抗癫痫药物安全性100301--B

1、抗癫癎药物的安全性抗癫癎药物的安全性 癫癎是一种迁延日久慢性疾病，需要长期不间断癫癎是一种迁延日久慢性疾病，需要长期不间断地用地用AEDsAEDs治疗治疗 AEDsAEDs的抗癎作用通常是通过干预某些病理性机制的抗癎作用通常是通过干预某些病理性机制而实现的。与此同时，正常生理功能亦受到不同而实现的。与此同时，正常生理功能亦受到不同程度的影响。因此，所有程度的影响。因此，所有AEDsAEDs均具有安全性的问均具有安全性的问题。题。 MathesonMatheson（19851985）：）：AEDsAEDs的选择在很多情况下应的选择在很多情况下应依据其不良反应来决定依据其不良反应来决定安全性安全性

2、保留率保留率 药 物 不 良 反 应药 物 不 良 反 应 ( A d v e r s e D r u g ( A d v e r s e D r u g Reactions ,ADRs)Reactions ,ADRs)是指在常规用量治疗的情况下，是指在常规用量治疗的情况下，由于药物或药物相互作用而发生意外的、与防治由于药物或药物相互作用而发生意外的、与防治目的无关的不利或有害反应。包括药物的副作用，目的无关的不利或有害反应。包括药物的副作用，毒性作用；患者的过敏反应、继发反应及特异性毒性作用；患者的过敏反应、继发反应及特异性遗传素质等。遗传素质等。一、非正规评定：凭医生个人经验判断一、非正规

3、评定：凭医生个人经验判断二、正规评定：二、正规评定： 评价依据下面五方面内容：评价依据下面五方面内容：1.1.用药与不良反应的出现有合理的时间关系用药与不良反应的出现有合理的时间关系 2.2.反应符合该药已知的不良反应类别反应符合该药已知的不良反应类别. .3.3.停药或减量后，反应消失或减轻停药或减量后，反应消失或减轻4.4.再次使用可疑药品后再次出现同样不良反应再次使用可疑药品后再次出现同样不良反应5.5.该不良反应不能用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释该不良反应不能用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释 关联性评价标准：关联性评价标准：1 1肯定有关：

4、符合上述肯定有关：符合上述1 15 5条。条。2 2很可能有关：符合上述很可能有关：符合上述1 14 4条。条。3 3可能有关：符合上述可能有关：符合上述1 13 3条。条。4 4可能无关：不符合上述任何一条。可能无关：不符合上述任何一条。5 5待评价：符合上述待评价：符合上述1 1和和3 3，但既往没有任何文献或资料依据。，但既往没有任何文献或资料依据。6 6无法评价：报表项目不全，无法做出判断。无法评价：报表项目不全，无法做出判断。 一、药物因素：一、药物因素： 1 1、受体作用特点：多受体作用；、受体作用特点：多受体作用； 2 2、剂量、剂量效果曲线陡；治疗窗窄；效果曲线陡；治疗窗窄；

5、3 3、药物相互作用明显、药物相互作用明显 4 4、药物在体内影响重要机能，影响重要生命过程、药物在体内影响重要机能，影响重要生命过程二、患者因素：二、患者因素： 1 1、年龄：内环境稳定机制薄弱；多种药物相互作用大，功能代偿能力、年龄：内环境稳定机制薄弱；多种药物相互作用大，功能代偿能力差等差等 2 2、性别：不同性别，不良反应存在差异、性别：不同性别，不良反应存在差异 3 3、遗传背景：、遗传背景： HLA-BHLA-B* *15021502基基因（与卡马西平皮疹相关）（与卡马西平皮疹相关）三、医生因素：用药经验不足，高剂量起始，快速加量，合并用药等三、医生因素：用药经验不足，高剂量起始，

6、快速加量，合并用药等 四、药物作用机制四、药物作用机制 所有AEDs都可能产生不良反应，其严重程度因不同个体而异。新型抗癫痫药物的不良反应较传统抗癫痫药物较少 AEDs的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。 大部分不良反应是轻微的,有些会影响患者生活质量也有少数甚至会危及生命 对中枢神经系统的影响 镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆损害、行为障碍等 对全身多系统的影响 血液系统、消化系统、电解质、代谢、体重改变、生育问题、骨骼健康等 特异体质反应 主要有皮肤损害、严重的肝毒性、血液系统损害 AEDSPBPHTCBZVPABZDESMVGBTGBTPMFBMLTGGABA+-+-+ +E

