第十四章合成抗菌药.

1、 第十四章第十四章 合成抗菌药合成抗菌药 一大类能抑制或杀灭病原微生物，防治感染性疾病的药物。一大类能抑制或杀灭病原微生物，防治感染性疾病的药物。 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 抗结核病药抗结核病药 抗真菌药抗真菌药本章目标本章目标掌握磺胺类药物的命名、结构、理化通性，了解构效关系。掌握磺胺类药物的命名、结构、理化通性，了解构效关系。掌握磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的名称、结构特点、掌握磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的名称、结构特点、理化性质。理化性质。熟悉喹诺酮类抗菌药的分类；了解构效关系。掌握诺氟沙熟悉喹诺酮类抗菌药的分类；了解构效关系。掌握诺氟

2、沙星、环丙沙星的名称、结构特点、理化性质。星、环丙沙星的名称、结构特点、理化性质。了解抗结核药的分类。掌握利福平、异烟肼的结构特点、了解抗结核药的分类。掌握利福平、异烟肼的结构特点、理化性质。理化性质。了解抗真菌药结构类型，氟康唑的结构特点、理化性质。了解抗真菌药结构类型，氟康唑的结构特点、理化性质。理解典型药物的理化性质在药物的制备、检验、配伍及贮理解典型药物的理化性质在药物的制备、检验、配伍及贮存中的应用。存中的应用。第一节第一节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂 磺胺类药物是最早用于防治全身性感染的合成抗菌药，磺胺类药物是最早用于防治全身性感染的合成抗菌药，临床使用已六十余年

3、。临床使用已六十余年。 目前临床常用有：磺胺嘧啶、磺胺甲目前临床常用有：磺胺嘧啶、磺胺甲噁噁唑、磺胺醋酰唑、磺胺醋酰钠、磺胺多锌等。钠、磺胺多锌等。 一一 、磺胺类药物的结构和命名、磺胺类药物的结构和命名 （一）结构（一）结构 磺胺类药物都是磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺的衍生物，其结构包括磺的衍生物，其结构包括磺酰氨基、对氨基、苯环、酰氨基、对氨基、苯环、R1R1、R2R2取代基四部分。取代基四部分。 磺酰氨基上的氮为磺酰氨基上的氮为N N1 1，对氨基上的氮为，对氨基上的氮为N N4 4。 将磺胺类药物分成：将磺胺类药物分成： N N1 1取代物取代物 N N4 4取代物取代物

4、 N N1 1和和N N4 4取代物取代物二二. 磺胺类药物的化学性质磺胺类药物的化学性质（一）（一） 磺酰氨基的性质磺酰氨基的性质 酸性酸性 磺胺类药物分子中有取代的磺酰氨基，显酸性，可溶于碱磺胺类药物分子中有取代的磺酰氨基，显酸性，可溶于碱溶液生成水溶性的盐。其酸性的强弱与溶液生成水溶性的盐。其酸性的强弱与N1取代基取代基R有关，有关，R若若为吸电子基，则酸性增强；为吸电子基，则酸性增强；R若为供电子基，则酸性减弱。若为供电子基，则酸性减弱。（一）（一） 磺酰氨基的性质磺酰氨基的性质 成铜盐反应成铜盐反应 磺酰氨基上的活泼氢原子，可被某些金属离子取代，磺酰氨基上的活泼氢原子，可被某些金属离

5、子取代，生成有色的金属盐沉淀。磺胺类药物钠盐溶液，加硫生成有色的金属盐沉淀。磺胺类药物钠盐溶液，加硫酸铜试液生成不同颜色的铜盐沉淀，可供区别及鉴别。酸铜试液生成不同颜色的铜盐沉淀，可供区别及鉴别。(二二) 芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质 弱碱性弱碱性 芳伯氨基碱性很弱，可溶于酸中生成不稳定的盐。芳伯氨基碱性很弱，可溶于酸中生成不稳定的盐。(二二) 芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质 重氮化偶合反应重氮化偶合反应 芳伯氨基与亚硝酸进行重氮化反应生成重氮盐，在芳伯氨基与亚硝酸进行重氮化反应生成重氮盐，在碱性下与碱性下与-萘酚偶合，生成橙红色偶氮化合物。萘酚偶合，生成橙红色偶氮化合物。 (二二) 芳伯氨基的

