第八版药理学 27 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

1、第二十七章第二十七章 调血脂药与抗动脉调血脂药与抗动脉粥样硬化药粥样硬化药 Lipid-modulating and Antiatherosclerotic Drugs1.高脂蛋白血症与动脉粥样硬化高脂蛋白血症与动脉粥样硬化血脂种类血脂种类调血脂药与抗动脉粥样硬化药调血脂药与抗动脉粥样硬化药2.调血脂药调血脂药 （1）主要降低）主要降低TC和和LDL的药物的药物 他汀类：洛伐他汀他汀类：洛伐他汀 胆汁酸结合树脂：胆汁酸结合树脂：考来烯胺考来烯胺 酰基辅酶酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：胆固醇酰基转移酶抑制药： 甲亚油酰胺甲亚油酰胺 内容提要内容提要 （2）主要降低）主要降低TG及及VLDL的

2、药物的药物 贝特类贝特类 烟酸烟酸（3）降低）降低 LP（a）的药物）的药物 3. 抗氧化剂抗氧化剂4. 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 5. 黏多糖和多糖类黏多糖和多糖类 内容提要内容提要 教学基本要求教学基本要求 掌握：掌握：他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。临床应用及不良反应。熟悉：熟悉：胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪 酸酸的调血脂作用。的调血脂作用。 了解：了解：血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和 多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。多糖类药物的防治动脉粥样硬化

3、作用。 一、血脂与脂蛋白一、血脂与脂蛋白 血脂：血脂：包括胆固醇（包括胆固醇（cholesterol, Ch）、三酰甘油）、三酰甘油 （triglyceride, TG）、磷脂（）、磷脂（phospholipid, PL） 和游离脂肪酸（和游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）等）等。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 一、血脂与脂蛋白一、血脂与脂蛋白脂蛋白：脂蛋白：血脂与载脂蛋白（血脂与载脂蛋白（apoprotein, apo）结合形成）结合形成脂蛋白（脂蛋白（lipoprotein, LP）脂蛋白可分为乳糜微）脂蛋白可分为乳糜微粒（粒（chylomicron, CM）、极低密

4、度脂蛋白）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）、低密）、低密度脂蛋白（度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高）和高密度脂蛋白（密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）。）。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 表表 27-1 高脂蛋白血症的分型高脂蛋白血症的分型分型分型脂蛋白变化脂蛋白变化脂质变化脂质变化CMTC TGaaLDLTCbbVLDL、LDLTC TGIDLTC TGVLDLTGCM、VLDLTC TG第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、主要降低二、主要降低TC和和LDL

5、的药物的药物（一）他汀类（一）他汀类 羟甲基戊二酸甲酰辅酶羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hydroxy-3- methylglutaryl CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂）还原酶抑制剂洛伐他汀（洛伐他汀（lovastatin） 辛伐他汀（辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（氟伐他汀（fluvastatin） 阿伐他汀（阿伐他汀（atorvastatin） 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【体内过程体内过程】 他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入者吸

6、收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。部分由肾排出。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【药理作用药理作用】1调血脂作用及作用机制调血脂作用及作用机制 他汀类与他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，的化学结构相似，且和且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。的抑制作用，抑制胆固醇合成。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 2非调血脂作用非调血脂作用 * 改善血管内

7、皮功能，提高血管内皮对扩血管物改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物 质的反应性质的反应性 * 抑制血管平滑肌细胞（抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，的增殖和迁移， 促进促进VSMCs凋亡凋亡 * 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动 脉粥样硬化斑块稳定和缩小脉粥样硬化斑块稳定和缩小 * 降低血浆降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程 的炎性反应的炎性反应 * 抑制单核细胞抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能巨噬细胞的黏附和分泌功能 * 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等抑制血小板聚集和提高纤溶活性等 第一

