利伐沙班的研发与临床应用

1、1 利伐利伐沙班的研发沙班的研发与临床应用与临床应用L.CN.MA.12.2015.08012利伐沙班利伐沙班的研发过程的研发过程3血栓栓塞性疾病的危害血栓栓塞性疾病的危害血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病DVTPE卒中卒中ACSDVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征4中国中国/ /全球心血管疾病全球心血管疾病负担巨大负担巨大肿瘤21%糖尿病3%神经精神类疾病4%心血管疾病48%呼吸类疾病12%其他12%非传染性疾病死亡非传染性疾病死亡WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at http

2、://nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015).中国心血管病报告. 2014/国家心血管病中心编著.北京：中国大百科全书出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）5传统抗凝药物的局限性传统抗凝药物的局限性Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75理想抗凝药物的特点华法林

3、普通肝素LMWH口服快速起效无需监测无需调整剂量药物食物相互作用少6为患者提供更好的抗凝治疗选择为患者提供更好的抗凝治疗选择疗效和安全性的良好平衡疗效和安全性的良好平衡无需常规凝血监测无需常规凝血监测治疗窗宽治疗窗宽口服给药口服给药固定剂量给药固定剂量给药快速起效和失效快速起效和失效食物和药物相互作用的风险较低食物和药物相互作用的风险较低尽可能每日一次给药尽可能每日一次给药7血栓形成阶段未活化因子未活化因子活化因子活化因子转化转化催化催化纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制剂达比加群直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanXa因子抗凝治疗

4、的主要靶点抗凝治疗的主要靶点 X8利伐沙班的化合物研发历程利伐沙班的化合物研发历程Roehrig et al，2005; Perzborn et al，20111998Bayer公司分子库筛选了200,000 种化合物 将5种主导化合物确定为改良的起点1999临床前研究 化学结构优化 发现利伐沙班 体外和体内动物模型 9利伐沙班吸收迅速，口服利伐沙班吸收迅速，口服2-42-4小时达峰小时达峰Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:41221健康志愿者中的单次给药健康志愿者中的单次给药 0利伐沙班血浆浓度（g/L）0501001502003002

5、50410141824时间（小时）202216128621.25 mg利伐沙班（n=8）5 mg利伐沙班（n=6）10 mg利伐沙班（n=8）80 mg利伐沙班（n=6）40 mg利伐沙班（n=8）20 mg利伐沙班（n=7）10年龄年龄、性别性别、体重对体重对PK/PD无显著无显著影响影响Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性Cmax 在体重 50 kg的个体中的变化无临床相关性05101520251.01.8PT延长 (相对

6、于基线的变化)时间 (小时)年轻女性n=6老年女性n=6年轻男性n=5老年男性n=6安慰剂 (女性)n=4安慰剂(男性)n=5时间(小时)体重 70 - 80 kg (n=12)体重 50 kg (n=12) 体重 120 kg (n=12) 0204060801001201401601800246810 12 14 16 18 20 22 24利伐沙班血浆浓度 (g/l)血浆浓度 (g/l)(几何平均值)基线后的时间 (小时)0510152025050100150200250300年轻女性 n=6老年女性n=6年轻男性n=6老年男性n=611Halabi A et al. Blood 200

7、6;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.拜拜瑞妥血药浓度瑞妥血药浓度 (g/mL)04812162024050100150200250300350健康人群 (n=16) 轻度肝损害 (n=8) 中度肝损害 (n=8) 利伐沙班利伐沙班 10 mg时间时间 (小时小时)轻度肝肾功能损害轻度肝肾功能损害对对PK/PD无显著无显著影响影响时间时间(小时小时)拜瑞妥

8、血浆浓度拜瑞妥血浆浓度 (g/mL)04812162024050100150200250健康对照 (CrCL 80 ml/min) 轻度肾功能损害 (CrCL 5079 ml/min) 中度肾功能损害 (CrCL 3049 ml/min) 重度肾功能损害 (CrCL 75岁）的患者、中度（Crcl30 - 49mL/min）或重度肾功能损害（1Crcl529 mL/min）为15mg Qd。利伐沙班已在利伐沙班已在130130多个国家获得批准多个国家获得批准15利伐沙班的临床利伐沙班的临床应用应用16u房颤患者给药方式的选择u特殊患者用药的注意事项u出血的预防与管理17药代动力学药代动力学药效

9、学药效学安全性安全性依从性依从性NOACs给药方式给药方式不同的原因是基于不同的原因是基于II期临床研究结果，期临床研究结果，并综合考虑以上五并综合考虑以上五方面因素：方面因素：NOAC给给药方药方式的影响因素式的影响因素有效性有效性18对于长期服用对于长期服用CVD药物的患者：药物的患者：一日一一日一次给药较一日两次给药依从性更高次给药较一日两次给药依从性更高6.9 (11.2, 2.6)p0.0114.0 (19.9, 8.1)p0.0122.9 (33.1, 12.7)p0.01剂量频率020406080100服药依从性剂量依从性时间依从性ODBID依从性 (%)瓶盖打开的数量除以处方的