7、AA-+-+-Na+-+-+Ca2+-+-+-+-+镇静镇静AEDsAEDs常见常见CNSCNS不良反应不良反应 镇静是AEDs常见不良反应。传统药物如丙戊酸和卡马西平可能引起轻度镇静。 在新型抗癫痫药物中，托吡酯和左乙拉西坦的镇静不良反应发生率较高，也是其停药的主要原因之一。Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.Swann AC. J Clin Psychiatry 2001;62(suppl 14):16-21.Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，479例接受抗癫癎新药治疗2年或2年内停

8、药的癫癎患者（80%为部分性发作）入组研究。n结果显示，镇静是引起停药的常见原因，其中托吡酯组因镇静停药率最高，为15%，左乙拉西坦组12%，唑尼沙胺组9%，而拉莫三嗪组最低（3%)A.P.ALDENKAMP EPILEPSIA 42(SUPPL.1)46-48,2001e，癫癎患者；nv，志愿者。nAldenkamp回顾分析了多项传统AEDs关于认知不良反应的研究。n结果显示，PB、PHT、CBZ、VPA等传统AEDs均有认知副作用，其中PB最为严重，PHT可能较CBZ、VPA严重；VPA会导致轻度精神运动性迟缓。托吡酯对认知功能影响已引起重视对认知影响与给药剂量、加量期过快有关试验显示主要

9、对如下认知方面产生负面影响： 语言流畅性（Verbal Fluency） 持久的注意力（Sustained Concentration） 视觉运动处理速度（Visual Motor Processing Speed） S.Lee et al. epilepsia, vol.44,No. 3, 2003药物药物作者作者入选患者入选患者研究方法研究方法结果结果单药治疗新诊断癫癎患者LTGVSCBZBrodie MJ 等新诊断的癫癎患者（N=168）患者分别接受LTG和卡马西平（CBZ）单药治疗。48周后分别进行认知行为功能测定lLTG组在语义处理、语言学习和注组在语义处理、语言学习和注意力方面，明

10、显优于意力方面，明显优于CBZ组组添加治疗癫癎患者LTGSmith等部分性发作，入组前3月每周发作1次，原用药2种或单用VPA6周清洗期+18周治疗期l患者认知功能明显改善患者认知功能明显改善Aldenkamp等基线药物：CBZ加用LTG200mgl任何认知功能的测试均无明显减退任何认知功能的测试均无明显减退TPMMeador 等N=155l缓慢加量:50mg起始,每周加50mg,加量期8周l快速加量:100m起始,每周增加100mg和200mgl比较比较TPM缓慢加量与快速加量的认缓慢加量与快速加量的认知影响。加量较慢的患者有知影响。加量较慢的患者有1/3以上以上出现出现TPM相关的认知损害

11、。相关的认知损害。 Aldenkamp等原用CBZ的患者加用TPM和VPA(N=59)TPM25mg起始,每周加25mg,平均目标剂量250mgl缓慢加量、目标剂量相对较低和较缓慢加量、目标剂量相对较低和较长的治疗期（达到终末剂量后长的治疗期（达到终末剂量后8周）周）以使患者逐步适应以使患者逐步适应TPM治疗。治疗。l尽管如此，在加量期和研究结束时尽管如此，在加量期和研究结束时仍出现了语言记忆功能的认知损害仍出现了语言记忆功能的认知损害Burton等服用TPM3月以上（N=10）每周进行注意力测定l4例表现出例表现出TPM剂量与每周检测的剂量与每周检测的注意力得分下降明显相关，剂量越高，注意力