8、节第一节 调血脂药调血脂药 【临床应用临床应用】 * 主要用于杂合子家族性和非家族性主要用于杂合子家族性和非家族性a、b 和和型高脂蛋白血症，也可用于型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和型糖尿病和 肾病综合征引起的高胆固醇血症。肾病综合征引起的高胆固醇血症。 * 亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄 预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的 排异反应和治疗骨质疏松症。排异反应和治疗骨质疏松症。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【不良反应及注意事项不良反应及注意事项】 大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、大剂量应用时

9、患者偶可出现胃肠反应、肌痛、 皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状 性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药升高，停药 后即恢复正常后即恢复正常；偶有横纹肌溶解症。孕妇及有偶有横纹肌溶解症。孕妇及有 活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原原 有肝病史者慎用。有肝病史者慎用。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【药物相互作用药物相互作用】 与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC 及及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增的效应，与贝特类或

10、烟酸联合应用可增 强降低强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生的效应；与环孢素或大环内酯类抗生 素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类 抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 （二）胆汁酸结合树脂（二）胆汁酸结合树脂 此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆大量消耗胆固醇，使血浆TC和和LDL-C水平降低。水平降低。常用考来烯胺和考来替泊。常用

11、考来烯胺和考来替泊。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 （二）胆汁酸结合树脂（二）胆汁酸结合树脂 【药理作用药理作用】 能降低能降低TC和和LDL-C，HDL几无改变几无改变 对对TG和和VLDL的影响较小。的影响较小。 【临床应用临床应用】 适用于适用于a及及b及家族性杂合子及家族性杂合子 高脂蛋白血症，对纯合子家族性高脂蛋白血症，对纯合子家族性 高胆固醇血症无效。高胆固醇血症无效。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 （二）胆汁酸结合树脂（二）胆汁酸结合树脂 【不良反应不良反应】应用剂量较大时，应用剂量较大时，考来烯胺考来烯胺有特殊有特殊 的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹的臭味和一定的刺

12、激性，用后可能有便秘、腹 胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨 酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 （二）胆汁酸结合树脂（二）胆汁酸结合树脂 【药物相互作用药物相互作用】 在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯 巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗 凝药、脂溶性维生素（凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、）、 叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。第一节第一节 调血脂药调血脂药 （三）

13、酰基辅酶（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药胆固醇酰基转移酶抑制药 甲亚油酰胺（甲亚油酰胺（melinamide）抑制酰基辅酶）抑制酰基辅酶A胆固胆固 醇酰基转移酶（醇酰基转移酶（acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆阻滞细胞内胆固醇向胆 固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞 胆固醇在肝形成胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇，并且阻滞外周组织胆固醇 酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆 化转运，使血浆及组

14、织胆固醇降低。适用于化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于型型 高脂蛋白血症。高脂蛋白血症。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、主要降低二、主要降低TG及及VLDL的药物的药物 （一）贝特类（一）贝特类 (fibrates，苯氧芳酸衍生物），苯氧芳酸衍生物） 目前常用的贝特类：目前常用的贝特类： 吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrazil） 苯扎贝特（苯扎贝特（benzafibrate） 非诺贝特（非诺贝特（fenofibrate）等。）等。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 贝特类贝特类 (fibrates） 【体内过程体内过程】 口服吸收快而完全，在血液中与血口服吸收快而完全，在血液中与血

15、 浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部 在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【药理作用及机制药理作用及机制】 贝特类贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降既有调血脂作用也有非调脂作用。能降 低血浆低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高；能升高 HDL-C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性 作用等。作用等。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【贝特类贝特类调血脂调血脂作用机制作用机制】 * 抑制乙酰辅酶抑制乙酰辅酶A羧化酶

16、，减少脂肪酸从脂肪组织羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成进入肝合成TG及及VLDL； * 增强增强LPL活化，加速活化，加速CM和和VLDL的分解代谢；的分解代谢； * 增加增加HDL的合成，减慢的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇的清除，促进胆固醇逆化转运。逆化转运。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【贝特类贝特类调血脂调血脂作用机制作用机制】 * 促进促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激过氧化物酶体增殖激活受体活受体（peroxisome proliferator activa