10、数量恰当服用处方剂量的天数百分比接近合理服药时间区间的百分比不严格更严格93.186.284.973.876.350.41. Coleman CI et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):669680.19NOAC半衰期半衰期短，对短，对依从性的要求更高依从性的要求更高1 12 23 3OAC药物浓度控制在有效治疗窗内才有效与华法林相比，NOACs(利伐沙班、阿哌沙班、达比加群)药效持续时间短*需要长期维持卒中预防作用严格的治疗依从性对于预防卒中改善预后至关重要*指药物半衰期，即药物血浆浓度降至一半时的时间1. Cramer et al. Value Heal

11、th 2008;11:44472. Heidbuchel et al. Europace 2013;15:625651207.6%80.7%11.7%10.8%80.5%8.7%11.9%74.3%13.8%7%85.7%7.4%80.4%15.9%3.7%82%12.6%5.4%房颤患者更倾向于选择一天一次的药物房颤患者更倾向于选择一天一次的药物European survey: 1507 patients with AF231210245230222Patient preference for anticoagulant dosing regimen (%)odbidNot sure/dec

12、lined to answerTOTALHighly confidential for internal use onlyOverall, 81% preferred once-daily anticoagulationZamorano JL et al, presented at ESC 2012; Bakhai A et al, BMC Cardiovasc Disord 2013;13:10811721u房颤患者给药方式的选择u特殊患者用药的注意事项u出血的预防与管理22利伐沙班使用禁忌利伐沙班使用禁忌u对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者u有临床明显

13、活动性出血的患者有临床明显活动性出血的患者具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形或重大脊椎内或脑内血管畸形除了从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维除了从其他治疗转

14、换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素(UFH)剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如随治疗，例如UFH、低分子肝素、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物、肝素衍生物(磺达肝癸钠磺达肝癸钠等等)、口服抗凝剂、口服抗凝剂(华法林、阿哌沙班、达比加群等华法林、阿哌沙班、达比加群等)u伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B 和和 C 级的肝硬化患者级的肝硬化患者u孕妇及

15、哺乳期孕妇及哺乳期妇女妇女1. 利伐沙班说明书23肾功能损害患者利伐沙班用药指导肾功能损害患者利伐沙班用药指导(SPAF)肾功能损害程度肾功能损害程度推荐剂量推荐剂量轻度肾功能损害轻度肾功能损害(肌酐清除肌酐清除50-80ml/min)20mg，每日，每日1次次中度肾功能损害中度肾功能损害(肌酐清除率肌酐清除率30-49ml/min)15mg，每日，每日1次次重度肾功能损害重度肾功能损害(肌酐清除率肌酐清除率15-29ml/min)15mg，每日，每日1次，慎用次，慎用肾衰竭肾衰竭(肌酐清除率肌酐清除率15ml/min)不推荐应用不推荐应用轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整轻度肾功能损

16、害患者服用利伐沙班无需剂量调整1. 利伐沙班说明书24各各NOAC体内肾脏代谢及清除途径体内肾脏代谢及清除途径达比加群达比加群阿哌沙班阿哌沙班利伐沙班利伐沙班依度沙班依度沙班with food)Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51.达比加群说明书 25达达比加比加群较沙班类药物群较沙班类药物用于肾功能不全患者用于肾功能不全患者AUC的增加更明显的增加更明显01234567利伐沙班阿派沙班达比加群较肾功能正常者较肾功能正常者AUC增加的倍数增加的倍数轻度轻度中度中度重度重度备注

17、： 图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较. 依度沙班数据目前不可用.1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC; 4. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259268;26肝功能损害患者利伐沙班用药肝功能损害患者利伐沙班用药指导指导肝功能损害程度肝功能损害程度推荐推荐轻度肝功能损害轻度肝功能损害(Child-Pugh A类类)利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化，不用利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化，不用调整剂量调整剂量中度肝功能损害中度肝功能损害(Chi

18、ld Pugh B类类)利伐沙班的平均利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著与健康志愿者相比显著升高了升高了2.3倍，不推荐使用倍，不推荐使用伴凝血功能异常和临床相关出血风险的伴凝血功能异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到肝病患者，包括达到Child Pugh B级和级和C级的肝硬化患者级的肝硬化患者禁用禁用1. 利伐沙班说明书27利伐沙利伐沙班：联合用药指导班：联合用药指导指导指导u不不推荐利推荐利伐沙班与全身性吡咯类抗真菌药或伐沙班与全身性吡咯类抗真菌药或HIV蛋白酶抑制蛋白酶抑制剂合用剂合用u与影响与影响止血作用的止血作用的药物合并使用需谨慎，例如药物合并使用需谨慎，例如NSAI