6、性质芳伯氨基的性质 与芳醛缩合反应与芳醛缩合反应 能与多种芳醛在酸性溶液中缩合为有色的喜夫能与多种芳醛在酸性溶液中缩合为有色的喜夫 氏碱，可供鉴别及杂质检查。氏碱，可供鉴别及杂质检查。 (二二) 芳伯氨基的性质芳伯氨基的性质 自动氧化自动氧化 含芳伯氨基的磺胺类药物，尤其是钠盐很易被氧化，含芳伯氨基的磺胺类药物，尤其是钠盐很易被氧化，日光及重金属离子可加速氧化。日光及重金属离子可加速氧化。氧化产物氧化产物为有色的偶为有色的偶氮化合物或氧化偶氮化合物氮化合物或氧化偶氮化合物。(三三) 苯环的溴代反应苯环的溴代反应 磺胺类药物分子中的苯环或磺胺类药物分子中的苯环或N1取代的杂环，在酸性溶液中，取代

7、的杂环，在酸性溶液中，易发生溴代反应，生成易发生溴代反应，生成白色或黄白色溴化物沉淀白色或黄白色溴化物沉淀。三三.磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系1.磺酰氨基与氨基在苯环上互成对位，邻位或间位异构体磺酰氨基与氨基在苯环上互成对位，邻位或间位异构体 无效。无效。 2.苯环以其他芳环替代或其上引入其他基团抑菌作用降低苯环以其他芳环替代或其上引入其他基团抑菌作用降低 或丧失。或丧失。3.芳伯氨基保持游离是抑菌作用必需的。芳伯氨基保持游离是抑菌作用必需的。4.N1上保留一个氢原子是必需的。上保留一个氢原子是必需的。四典型药物四典型药物-磺胺嘧啶磺胺嘧啶SD 理化性质：理化性质：白色或类白色的结

8、晶或粉末，无臭、无味。在白色或类白色的结晶或粉末，无臭、无味。在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在氢氧化钠试液或乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶，在氢氧化钠试液或氨试液中易溶，在稀盐酸中溶解。氨试液中易溶，在稀盐酸中溶解。熔点为熔点为252-258。合成方法合成方法 （对乙酰氨基苯磺酰氯法对乙酰氨基苯磺酰氯法） 以乙酰苯胺为原料，与氯磺酸反应，制得对乙酰氨基苯以乙酰苯胺为原料，与氯磺酸反应，制得对乙酰氨基苯磺酰氯，经氨基嘧啶氨解，并在碱性溶液中水解除去乙酰基磺酰氯，经氨基嘧啶氨解，并在碱性溶液中水解除去乙酰基即得。即得。磺胺嘧啶特征反应磺胺嘧啶特征反应 可与钠离子或银离子反应，生成可与钠离子

9、或银离子反应，生成 磺胺嘧啶钠，供注射，磺胺嘧啶钠，供注射， 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银 ，供外用。，供外用。 可发生重氮化偶合反应，生成可发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀橙红色沉淀。 铜盐沉淀显铜盐沉淀显黄绿色黄绿色，放置后变为，放置后变为紫色。紫色。 临床应用：临床应用：主要用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌等引起主要用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌等引起的感染，为预防和治疗流脑的首选药。的感染，为预防和治疗流脑的首选药。磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑又名新诺明，简称又名新诺明，简称SMZ 化学性质：化学性质： 能发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。能发生重氮化偶合反应，生成橙红色沉淀。与硫酸铜试液反应，生成草绿色沉

10、淀等。与硫酸铜试液反应，生成草绿色沉淀等。 临床应用：临床应用： 主要用于呼吸道感染、尿路感染、外伤感染等，常与甲氧主要用于呼吸道感染、尿路感染、外伤感染等，常与甲氧 苄啶合用制成复方新诺明，抗菌作用增强，应用范围扩大。苄啶合用制成复方新诺明，抗菌作用增强，应用范围扩大。五、抗菌增效剂五、抗菌增效剂 指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。 根据根据抗菌增效机理抗菌增效机理不同，目前临床有以下几种：不同，目前临床有以下几种： 甲氧苄啶：甲氧苄啶： 又称磺胺增效剂。又称磺胺增效剂。 克拉维酸克拉维酸 丙磺舒丙磺舒甲氧苄啶甲氧苄啶 又名甲氧苄氨嘧

