风湿性疾病和骨质疏松的相关性01-24.

1、目录 风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学 风湿性疾病患者骨质疏松发病率高 风湿性疾病并发骨质疏松症危害严重 风湿性疾病并发骨质疏松症的机制 风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗1风湿性疾病常见的并发症是骨质疏松及其相关的脆性骨折 RA患者OP和骨量减少的发生率分别为35.9和42.2，明显高于对照人群的15.0和16.71 绝经后女性和50岁的RA患者，52达到WHO的OP诊断标准2 SLE患者OP和骨量减少的发生率分别为423和25463 AS患者OP相关的椎体压缩性骨折的发生率为21%, 是对照人群的5倍以上41.Yoon J et al. Korean J Intern Med. 201

2、0; 25(4):436-46.2.藏谋圣, 等. 中华风湿病学杂志. 2010, 14(1):44-47.3.石慧, 等. 中国骨质疏松杂志. 2010, 16(8): 611-615.4. El Maghraoui A. Osteoporosis and ankylosing spondylitis. Joint Bone Spine. 2004 ; 71(4):291-295.RA：类风湿性关节炎；OP：骨质疏松；SLE：系统性红斑狼疮；AS：强制性脊柱炎我国近年风湿性疾病患者骨质疏松症发生率显著增加（以RA为例）15.0%22.6%34.2%0%5%10%15%20%25%30%35%

3、40%正常人2001年RA2011年RAP=0.002裴必伟, 等. 中国骨质疏松杂志. 2012, 18(4):309-313 骨质疏松发生率糖皮质激素治疗的常见并发症Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6. 目录 风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学 骨质疏松症在风湿性疾病患者中发病率高 风湿性疾病并发骨质疏松症危害严重 风湿性疾病并发骨质疏松症的机制 风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗5骨质疏松的严重并发症：骨折 骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折） 骨质疏松性骨折的最常见部位是脊椎、髋部和前臂远端 髋部骨折髋部骨折男性：男性：6%女性：女性：

4、17.5%椎体骨折椎体骨折男性：男性：5%女性：女性：16%腕部骨折腕部骨折男性：男性：2.5%女性：女性：16%WHO Study Group , 1994 WHO technical Report Series No843 , Geneva : WHO , 1994. 1-129.GIOP与骨折发生激素组激素组（n=244,235）对照组对照组（n=244,235）相对风险相对风险95%CI病例数病例数比例比例(%)病例数病例数比例比例(%)非脊椎非脊椎63952.085951.31.331.29-1.38前臂前臂13380.421900.31.091.01-1.17髋骨髋骨10720.3

5、11020.21.611.47-1.76脊椎脊椎10330.34650.12.602.31-2.92J Bone Miner Res. 2000 Jun;15(6):993-1000. 8GCs引起骨折的BMD阈值更低使用糖皮质激素的绝使用糖皮质激素的绝经后妇女经后妇女( (n=56)n=56)未使用糖皮质激素的未使用糖皮质激素的绝经后妇女绝经后妇女( (n=1899)n=1899)年龄年龄64.764.774.174.1基线腰椎基线腰椎BMD(TBMD(T值值) )-1.8-1.8-2.6-2.6基线股骨颈基线股骨颈BMD (TBMD (T值值) )-1.9-1.9-2.6-2.6既往椎骨骨

6、折率既往椎骨骨折率42.9%42.9%58.3%58.3% 糖皮质激素使用者椎骨骨折发生率为糖皮质激素使用者椎骨骨折发生率为16.1%16.1%，高于未使用高于未使用者者7.0%7.0%，RRRR粗率为粗率为2.48%(95%2.48%(95%CI:1.20-5.12)CI:1.20-5.12) 校正年龄、基线校正年龄、基线BMDBMD、既往椎骨骨折、身高及体重后，既往椎骨骨折、身高及体重后，RRRR为为5.67(95%5.67(95%CI:2.57-12.54)CI:2.57-12.54)9GCs引起骨折的BMD阈值更低基线腰椎骨密度基线腰椎骨密度应用糖皮质激素应用糖皮质激素未用糖皮质激素未

7、用糖皮质激素椎骨骨折发生椎骨骨折发生率率4035302520051015-4.5 -4.0 -3.5 -3.0 -2.5-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 基线基线BMDBMD是椎骨骨折的决定因素，是椎骨骨折的决定因素， 但糖皮质激素应用者在任一但糖皮质激素应用者在任一BMDBMD水平的骨折危水平的骨折危险均明显高于不使用糖皮质激素者险均明显高于不使用糖皮质激素者骨质疏松性骨折后果严重 骨质疏松性骨折导致病残率和死亡率的增加，治疗和护理费用巨大。 髋部骨折后，40%不能独立行走，60%一年后仍需要帮助，33%失去独立生活能力或入住疗养院1。 髋部骨折后1年内，死于各种并发症