19、Ds、乙酰水杨酸、乙酰水杨酸、血小板聚集血小板聚集抑制剂或其他抗栓药物抑制剂或其他抗栓药物u接受双联抗血小板治疗接受双联抗血小板治疗(如，冠脉支架如，冠脉支架)的患者不推荐接受利伐沙班的患者不推荐接受利伐沙班15或或20mg治疗治疗1. 利伐沙班说明书28NOAC与常用药物间的相互作用与常用药物间的相互作用BCRP: 乳腺癌耐药蛋白； GI：肠胃； P-gp:P-糖蛋白Heidbuchel H 等人Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.达比加群达比加群阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班*利伐沙班利伐沙班阿托伐他汀阿托伐他汀P-

20、gp/CYP3A4 抑制抑制+18%无反应无反应无反应无反应地高辛地高辛P-gp 竞争竞争无反应无反应无反应无反应无反应无反应无反应无反应维拉帕米维拉帕米P-gp 竞争，竞争，弱弱CYP3A4 抑制抑制剂剂+12180% （同时减少同时减少剂量和次数剂量和次数）+ 53% （缓释）（缓释） （减少一半剂量）（减少一半剂量）轻微影响轻微影响（CrCl 15-50 ml/min时需注意）时需注意）地尔硫卓地尔硫卓P-gp 竞争竞争，弱弱CYP3A4 抑制抑制剂剂无反应无反应+40%轻微影响轻微影响（CrCl 15-50 ml/min时需注意）时需注意）奎尼丁奎尼丁P-gp 竞争竞争+50%+80%

21、 （减少一半剂量）（减少一半剂量）+50%胺碘酮胺碘酮P-gp 竞争竞争+1260%+53%轻微影响轻微影响（CrCl 15-50 ml/min时需注意）时需注意）决奈达隆决奈达隆P-gp/CYP3A4+70100%(美国：美国：2x75 mg)+80% （减少一半剂量）（减少一半剂量）酮康唑；伊曲酮康唑；伊曲康唑；伏立康康唑；伏立康唑；泊沙康唑唑；泊沙康唑P-gp 和和 BCRP/ CYP3A4+140-150%(美国：美国：2x75 mg)+100%最高最高 +160%红色红色 禁用；禁用；桔色桔色 减少剂量；减少剂量； 如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影如果同时出现其他黄色因

22、素，需考虑减少剂量；阴影 无相无相关数据；从药关数据；从药物物动力动力学学方面提出的建议方面提出的建议29围手术期患者利伐沙班用药围手术期患者利伐沙班用药指导指导指导术前在情况允许并基于医生的临床判断下，应在利伐沙班停药至少24小时之后再实施干预 如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性术后如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝药物临床状况允许且已达到充分止血，应尽早重新开始利伐沙班治疗利伐沙班说明书对围手术期患者的剂量推荐利伐沙班说明书对围手术期患者的剂量推荐1. 利伐沙班说明书30u房颤患者给药方式的选择u特殊患者用药的注意事项u出血的预防与管理31重度

23、肾重度肾功能损害功能损害 1 2 3 4 56 78 中重度肝功能损害需要连用存在相互作用的药物先天性或获得性出血性疾病未控制的严重高血压其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）血管源性视网膜病支气管扩张症或肺出血史高出血危险患者不推荐使用利伐沙班高出血危险患者不推荐使用利伐沙班出血危险出血危险*这不是所有高出血风险的人群1. 利伐沙班说明书32使用NOACs时出血处理中、重度出血致命性出血轻度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施： 机械按压 如果是消化道出血内镜下止血 手术止血 补液 输血 新鲜冰冻血浆 血小板替代对于达比加群

24、 利尿 考虑血液透析 idarucizumab 5 g静脉给药（当地国家批准后）以下措施作为参考： PCC：50U/kg， 如果需要可以+ 25U/kg aPCC：50U/kg；最大剂量200U/kg/天 rFVIIa：90 g/kg对于达比加群可以考虑idarucizumab 5 g静脉给药（当地国家批准后）NOAC不良反应及出血管理不良反应及出血管理询问最后一次NOAC的给药时间；采血评估肾功能，血色素和白细胞水平；快速评估凝血功能H. Heidbuchel et al.Europace 2015 + 最常见的不良反应最常见的不良反应-贫血、出血、消化道不适，贫血、出血、消化道不适，达比加群消化道不适比例达比加群消化道不适比例高高33利伐沙利伐沙班在真实世界的出血班在真实世界的出血管理管理Dresden NOAC 注册研究注册研究:大出血发生率3.4%/病人年大部分大出血仅需保守治疗，很少需要促凝剂应用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于应用VKA的患者 应用利伐沙班出血后90天的致死性出血发生率仅为所有出血的6.3%62.137.9 9.100102030405