11、啶、磺胺增效剂，简称又名甲氧苄氨嘧啶、磺胺增效剂，简称TMP。 特征反应：特征反应：显弱碱性，可溶于乳酸中生成水溶性的乳酸盐，显弱碱性，可溶于乳酸中生成水溶性的乳酸盐， 供配成注射液。乳酸盐注射液的供配成注射液。乳酸盐注射液的PH为为3.5-5.5，能被，能被 碱性药物分解析出碱性药物分解析出TMP沉淀，故忌与碱性药物配伍。沉淀，故忌与碱性药物配伍。 鉴别反应：稀硫酸溶液，加入碘试液，发生棕褐色复盐沉淀。鉴别反应：稀硫酸溶液，加入碘试液，发生棕褐色复盐沉淀。 临床应用：甲氧苄啶与磺胺嘧啶或磺胺甲临床应用：甲氧苄啶与磺胺嘧啶或磺胺甲噁噁唑合用，治疗呼唑合用，治疗呼 吸道感染、肠道感染、脑膜炎和败

12、血症等。吸道感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类药物是近年来发展迅速的一类新型合成抗菌喹诺酮类药物是近年来发展迅速的一类新型合成抗菌药，由于该类药物广谱高效，毒副作用小，已成为当今抗药，由于该类药物广谱高效，毒副作用小，已成为当今抗菌药领域举足轻重的一类。菌药领域举足轻重的一类。一、分类一、分类 (按化学结构）按化学结构） 萘啶酸类萘啶酸类 如：萘啶酸、依诺沙星如：萘啶酸、依诺沙星 噌啉羧酸类噌啉羧酸类 如：西诺沙星如：西诺沙星 吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类 如：吡咯酸、吡哌酸如：吡咯酸、吡哌酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类 如：诺氟沙星、环丙沙星

13、如：诺氟沙星、环丙沙星 二、构效关系二、构效关系1、A环是抗菌作用必需的基本药效结构，环是抗菌作用必需的基本药效结构，3位羧酸和位羧酸和4位氧是位氧是保持抗菌活性必不可少的基团。保持抗菌活性必不可少的基团。2、1位取代烃基或环烃基活性增强，其中以乙基、氟乙基、位取代烃基或环烃基活性增强，其中以乙基、氟乙基、环丙基最佳。环丙基最佳。3、6位取代基对活性大小有重要影响，其顺序为位取代基对活性大小有重要影响，其顺序为FCLCNNH2 H，F比比H的类似物活性大的类似物活性大30倍。倍。4、7位引入取代基抗菌活性明显增强，其活性增强的顺序为：位引入取代基抗菌活性明显增强，其活性增强的顺序为：哌嗪基哌嗪

14、基 二甲氨基二甲氨基 甲基甲基 卤素卤素 氢氢三三.典型药物典型药物-诺氟沙星（氟哌酸诺氟沙星（氟哌酸） 在光照下会发生分解，在光照下会发生分解，有有7-哌嗪开环产物哌嗪开环产物生成。生成。 酸性条件下回流可脱羧，得到酸性条件下回流可脱羧，得到3-脱羧产物脱羧产物。 保存和使用中避免光照。保存和使用中避免光照。鉴别反应：鉴别反应： 与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。 与铁离子反应，显红棕色。与铁离子反应，显红棕色。临床应用：临床应用： 主要用于治疗尿道、胃肠道及盆腔感染，也可用于皮肤主要用于治疗尿道、胃肠道及盆腔感染，也可用于皮肤 及软组织等的感染。及软组织等的感染。