8、者达20%，而存活者症约50%致残2。1. /facts-and-statistics.html.2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2011, 4(1): 2-17.Trombetti A et al. Osteoporos Int. 2002;13:731-737.髋部骨折的女性髋部骨折的女性髋部骨折的男性髋部骨折的男性女性女性男性男性普通人群的预期寿命普通人群的预期寿命2468100.000.250.500.751.00生存率生存率髋部骨折后时间髋部骨折后时

9、间 (年年)0髋部骨折后的生存率目录 风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学 风湿性疾病并发骨质疏松症的机制 风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗12风湿性疾病并发骨质疏松的重要机制 糖皮质激素糖皮质激素：广泛应用于风湿性疾病，通过促进OC介导的骨吸收及抑制成骨细胞（OB）介导的骨形成引起OP1,3 炎症炎症-RANKL/RANK/OPG-RANKL/RANK/OPG系统系统：介导的破骨细胞（OC）生成增加是诱发风湿性疾病相关OP的重要机制1,21. 朱剑, 等. 军医进修学院学报, 2009, 30(1):1-2. 2.陈娟, 等. 中国骨质疏松杂志. 2012,18(1):83-86.3.中华

10、医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华全科医师杂志,2006, 5(8): 460-461.RANKL：NF-B受体活化因子配体RANK：NF-B 受体活化因子OPG：骨保护素糖皮质激素通过多种途径诱发骨质疏松症糖皮质激素成骨细胞：增殖、分化 、凋亡破骨细胞：分化骨内主要途径骨外主要途径雌激素合成肠钙吸收、尿钙排泄 、PTH骨形成骨吸收骨丢失PTH：甲状旁腺激素1.刘媛, 等. 中国骨质疏松杂志, 2010, 16(9): 713-718糖皮质激素诱导的骨量流失与治疗累积剂量呈强相关骨密度正常的百分率骨密度正常的百分率van Staa TP, et al. Osteoporos Int. 200

11、2;13(10): 777-787.椎体髋部一项荟萃分析：纳入66篇骨密度相关文献及23篇骨折相关文献分析口服糖皮质激素分析口服糖皮质激素对骨密度及骨折风险的作用炎症诱导骨吸收的机制OPGRANKLRANK破骨细胞前体/破骨细胞TNF-、M-CSF、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子破骨细胞激活骨吸收+TNF-：肿瘤坏死因子M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子IL-1：白细胞介素1IL-6：白细胞介素6IL-17：白细胞介素171.朱剑, 等. 军医进修学院学报, 2009, 30(1):1-2. 2.陈娟, 等. 中国骨质疏松杂志. 2012,18(1):83-86.RANKL：肿瘤坏死因

12、子（TNF）家族成员之一，可与OC前体或成熟OC表面的RANK结合，促进OC分化及骨吸收RANK：与RANKL结合，介导OC的分化成熟OPG： RANKL系统的制动器，通过竞争性结合RANKL而阻碍RANK的活化，从而抑制OC的形成和活性，抑制骨吸收目录 风湿性疾病并发骨质疏松症的流行病学 风湿性疾病并发骨质疏松症的机制 风湿性疾病并发骨质疏松症的预防和治疗17风湿性疾病患者骨质疏松症的诊疗流程分类分级治疗风湿性疾病患者骨质疏松危险因素及相关骨折咨询绝经后女性及50岁的男性绝经前女性及7.530风湿病的初始治疗大剂量30100亚临床型风湿性疾病的初始治疗超大剂量100急性加剧或有生命危险的风湿

13、病的初始治疗冲击剂量250(1次或连续多日) 危重或有生命危险的风湿病治疗糖皮质激素（以泼尼松为例）的治疗剂量分组及适应证3ACR：美国类风湿学会1. Gourlay M, et al.Clin Rheumatol. 2007, 26: 1441532. Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 3.薛愉, 等. 上海医药.2012, 33(19): 25-31.20GCs在各种疾病中的应用25.821.4051015202530COPD

14、 哮喘哮喘 RA风湿风湿性多性多肌痛肌痛IBD器官器官移植移植关节炎关节炎 结缔结缔组织病组织病SLE 结节病结节病 MS患者比例（患者比例（%）COPDCOPD： 慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病RARA： 类风湿性关节炎类风湿性关节炎IBDIBD： 炎性肠病炎性肠病SLESLE： 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮MSMS： 多发性硬化病多发性硬化病美国健康管理组织（美国健康管理组织（HMOHMO）数据库，数据库，30313031例使例使用相当于强的松用相当于强的松5 5mgmg以上的糖皮质激素剂量至以上的糖皮质激素剂量至少少9090天的患者天的患者2010ACR GIOP指南：对任何剂量、疗程3个

