frammingham研究

1、弗莱明翰（弗莱明翰（Framingham ）心脏研究）心脏研究对健康教育的启示对健康教育的启示 重庆市第一人民医院心内科重庆市第一人民医院心内科 杨杨 石石前前 言言 福尔摩斯探案中写道: “侦查艺术最重要的是:能从众多的现象中识别什么是偶然，什么是要害”但对心血管疾病的探索比福尔摩斯面临的任何案件更复杂是什么原因导致心血管疾病？是什么因素影响疾病进程？如何探寻心血管疾病防治的要害？破裂的心脏破裂的心脏前前 言言 探寻心血管疾病防治的要害 现今的每个医生、甚至患者都非常熟悉：高血压、高血脂、糖尿病 是心血管病的危险因素，这是非常简单清楚的 但我们的祖辈医生呢？前前 言言 20世纪初期，美国人群

2、的主要死因还是肺炎流感、结核和腹泻等传染病 而到了20世纪40年代，心血管病已成为美国人群的主要死因，几乎占总死亡的一半美国心脏疾病死亡率/100,0001900-1950 增长115%前前 言言 在1948 年前后，仍认为心血管疾病是像车祸、自然灾害那样无法控制的偶然事件 直到上世纪50年代，面对心血管病（尤其是冠心病）的猖厥肆疫，仍不明原因，束手无策。当时极为缺乏关于心血管病的高质量研究，对心血管病病因和有效治疗措施的认识也几乎是空白 前前 言言 在上世纪30年代，著名心脏病学家PW White教授就说过 “高血压可能是一种重要的代偿机制，我们不应该干预它”，造成一个高血压“无需治疗”的时

3、代 二战英雄美国总统富兰克林罗斯福高血压性脑出血的悲剧。从1935年起，罗斯福的血压就快速升高，最高时达260/150mmHg，出现各种并发症 1953年，同样长期患高血压病的斯大林，因脑中风死亡富兰克林富兰克林罗斯福罗斯福高血压性脑出血高血压性脑出血前前 言言 1948 年在美国国立卫生研究院（NIH）支持下建进行了弗莱明翰心脏研究，试图找到一条可发现慢性病原因的方法美国国立卫生研究院标志美国国立卫生研究院标志弗莱明翰心脏研究标志弗莱明翰心脏研究标志 专家提出许多假设：专家提出许多假设： 心血管疾病随年龄增加而增长，男性比女性发病更早？ 与正常血压的人相比，高血压的人患心血管病的机会更大？

4、胆固醇水平增高会导致心血管风险增加？ 吸烟、酗酒会增加心血管病的发生？ ？ 但需要但需要弗莱明翰心脏研究加以弗莱明翰心脏研究加以证实证实弗莱明翰心脏研究的方法弗莱明翰心脏研究的方法 Framingham 镇位于美国东北部马萨诸塞州的（全美第二大城镇），距波士顿约50英里 美国心肺血研究所领导美国心肺血研究所领导波士顿大学医学院技术支持波士顿大学医学院技术支持当地医生配合；居民失业率低；人口较为稳定当地医生配合；居民失业率低；人口较为稳定Framingham 现有现有64989 人，少数民族为人，少数民族为11464 人人弗莱明翰心脏研究的方法弗莱明翰心脏研究的方法 1948 年以前“流行病学方

5、法”仅用于传染病，认为只有传染病才可能流行 将心血管病 这种慢性病的大规模发生视为疾病的“流行”，这是观念上的巨大变革 采用流行病学的方法去探索当时美国第一杀手心血管病 流行病学是研究特定人群中疾病、健康状况的分布及其决定因素，并研究防治疾病、促进健康的策略措施的科学 微生物微生物心脏冠状动脉斑块心脏冠状动脉斑块弗莱明翰心脏研究的方法弗莱明翰心脏研究的方法 作者指出：冠心病的宏观性流行病学研究非常重要。在不太多的人群不太多的人群进行进行详细的研究是可能的，这需要流行病学研究的提出和探讨 冠心病应为流行病冠心病应为流行病弗莱明翰心脏研究的方法弗莱明翰心脏研究的方法 选定一个人群整体作为观察对象，

6、估计需一代甚或几代人来发现可能的原因，可能需要回答一组又一组问题，并需要其他研究协作支持无数的疑问无数的疑问数代人的努力数代人的努力弗莱明翰心脏研究的方法弗莱明翰心脏研究的方法 把中国经常的“群众观点”运用于医学实践，弗莱明翰建立后60余年中，从来不把观察人群作为受“惠”对象，而作为平等的参与者，共同为人类心血管病防治作出贡献参加弗莱明翰心脏研究的参加弗莱明翰心脏研究的医务人员和观察人群合影医务人员和观察人群合影医务人员和观察人群医务人员和观察人群“心连心心连心”个体个体社会社会社区社区人际关系人际关系生物生物环境环境行为行为弗莱明翰心脏研究的方法弗莱明翰心脏研究的方法 观察的重点是生物与环境