15、诺氟沙星诺氟沙星 药物结构中的药物结构中的3位羧酸位羧酸和和4位酮羰基位酮羰基极易和钙、镁、铁、锌极易和钙、镁、铁、锌等金属离子形成配合物，既降低了药物的抗菌活性、影响吸等金属离子形成配合物，既降低了药物的抗菌活性、影响吸收。又使体内的金属离子丢失，尤其对妇女、老人和儿童引收。又使体内的金属离子丢失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。起缺钙、贫血、缺锌等副作用。 所以不宜和牛奶等含钙、铁类食物和药物同时服用，老人所以不宜和牛奶等含钙、铁类食物和药物同时服用，老人和儿童也不宜多用。和儿童也不宜多用。盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星 稳定性较好。稳定性较好。鉴别反应：鉴别反应： 与丙二酸

16、和醋酐反应，显红棕色。与丙二酸和醋酐反应，显红棕色。临床应用：临床应用： 主要用于治疗尿道、胃肠道、骨关节、皮肤软组织的主要用于治疗尿道、胃肠道、骨关节、皮肤软组织的感染，也用于淋病和肺炎等。感染，也用于淋病和肺炎等。第三节第三节 抗结核病药抗结核病药 结核病是由结核杆菌感染而引起的一种古老而顽固的结核病是由结核杆菌感染而引起的一种古老而顽固的慢性传染病。抗结核病药包括慢性传染病。抗结核病药包括抗结核抗生素抗结核抗生素及及合成抗结核合成抗结核病药病药两类。两类。一一.抗生素类抗结核病药抗生素类抗结核病药 抗结核抗生素主要有抗结核抗生素主要有链霉素和利福霉素类链霉素和利福霉素类。 利福霉素稳定性

17、差，抗菌活性弱，不能直接供临床使用。利福霉素稳定性差，抗菌活性弱，不能直接供临床使用。 利福平、利福定、利福喷丁利福平、利福定、利福喷丁利福平利福平(甲哌利福霉素甲哌利福霉素) 分子中的分子中的1,4-萘二酚结构，具有还原性，遇光易变质，在萘二酚结构，具有还原性，遇光易变质，在碱性水溶液中，易氧化成碱性水溶液中，易氧化成醌型化合物醌型化合物使效价降低。使效价降低。 为使利福平在使用和保存中稳定，其水悬浮液应控制在为使利福平在使用和保存中稳定，其水悬浮液应控制在PH4-6.5范围内。范围内。鉴别反应：鉴别反应：盐酸溶液，加入亚硝酸钠，由橙色变为暗红色。盐酸溶液，加入亚硝酸钠，由橙色变为暗红色。

18、（利福平具有还原性利福平具有还原性） 临床应用：临床应用：主要用于各类结核病，单独使用易产生耐药性，常主要用于各类结核病，单独使用易产生耐药性，常与异烟肼、乙胺丁醇合用，也用于麻风病及沙眼等的治疗。与异烟肼、乙胺丁醇合用，也用于麻风病及沙眼等的治疗。二二.合成抗结核病药合成抗结核病药 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠是最早用于临床的合成抗结核病药，是最早用于临床的合成抗结核病药，它于它于1946年被制备出来。年被制备出来。1952年以后相继发现了作用年以后相继发现了作用更强大的更强大的异烟肼、乙胺丁醇异烟肼、乙胺丁醇。异烟肼异烟肼(雷米封雷米封) 分子中的分子中的酰肼基酰肼基，在酸或碱性溶液中能水

19、解生成，在酸或碱性溶液中能水解生成异烟酸和异烟酸和毒性较大的游离肼毒性较大的游离肼。光、重金属、温度、。光、重金属、温度、PH等均加速水解，等均加速水解，常制成片剂或粉针应用。常制成片剂或粉针应用。 微量的铜离子或其他重金属离子还能与本品发生配合反应，微量的铜离子或其他重金属离子还能与本品发生配合反应，使溶液变色。使溶液变色。异烟肼异烟肼 异烟肼吡啶环上的异烟肼吡啶环上的酰肼结构酰肼结构具有具有还原性还原性，遇溴、碘、溴，遇溴、碘、溴酸钾、硝酸银等氧化剂能被氧化，生成异烟酸并放出氮气。酸钾、硝酸银等氧化剂能被氧化，生成异烟酸并放出氮气。 分子中的分子中的肼基肼基可与多种芳醛缩合成可与多种芳醛缩