15、月GC治疗的患者均需进行生活方式改善的建议和评估*：钙和维生素D补充适用于任何疗程激素使用患者，而不仅仅是疗程3个月患者Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 推荐内容推荐内容证据水平证据水平开始使用GC的建议和评估负重活动C戒烟C避免过量饮酒（2次/d）C钙和维生素D摄入的营养咨询C跌倒风险评估C基线双能X线吸收法（DXA）测量C血清25羟维生素D3水平C基础身高C现行脆性骨折评估C对开始或现用泼尼松5mg/d考虑脊柱或椎体骨折放射学成像评估C钙摄入（补充+饮食）1200-1500mg/d*

16、A维生素D补充*AGC治疗中的监测考虑序列BMD检测C考虑每年血清25-OH-D3测定C每年身高测量C突发脆性骨折评估C骨质疏松药物依从性评估CGIOP：糖皮质激素性骨质疏松A A级级：数据来源于多个随机对照研究（RCT）或Meta分析；B B级级：数据来源于单个RCT或非随机对照研究C C级级：数据来源于共识、专家意见或病例研究2010ACR GIOP指南：对预计疗程3个月GC治疗通常需要同时进行抗骨质疏松药物治疗Grossman JM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 ;62(11):1515-26. 任何剂量GC3个月有脆性骨折史高危中危

17、低危任何剂量和疗程的GC5mgGC，1-3个月*；或任何剂量#，3个月骨质疏松药物治疗7.5mgGC3个月绝经后女性及50岁的男性绝经前女性及50岁的男性有妊娠可能的女性，*1-3个月和#3个月使用者的推荐尚无一致意见.双膦酸盐类是预防和治疗GIOP的一线药物 阿仑膦酸钠是骨质疏松治疗金标准，具有最高级别循证 抗骨吸收，对GCs引起的骨细胞和成骨细胞凋亡也起到一定的抑制作用1 维生素D的补充是必要的但不足够 同时补充维生素D,可使阿仑膦酸钠获得更好的疗效2 单纯补充维生素D不能提高骨密度1. Mazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 200

18、9;1(1):27-34.2. 朱汉民,等.中国实用内科杂志, 2012,32（8）増录-9对于任何需要抗骨松治疗的患者，阿仑膦酸钠均具有A类推荐证据对预期使用或已接受GC治疗的绝经后女性和大于50岁的男性的药物治疗推荐对具有脆性骨折史的绝经前女性及50岁的男性的药物治疗推荐推荐推荐证据级别证据级别推荐推荐证据级别证据级别低危患者低危患者阿仑膦酸钠，对于7.5mg/d泼尼松或利塞膦酸钠，对于7.5mg/d泼尼松或唑来膦酸，对于7.5mg/d泼尼松A A B1-3个月糖皮质激素个月糖皮质激素无生育力无生育力阿仑膦酸钠，如果接受泼尼松 5mg/d或利塞膦酸钠，如果接受泼尼松 5mg/d或唑来膦酸，

19、如果接受泼尼松7.5mg/d有生育力：（无充足数据支持推荐）有生育力：（无充足数据支持推荐）A A B中危患者中危患者阿仑膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素或利塞膦酸钠，对于任何剂量的糖皮质激素或唑来膦酸，对于7.5mg/d泼尼松A A B3个月糖皮质激素个月糖皮质激素无生育力无生育力阿仑膦酸钠，对于任何剂量或利塞膦酸钠，对于任何剂量或唑来膦酸钠，对于任何剂量或特立帕肽，对于任何剂量有生育力有生育力阿仑膦酸钠，如果泼尼松7.5mg/d或利塞膦酸钠，如果泼尼松7.5mg/d或特立帕肽，如果泼尼松7.5mg/dA A BBA C C高危患者高危患者阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠或唑来膦酸或特立帕肽A A B

20、BMazziotti G, et al. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2009;1(1):27-34.长期使用GC的风湿病患者，阿仑膦酸钠可显著增加各部位骨密度-0.4%-1.2%-0.7%0.0%2.1%1.2%1.1%0.4%2.9%1.0%2.7%0.7%-2%0%2%4%腰椎股骨颈大转子全身安慰剂阿仑膦酸钠5mg阿仑膦酸钠10mg治疗1年骨密度自基线的变化率*Saag KG, et al. N Engl J Med. 1998; 339(5):292-299.48周、随机、双盲、安慰剂对照研究：477名需要接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗至少1年的17-8

