有关物

31、质、降：考察除主药之外的辅料、有关物质、降解产物的干扰解产物的干扰. 灵敏度灵敏度：以：以S/N=3时检测限表示时检测限表示一、一、按质量标准项目逐条说明按质量标准项目逐条说明 （一）概况（一）概况 临床用途临床用途 投产历史投产历史 工艺改革和重大科研成果、工艺改革和重大科研成果、 国外情况（药典、产品质量）国外情况（药典、产品质量）（二）生产工艺（二）生产工艺 若有其他不同工艺路线的应列出若有其他不同工艺路线的应列出 并指明厂家并指明厂家（三）质量标准制定的意见或理由（三）质量标准制定的意见或理由 按标准内容依次说明按标准内容依次说明 检验结果与数据检验结果与数据（四）与国外药典标准进行对

32、比（四）与国外药典标准进行对比 对本标准的水平进行评价对本标准的水平进行评价 二、二、与原标准不同的，对修订部分的内与原标准不同的，对修订部分的内 容加以说明容加以说明 修订依据、修订前后测定结果比较修订依据、修订前后测定结果比较 对未修订的内容说明不修订的理由对未修订的内容说明不修订的理由三、三、属于新的检查方法，特别是含量测属于新的检查方法，特别是含量测 定方法要有专题研究报告定方法要有专题研究报告四、四、新增原料药质量标准的起草说明新增原料药质量标准的起草说明（一）概况（一）概况 本品的药理作用、临床用途、我国投产历史、目前国内外生产本品的药理作用、临床用途、我国投产历史、目前国内外生产

33、及质量控制的情况。国外药典收载情况及工艺改革和重大科研成及质量控制的情况。国外药典收载情况及工艺改革和重大科研成果果（二）生产工艺（二）生产工艺用化学反应式表示合成路线；或用工艺流程表示生产工艺，说明成用化学反应式表示合成路线；或用工艺流程表示生产工艺，说明成品精制方法及可能引入的杂质。品精制方法及可能引入的杂质。（三）质量标准制定的意见或理由（三）质量标准制定的意见或理由 按标准内容依次说明，对所采用的方法要根据现有资料说明按标准内容依次说明，对所采用的方法要根据现有资料说明其原理其原理（四）与原标准及国外药典标准进行对比（四）与原标准及国外药典标准进行对比 对本标准的水平进行评价对本标准的

34、水平进行评价 （五）列出起草单位和复核单位对本标准的意见（五）列出起草单位和复核单位对本标准的意见（六）列出主要参考文献（六）列出主要参考文献五、五、新增制剂标准的起草说明新增制剂标准的起草说明 1、处方：来源，附加剂的品名与用量，及与、处方：来源，附加剂的品名与用量，及与各种处方的分析对比各种处方的分析对比 2、制法：制备工艺路线及分析、制法：制备工艺路线及分析 3、标准制定的意见和理由：除与新增原料药、标准制定的意见和理由：除与新增原料药要求相同外，应提供稳定性考察的材料与结论要求相同外，应提供稳定性考察的材料与结论六、六、阐明曾经作过的试验的数据与结论阐明曾经作过的试验的数据与结论 不成

35、熟的、尚待完善的不成熟的、尚待完善的 失败的失败的 暂未收载或不能收载于正文的暂未收载或不能收载于正文的七、七、起草单位和复核单位意见起草单位和复核单位意见八、八、参考文献参考文献重酒石酸去甲肾上腺素注射液重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明质量标准和起草说明 一、一、概况概况 （一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构（一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构, 易氧化变质，配注射液时，常加入抗易氧化变质，配注射液时，常加入抗 氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。HOHOCHCH2NH2OHCH(OH)COOHCH(OH)COOH（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在（二）研究结果

36、表明：去甲肾上腺素在 亚硫酸根的存在下，会形成无生亚硫酸根的存在下，会形成无生 理活性、无光学活性的去甲肾上理活性、无光学活性的去甲肾上 腺素磺酸，且磺酸化合物的含量腺素磺酸，且磺酸化合物的含量 随贮藏期的延长而增高。随贮藏期的延长而增高。HOHOCHCH2NH2SO3HH2O（三）注射液在贮藏过程中还易发生消（三）注射液在贮藏过程中还易发生消 旋化反应而降低活性。旋化反应而降低活性。 pH值值，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠：消旋化：消旋化 pH值值，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠：磺酸化：磺酸化 通通CO2和和N2：氧化和消旋作用：氧化和消旋作用二、二、生产工艺生产工艺 儿茶酚在儿茶酚在POCl3存在下与

37、氯乙酸缩存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应应 生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆再用酒石酸拆 分得本品。分得本品。 本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸去甲肾上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2O）应为标示量）应为标示量的的90.0115.0%。

38、 本品中可加适宜的稳定剂。本品中可加适宜的稳定剂。三、三、质量标准的制定质量标准的制定 120加热加热3分钟或分钟或8090与硫酸与硫酸共热共热2h则引起消旋化；则引起消旋化； 酸性下加热至酸性下加热至50或在或在pH6时遇高时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加碱后则生成有荧光的碱后则生成有荧光的3,5,6-三羟基异吲哚。三羟基异吲哚。性状性状 本品为无色或几乎无色的澄明液本品为无色或几乎无色的澄明液 体；遇光和空气易变质。体；遇光和空气易变质。鉴别鉴别 （1）取本品）取本品1ml，加三氯化铁试液，加三氯化铁试液1滴，滴， 即显翠绿色。即显翠绿色。 肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应，肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应， 而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色。而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色。（2）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液10ml，加碘试液，加碘试液1ml，放置，放置5分钟，加硫分钟，加硫代硫酸钠试液代硫酸钠试液2ml，溶液为无色或仅显，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。（与肾上腺素或异丙微红色或淡紫色。（与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别）