12、得分下降明显相关，剂量越高，注意力集中越差注意力集中越差 行为障碍是抗癫癎药物常见不良反应，并严重行为障碍是抗癫癎药物常见不良反应，并严重影响患者生活质量。影响患者生活质量。 行为障碍包括易激惹、敌意、焦虑、抑郁等。行为障碍包括易激惹、敌意、焦虑、抑郁等。 引起行为障碍的危险因素主要包括引起行为障碍的危险因素主要包括较快的剂量递增速度较快的剂量递增速度既往精神病史既往精神病史White JR, et al. Neurology 2003;61:1218-1221.Weintraub D, et al. Epilepsy & Behavior 2007;10:105110.Chung S

13、, et al. Seisure,2007;16:296-304.Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，479例接受抗癫癎新药治疗2年或2年内停药的癫癎患者（80%为部分性）入组研究。n结果显示，左乙拉西坦组因行为障碍所致停药率最高（19%），显著高于其他药物。n拉莫三嗪较少因行为障碍停药（3%）。小结小结 几乎所有几乎所有AEDsAEDs都可以出现头痛、头晕等轻微的都可以出现头痛、头晕等轻微的中枢神经系统不良反应中枢神经系统不良反应 需要引起注意的是导致停药的中枢神经系统不需要引起注意的是导致停药的中枢神经系统不良反应良反应LEVL

14、EV较易因行为障碍停药，需注意既往精神病史与较易因行为障碍停药，需注意既往精神病史与药物剂量增加速度药物剂量增加速度TPMTPM、LEVLEV、ZNSZNS较易因镇静引起停药较易因镇静引起停药传统传统AEDsAEDs和新型和新型TPMTPM较易引起认知水平下降，尤其较易引起认知水平下降，尤其是是TPMTPM其认知下降是主要的停药原因其认知下降是主要的停药原因 代谢与内分泌代谢与内分泌n AEDsAEDs对电解质的影响对电解质的影响 CBZ/OXC CBZ/OXC 、VPAVPA 低钠血症低钠血症n AEDsAEDs对体重的影响对体重的影响 VPA VPA 体重增加体重增加 TPM TPM 体重

15、下降体重下降n AEDsAEDs对胰岛素，雄激素水平的影响对胰岛素，雄激素水平的影响 VPA VPA 影响胰岛素和雄激素水平影响胰岛素和雄激素水平 进一步可以发展成进一步可以发展成PCOSPCOS 低钠血症与低钠血症与AEDsAEDs 低钠血症（血清钠低钠血症（血清钠134mmol/L134mmol/L）是临床最常）是临床最常见的电解质紊乱。见的电解质紊乱。 部分部分AEDsAEDs较易引起低钠血症，大多症状轻微。较易引起低钠血症，大多症状轻微。临床治疗时需注意监测血清钠电解质水平。临床治疗时需注意监测血清钠电解质水平。传统传统AEDsAEDs：CBZCBZ、VPAVPA新型新型AEDsAED

16、s：OXCOXCLiamis G，et al. Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.Tebb Z, et al. Southern Medical Journal 2006;99(4):375-379.AEDsAEDs引发低钠血症的发病机制引发低钠血症的发病机制 CBZCBZ所致低钠血症基于不同人群的发病率在所致低钠血症基于不同人群的发病率在4.8%-41.5%4.8%-41.5%。其发病机理包括：其发病机理包括：促进神经垂体分泌促进神经垂体分泌ADHADH（中枢性）（中枢性）增加肾脏对血清增加肾脏对血清ADHADH的敏感性，增强的敏感性，增强ADHADH的作用的作

17、用改变渗透压，降低改变渗透压，降低ADHADH分泌阈值。分泌阈值。 OXCOXC是是CBZCBZ的酮衍生物，其低钠血症发生率高于的酮衍生物，其低钠血症发生率高于CBZCBZ。 VPAVPA可能通过引起抗利尿激素异常分泌综合征（可能通过引起抗利尿激素异常分泌综合征（SIADHSIADH）导致低钠血症。导致低钠血症。Liamis G，et al. Am J Kidney Dis 2008;52:144-153.传统传统AEDsAEDs中，中，CBZCBZ最易引发低钠血症最易引发低钠血症n一项临床研究，一项临床研究，674例接受例接受传统传统AEDs治疗癫癎患者，其治疗癫癎患者，其中中113例接受例