17、ted receptor-, PPAR-），调节），调节LPL、apoC、apoAI 等基因的表达，降低等基因的表达，降低apo C转录、增加转录、增加LPL和和apoAI的生成。的生成。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【临床应用临床应用】 用于原发性高用于原发性高TG血症，对血症，对型高脂蛋白血型高脂蛋白血 症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效， 亦可用于亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。型糖尿病的高脂蛋白血症。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 【不良反应不良反应】 主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀 等其次为

18、乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。 偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可 恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者 禁用。禁用。贝特类贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与增强口服抗凝药的抗凝活性。与 他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 烟酸（烟酸（nicotinic acid） 【体内过程体内过程】 口服吸收迅速而完全，生物利用度口服吸收迅速而完全，生物利用度 95%，tpeak3060分分。血浆蛋白结合率

19、低。血浆蛋白结合率低, 迅迅 速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经 肾排出，肾排出，t1/22045分。分。第一节第一节 调血脂药调血脂药 烟酸（烟酸（nicotinic acid） 【药理作用药理作用】 降低血浆降低血浆TG和和VLDL，降低，降低LP（a）。）。 【作用机制作用机制】 烟酸降低细胞烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪的水平，使脂肪 酶的活性酶的活性 降低，脂肪组织中的降低，脂肪组织中的TG不易分不易分 解出解出FFA, 肝肝 合成合成TG的原料不足，减少的原料不足，减少VLDL的合成和释的合成和释 放放, 使使LDL来源减少。烟酸还

20、抑制来源减少。烟酸还抑制TXA2的生成，的生成， 增加增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩的生成，发挥抑制血小板聚集和扩 张血管的作用。张血管的作用。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 烟酸（烟酸（nicotinic acid）【临床应用临床应用】 广谱调血脂药，对广谱调血脂药，对bb和和型最好。适用于混合型型最好。适用于混合型高脂血症、高高脂血症、高TGTG血症、低血症、低HDLHDL血症及高血症及高LPLP（a a）血症。）血症。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 烟酸（烟酸（nicotinic acid）【不良反应及注意事项不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化

21、道溃皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。病、糖尿病及肝功异常者禁用。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 阿西莫司（阿西莫司（acipimox） 作用类似烟酸，可使血浆作用类似烟酸，可使血浆TG明显降低，明显降低，HDL2 升高除用于升高除用于b、和和型高脂血症外，也适用型高脂血症外，也适用 高高LP（a）血症及）血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者。型糖尿病伴有高脂血症患者。 第一节第一节 调血脂药调血脂药 三、降低三、降低 LP（a）的药物）的药物 降低血浆降低血浆 L

22、P（a）水平，可防治动脉粥样硬化）水平，可防治动脉粥样硬化 。 烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫 司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆 LP（a）。）。 第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂 普罗布考（丙丁酚，普罗布考（丙丁酚，probucol）【体内过程体内过程】 口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。血清中口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。血清中 浓度较低，浓度较低，tpeak为为24小时小时, 长期服用长期服用34个月达个月达 Css。第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂 普罗布考普罗布考 【药理作用及机制药理作用及机制】 阻断

23、脂质过氧化，减少脂质过氧化物（阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipid peroxidates, LPO）的产生，减缓动脉粥样硬）的产生，减缓动脉粥样硬 化病变。作用机制与抗氧化作用、调血脂化病变。作用机制与抗氧化作用、调血脂作作 用用及影响动脉粥样硬化病变等有关。及影响动脉粥样硬化病变等有关。第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂 普罗布考普罗布考 【临床应用临床应用】 用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和 杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于 肾病综合征或糖尿病的肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症型脂蛋白血症 也有效。并可预防也有效。并可预防PTCA后的再狭窄。后的再狭窄。 第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂 普罗布考普罗布考 【不良反应不良反应】 不良反应少而轻，