20、合成腙腙，如与葡萄糖醛酸，如与葡萄糖醛酸钠缩合成葡烟腙，与香草醛缩合成异烟腙。钠缩合成葡烟腙，与香草醛缩合成异烟腙。临床应用临床应用 是各类结核病的首选药，尤其适用于治疗结核性脑膜炎是各类结核病的首选药，尤其适用于治疗结核性脑膜炎及肺外结核，常与对氨基水杨酸钠、链霉素合用以减少耐及肺外结核，常与对氨基水杨酸钠、链霉素合用以减少耐药性。药性。第四节第四节 抗真菌药抗真菌药 真菌感染分为两类真菌感染分为两类 浅表感染：浅表感染：主要侵犯皮肤、毛发、指甲等表现为各种癣症，主要侵犯皮肤、毛发、指甲等表现为各种癣症，发病率高。发病率高。 深部感染：深部感染：主要侵犯内脏器官和深度组织，引起炎症和坏死主要

21、侵犯内脏器官和深度组织，引起炎症和坏死等，危害较大。等，危害较大。 抗真菌药抗真菌药 抗真菌药是指具有抑制或杀死真菌生长繁殖的药物。抗真菌药是指具有抑制或杀死真菌生长繁殖的药物。 按按来源来源分为：分为： 抗真菌抗生素抗真菌抗生素 合成抗真菌药合成抗真菌药一一.抗真菌抗生素抗真菌抗生素 根据结构特点分为非多烯和多烯两类。根据结构特点分为非多烯和多烯两类。 非多烯类：非多烯类：主要用于浅表真菌感染，毒性较大。如灰黄霉素主要用于浅表真菌感染，毒性较大。如灰黄霉素 多烯类：多烯类：多用于深部真菌感染。如两性霉素多用于深部真菌感染。如两性霉素B、制霉菌素。、制霉菌素。 二二.合成抗真菌药合成抗真菌药

22、有咪唑类和三氮唑类化合物。有咪唑类和三氮唑类化合物。 咪唑类药物咪唑类药物具有广谱抗真菌作用，既可外用治疗皮肤感染，也具有广谱抗真菌作用，既可外用治疗皮肤感染，也可口服治疗深部真菌感染。可口服治疗深部真菌感染。 三氮唑类药物三氮唑类药物较咪唑类抗菌谱更广，作用更强，毒性更低。如较咪唑类抗菌谱更广，作用更强，毒性更低。如氟康唑氟康唑、伊曲康唑等。、伊曲康唑等。咪唑类药物咪唑类药物 三氮唑类药物三氮唑类药物 氟康唑氟康唑临床应用：临床应用：主要用于全身性念珠菌病，黏膜念珠菌病，急性主要用于全身性念珠菌病，黏膜念珠菌病，急性或复发性霉菌性阴道炎。或复发性霉菌性阴道炎。小小 结结 1.主要介绍合成抗菌

23、药磺胺类药物及抗菌增效剂，喹诺酮类抗主要介绍合成抗菌药磺胺类药物及抗菌增效剂，喹诺酮类抗菌药，抗结核病及抗真菌药。菌药，抗结核病及抗真菌药。 2.磺胺类药物是最早用于临床的抗菌药，其具有对氨基苯磺酰磺胺类药物是最早用于临床的抗菌药，其具有对氨基苯磺酰胺的基本结构，表现出共同的化学性质与密切的药效关系。胺的基本结构，表现出共同的化学性质与密切的药效关系。代表药物介绍了磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶及甲氧苄啶。代表药物介绍了磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶及甲氧苄啶。 3.喹诺酮类抗菌药按结构分为四类：萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡喹诺酮类抗菌药按结构分为四类：萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。目前最常用的是喹啉羧酸类，该啶并嘧啶羧酸类、喹啉羧酸类。目前最常用的是喹啉羧酸类，该类的代表药诺氟沙星、环丙沙星具有共同的结构和相似的化学性类的代表药诺氟沙星、环丙沙星具有共同的结构和相似的化学性质，如光照分解，加热脱羧及与金属离子配合等。质，如光照分解，加热脱羧及与金属离子配合等。 4.抗结核病药分为抗结核病药分为抗结核抗生素抗结核抗生素和和合成抗结核药合成抗结核药。利福平利福平是前类是前类