18、接受CBZ单药治疗，单药治疗，460例接受例接受CBZ联合其它联合其它AEDs治疗，治疗，101例接受其它例接受其它AEDs治疗。治疗。n结果显示，结果显示，CBZ单药组低单药组低钠血症发生率为钠血症发生率为1.8%（2例），例），CBZ联合用药组联合用药组5.7%（26例），而其它例），而其它AEDs组无组无1例低钠血症发生。例低钠血症发生。n所有低钠血症患者均为轻所有低钠血症患者均为轻度，无明显症状和体征。度，无明显症状和体征。* 低钠血症标准：低钠血症标准：135mmol/LKalff R, et al. Epikpsicr I984;25( 3 ):390- 397. 年龄较大患者更易

19、发生低钠血症年龄较大患者更易发生低钠血症（研究同前页）n研究结果显示，年龄较研究结果显示，年龄较大患者发生低钠血症可大患者发生低钠血症可能较大，在能较大，在2525岁以下患岁以下患者中无一例低钠血症发者中无一例低钠血症发生。生。新型新型AEDsAEDs中，中，OXCOXC较易发生低钠血症较易发生低钠血症Chung S, et al. Seisure,2007;16:296-304.n一项回顾性研究，一项回顾性研究，479例接受新型例接受新型AEDs治疗治疗2年或年或2年内停药的癫年内停药的癫癎患者（癎患者（80%为部分性为部分性发作）入组研究。发作）入组研究。n结果显示，结果显示，OXC因低因

20、低钠血症所致停药率为钠血症所致停药率为3%（3/97），而），而LTG与与其它药物均无其它药物均无1例低钠例低钠血症发生（血症发生（0%) Pylvanen.V et al. Epilepsia 43(5):514517, 2002VPAVPA对女性体重指数、腰臀比、胰岛素影响对女性体重指数、腰臀比、胰岛素影响一项临床研究，81例（男性46例，女性35例）接受VPA单药治疗的癫癎患者，51例（男性24例，女性27例）健康志愿者作为对照组。研究检测并评估BMI、WHR(腰臀比)、血清胰岛素、瘦素等指标。结果显示，血清胰岛素在女性VPA治疗组显著高于女性对照组，在肥胖人群显著高于非肥胖人群。男性人

21、群结果亦相似。研究表明，抗癫癎药物VPA会导致高胰岛素血症，引起胰岛素抵抗，这可能是VPA致体重增加的原因之一。n一项研究，65例成年女性癫癎患者，其中22例接受VPA单药治疗，43例接受CBZ单药治疗，对照组为43例健康成年女性。n结果显示，VPA组PCOS/雌激素过多症发生率为64%（14/22），高于对照组（19%，p0.001）和CBZ组（18%）。nVPA组肥胖患者达59%，高于对照组12%，p0.001）和CBZ组（28%）。接受VPA治疗的肥胖女性患者PCOS/雌激素过多症发生率显著高于对照组（p 0.05, x2 test）。Jouko I，et al. Annals of N

22、eurology,2006.百百分分比比%A. 肥胖患者B. 非肥胖患者n PCOS/雄激素过多症*P0.001，vs. 对照组。肥胖标准：女性BMI25kg/m2*n CBZCBZ与与OXCOXC较易引发低钠血症，临床需注意监较易引发低钠血症，临床需注意监测血清钠等电解质水平，特别是老年患者测血清钠等电解质水平，特别是老年患者n 女性癫癎患者和肥胖的癫癎患者治疗时需要女性癫癎患者和肥胖的癫癎患者治疗时需要考虑考虑AEDsAEDs对体重和内分泌系统的影响对体重和内分泌系统的影响n VPAVPA明显增加患者体重，影响胰岛素水平和雄明显增加患者体重，影响胰岛素水平和雄激素水平，进一步可以引起激素水