21、3岁男性和女性患者，随机接受阿仑膦酸钠5mg或10mg或安慰剂治疗48周，主要研究终点为治疗48周后各组间腰椎骨密度自基线的变化百分率P0.001，与基线比较； P0.001，与安慰剂组比较；*P 0.01，与基线比较； P 0.01，与安慰剂组比较对长期使用GC治疗的各类人群，阿仑膦酸钠均显著增加其骨密度0.65%-1.43%-0.96%4.29%2.25%0.75%6.29%2.92%2.34%-2%0%2%4%6%8%男性女性绝经前安慰剂阿仑膦酸钠5mg阿仑膦酸钠10mg注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异Adachi JD, et al. Arthritis Rheu

22、m. 2001; 44(1):202-11.治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年阿仑膦酸钠对无长期激素使用史患者同样有效显著增加其骨密度腰椎骨密度，g/cm2随机对照研究：将42例RA伴骨质疏松或骨量减少，且无GC服用史的患者随机分为2组，所有患者均服用甲氨蝶呤10mg/周、叶酸5mg/d和钙尔奇D600mg/d，治疗组加用阿仑膦酸钠70mg/w，2组共服用6个月。许蓓,等. 中国实用医药, 2011, 6(1

23、4): 9-11.0.930.920.931.010.860.900.940.981.02基线治疗6个月对照组阿仑膦酸钠组P0.05P0.05无论何时介入，阿仑膦酸钠同样有效Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年-2.92%-1.39%0.82%2.01%4.01%2.91%3.90%1.97%5.02%-4%-2%0%2%4%6%12个

24、月安慰剂阿仑膦酸钠5mg阿仑膦酸钠10mg开始阿仑膦酸钠治疗前开始阿仑膦酸钠治疗前GC使用的时间使用的时间治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异阿仑膦酸钠对骨密度正常的高危人群同样有效0.41%-0.74%3.15%2.63%5.02%3.39%-2%0%2%4%6%低骨量/骨质疏松正常安慰剂阿仑膦酸钠5mg阿仑膦酸钠10mg开始阿仑膦酸钠治疗前骨密度状况开始阿仑膦酸钠治疗前骨密度状况治疗2年腰椎骨密度自基线的变化率随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进

25、入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年Adachi JD, et al. Arthritis Rheum. 2001; 44(1):202-11.注：阿仑膦酸钠两治疗组与安慰剂组和治疗前均有显著性差异对于长期使用GC治疗的患者，阿仑膦酸钠可显著减少骨质疏松性骨折的发生6.8%0.7%0%2%4%6%8%安慰剂阿仑膦酸钠骨折发生率P=0.026随机、双盲、安慰剂对照研究：为前述研究的延长研究，560名完成初始48周研究的患者且需继续接受相当于至少7.5mg泼尼松治疗的患者进入该研究，患者仍继续双盲随机接受阿仑膦酸钠或安慰剂治疗1年Adachi JD, et al. Arthr

26、itis Rheum. 2001; 44(1):202-11.阿仑膦酸钠与维生素D3的复方制剂福美加疗效较常规治疗更显著Ralston SH, Binkley N, Boonen S, et al, Randomized Trial of Alendronate Plus Vitamin D3 VersusStandard Care in Osteoporotic Postmenopausal Women with Vitamin D Insufficiency. Calcif Tissue Int. 2011; 88:485494.治疗12个月与基线相比改变的百分比（LS平均值，95%CI）

27、一项多中心、国际性（24个国家的77个中心）的随机对照试验，患者随机接受阿仑膦酸钠70mg/维生素D3 5600IU片剂，每周1次或常规治疗12个月。常规治疗是指由患者所就诊的医生（不是研究者）自行选择一种骨质疏松治疗方案。具体的方案有：单用药物治疗、单用补充剂治疗和药物联合补充剂治疗。0123456腰椎骨密度全髋骨密度常规治疗组福美加n=219 n=226n=218 n=227*P=0.047*P=0.035抗骨质疏松药物的使用注意事项药物使用注意事项口服双膦酸盐（代表药：阿仑膦酸钠）少数患者可能发生轻度胃肠道反应，有活动性胃和十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用1注射双膦酸盐（代表药：唑来膦酸）引起一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应1每次给药前检测肾功，肌酐清除率600mg时降低，应分次与食物同服，空腹服用可增加肾结石风险5；在未与维生素D合用时，500mg/d钙可增加MI风险6EMA：欧洲药品管理局；OP：骨质疏松；MI：心肌梗死1.原发性骨质疏松诊疗指南（2011年）;2. http: /www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl =pages/medicines/human/ public_he