23、平，进一步可以引起PCOPCO和和PCOSPCOS，应谨，应谨慎应用于女性患者慎应用于女性患者生物生物利用度（利用度（）一级一级动力学动力学蛋白蛋白结合率结合率（）（）半衰期（半衰期（h h）血浆达峰血浆达峰浓度时间浓度时间（h h）活性活性代谢代谢产物产物对肝酶的对肝酶的作用作用卡马西平卡马西平75758585是是6565858525-34 (25-34 (初用药初用药) )8 820(20(几周后几周后) )4 48 8有有诱导诱导自身诱导自身诱导氯硝西泮氯硝西泮8080是是8585202060601 14 4有有苯巴比妥苯巴比妥80809090是是45455050404090901 16

24、 6无无诱导诱导苯妥英钠苯妥英钠9595否否909012-2212-223-93-9无无诱导诱导扑米酮扑米酮8010080100是是20-3020-3010-1210-122-42-4有有间接诱导间接诱导丙戊酸钠丙戊酸钠70-10070-100否否90-9590-958-158-151-41-4有有抑制抑制生物生物利用度（利用度（）一级一级动力学动力学蛋白蛋白结合率结合率（）（）半衰期半衰期（h h）血浆达峰血浆达峰浓度时间浓度时间（h h）活性代活性代谢产物谢产物对肝酶对肝酶的作用的作用非氨脂非氨脂8080是是303014-2514-251-41-4有有抑制抑制加巴喷丁加巴喷丁6060否否0

25、 05-75-72-32-3无无无无拉莫三嗪拉莫三嗪9898是是555515-3015-302-32-3无无无无左乙拉西坦左乙拉西坦100100是是10%10%6-86-80.6-1.30.6-1.3无无无无奥卡西平奥卡西平9595是是40408-258-254.5-84.5-8有有弱诱导弱诱导替加宾替加宾9090是是96964-134-130.5-1.50.5-1.5无无无无托吡脂托吡脂8080是是131320-3020-302-42-4无无抑制抑制氨己烯酸氨己烯酸6060是是0 05-85-81-31-3无无无无唑尼沙胺唑尼沙胺5050否否505050-7050-702-62-6无无无无

26、脱发与多毛脱发与多毛 CBZCBZ，VPA-VPA-脱发脱发 PHT,PB-PHT,PB-多毛多毛 无汗无汗TPM,TPM,佐尼沙胺佐尼沙胺 皮疹皮疹 大多数轻微的大多数轻微的 罕见重型药疹罕见重型药疹 药疹（药疹（drug eruptiondrug eruption）亦称药物性皮炎）亦称药物性皮炎（dermatitis medicamentosadermatitis medicamentosa），是药），是药物通过各种途径进入人体后引起的皮肤、物通过各种途径进入人体后引起的皮肤、粘膜的炎症反应。严重者尚可累及机体粘膜的炎症反应。严重者尚可累及机体其他系统。药物进入人体的途径最常见其他系统。药

27、物进入人体的途径最常见的为口服，其次为注射，其他有灌注，的为口服，其次为注射，其他有灌注，皮肤粘膜外用药等。皮肤粘膜外用药等。 个体因素个体因素 （1 1）不同个体对药物反应的敏感性不同包括：遗传因素、过）不同个体对药物反应的敏感性不同包括：遗传因素、过敏体质某些酶的缺陷、机体病理或生理状态的影响等。敏体质某些酶的缺陷、机体病理或生理状态的影响等。（2 2）同一个个体在不同时期，对药物的敏感性也不相同。）同一个个体在不同时期，对药物的敏感性也不相同。 药物因素药物因素 任何一种药物在一定条件下，都有引起药疹的可能。临床任何一种药物在一定条件下，都有引起药疹的可能。临床上常见的可引起药疹的上常见

28、的可引起药疹的AEDsAEDs有：有：CBZ,PB,PHT,OXZ,LTGCBZ,PB,PHT,OXZ,LTG SANAD是英国一项多是英国一项多中心、开放、随机对照研中心、开放、随机对照研究。究。1721例部分性癫癎患例部分性癫癎患者，分别给予卡马西平、者，分别给予卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、或托吡酯治疗。巴喷丁、或托吡酯治疗。结果显示，拉莫三嗪组结果显示，拉莫三嗪组皮疹发生率为皮疹发生率为3%，低于，低于卡马西平组（卡马西平组（7%）与奥）与奥卡西平组（卡西平组（6%）。）。Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (

29、9566): 1000-1015.皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注的皮疹是拉莫三嗪停药的最常见原因之一，也是最需要关注的不良事件不良事件 拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑拉莫三嗪引发的皮疹没有独特的形态，皮疹通常表现为斑丘疹丘疹 皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗皮疹通常在开始拉莫三嗪治疗8 8周内发生，停药后缓解。周内发生，停药后缓解。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-JonhsonStevens-Jonhson综合症（综合症（SJSS

30、JS）和中毒性表皮坏死松解症（和中毒性表皮坏死松解症（TENTEN）的报道。尽管停药后大）的报道。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确拉莫三嗪相关皮疹机制目前尚不明确利必通产品说明书 绝大多数拉莫三嗪相关皮疹发生在开始用药后绝大多数拉莫三嗪相关皮疹发生在开始用药后2-82-8周周德国不良反应注册机构数据显示，在新服用抗癫癎药物患者德国不良反应注册机构数据显示，在新服用抗癫癎药物患者中，中，90%90%以上以上SJSSJS和和TENTEN病例发生在初始用药后病例发生在初始用药后6363天内天内

31、个别皮疹病例报道发生在延长时期（如个别皮疹病例报道发生在延长时期（如6 6个月）个月） 治疗时间长短不能预测初次皮疹发生的风险治疗时间长短不能预测初次皮疹发生的风险利必通产品说明书Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138.Note: 德国1997年批准儿童适应症. Massengill HS, et al. Presented at American Society of Health Systems Pharmacists. New Orleans, LA, December 2003. 随着临床用药经验的积累，拉莫三嗪严重皮疹发生

32、率随着临床用药经验的积累，拉莫三嗪严重皮疹发生率低至低至2-4/10,0002-4/10,000 年龄年龄1616岁岁 女性女性 可能的危险因素可能的危险因素拉莫三嗪与丙戊酸联用拉莫三嗪与丙戊酸联用拉莫三嗪初始剂量超过推荐剂量拉莫三嗪初始剂量超过推荐剂量拉莫三嗪递增剂量超过推荐剂量拉莫三嗪递增剂量超过推荐剂量曾出现其他抗癫癎药物过敏（约曾出现其他抗癫癎药物过敏（约3 3倍于无抗癫癎药物过敏或皮倍于无抗癫癎药物过敏或皮疹史患者）疹史患者）Factors influencing the incidence of lamotrigine-related skin rash. Ann Pharmaco

33、ther 1999;33:1037-1042 一项英国多中心回顾分析，旨在评估按照厂方推荐减少拉莫三嗪起始剂量，对皮疹发生率的影响。 1050例癫癎患者分为2组并给予拉莫三嗪治疗，1组给予较大起始剂量，另一组给予厂方推荐起始剂量（较小）。LTGLTG+VPAEIAED*LTG+EIAED*1994-1前常用起始剂量未颁布未颁布50mg/天天100mg/天天1994-1后厂方推荐起始剂量25mg/天天12.5mg/天天50mg/天天*EIAED：肝酶诱导抗癫癎药，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、及扑米酮 等。Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037

34、-42.严重皮疹的发生率从1.5%降至0%起始剂量是皮疹发生的重要影响因素按照推荐起始剂量给药能够显著降低严重皮疹的发生率Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42.LTGLTG起始剂量对皮疹影响研究（起始剂量对皮疹影响研究（2/22/2）严重皮疹发生率拉莫三嗪单药治疗最初5周内的平均剂量与因皮疹导致停药的患者比例按照说明书的推荐加量速度能够降低因皮疹而导致停药的患者比例按照目前推荐的单药治疗剂量，前五周平均剂量应该为50mg/天因皮疹而导致停药的患者（）平均剂量（mg/天）Drug safety 1998 Apr;18(4)一项回顾性分析，共入选988例接受拉莫三嗪治疗的癫癎患者。结果显示，有其他抗癫癎药物皮疹史患者发生皮疹风险显著高于无其他抗癫癎药物皮疹史患者（13.9% vs 4.6， P0.001）。Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322. 提前与患者充分沟通皮疹发生的可能性，缺乏宣教可能导致皮疹发生后提前与患