7、因素生物与环境因素，观察内容不仅有物理检查、血液生化，还包括生活方式生活方式 明智地将一些简便易行的生物与行，如血压、身高、体重、血生化（血糖、血脂、肌酐）、烟、酒、饮料作为观测指标，从而发现大量危险因素，迄今仍行之有效 弗莱明翰心脏研究的方法弗莱明翰心脏研究的方法 弗莱明翰心脏研究，将与其他地区的研究进行协作，进一步确证与深化。这些方针经受了历史的考验并证明它们是正确与科学的 心血管健康研究心血管健康研究多种族动脉粥样硬化研究多种族动脉粥样硬化研究弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究研究人群研究人群1）Cohort 研究（第一代）研究（第一代）包括1948 年时全镇无心血管及其他重要疾病之520

8、9 名30 - 60 岁居民，每2 年随访一次19482010Offspring 研究（第二代）研究（第二代）始于1971 年，对象是在该镇的Cohort （第一代）之子女及其配偶共5124 人每3 年随访一次1971200720022010Gen 3 cohort （第三代）（第三代）入入选选第一代的第一代的孙辈孙辈 35003500人人Omni 研究研究始于1995 年，观察亚、非、拉裔少数民族与拉丁裔人群CVD 的异同现已募集500 人以上研究分期研究分期 弗莱明翰心脏研究目前已非单纯心血管病研究，分三期 第一期（1948 - 1978）致力于传统心血管病研究，如临床观察、血液生化、心电

9、图、胸片等 第二期（70 年代后期- 80 年代）引进新的技术与方法进行观察，如超声心动图、颈动脉斑块测定、运动试验、动态心电图 第三期（80 年代后期- 目前）致力于分子遗传学，定位与危险因素及心血管病相关的特殊基因，并进而研究其他常见疾病与基因的关系 弗莱明翰心脏研究所发表的论文数量弗莱明翰心脏研究所发表的论文数量研研 究究 成成 果果1957年，发现高血压及高胆固醇血症可增加心血管病，明确提出年，发现高血压及高胆固醇血症可增加心血管病，明确提出需进一步验证需进一步验证“纠正这些危险因素是否可以改变发病危险纠正这些危险因素是否可以改变发病危险”1959年，报告心肌梗死可能呈年，报告心肌梗死

10、可能呈“无症状发作无症状发作”，尤其是高血压，尤其是高血压和糖尿病患者和糖尿病患者1961年，创造性提出年，创造性提出“心血管疾病危险因素心血管疾病危险因素”概念概念1962年，证实吸烟增加心血管病危险年，证实吸烟增加心血管病危险1965年，首次报告中风自然病程与有关因素年，首次报告中风自然病程与有关因素1967年，发现体力活动可减少心血管疾病，肥胖伴有心血管年，发现体力活动可减少心血管疾病，肥胖伴有心血管 疾病疾病增加增加1970年，证实高血压增加中风危险年，证实高血压增加中风危险1974年，报告糖尿病常并发心血管疾病年，报告糖尿病常并发心血管疾病研研 究究 成成 果果1976年，证实绝经增

11、加女性心血管病危险年，证实绝经增加女性心血管病危险1977年，报告甘油三酯、年，报告甘油三酯、LDL、HDL对心血管疾病的不同影响对心血管疾病的不同影响1978年，报告房颤增加中风危险年，报告房颤增加中风危险1981年，证明过滤嘴香烟无助于预防冠心病，报告膳食与冠心病年，证明过滤嘴香烟无助于预防冠心病，报告膳食与冠心病的主要研究发现的主要研究发现1983年，报告二尖瓣脱垂流行病学年，报告二尖瓣脱垂流行病学1987年，显示纤维蛋白原增加心血管疾病危险年，显示纤维蛋白原增加心血管疾病危险研研 究究 成成 果果1988年，显示高年，显示高HDL伴有心血管疾病死亡危险降低；单纯收缩期伴有心血管疾病死亡

12、危险降低；单纯收缩期高血压增加心血管病危险；吸烟增加中风危险高血压增加心血管病危险；吸烟增加中风危险1993年，证实轻度单纯收缩期高血压也可增加心血管病年，证实轻度单纯收缩期高血压也可增加心血管病评述了心衰诊断后的存活期评述了心衰诊断后的存活期1994年，显示左室肥厚增加中风；年，显示左室肥厚增加中风；LP（ a）可能为心血管病）可能为心血管病危险因素；危险因素；APOE可能为心血管病危险因素可能为心血管病危险因素1996年，提出同型半胱氨酸为心血管病危险因素年，提出同型半胱氨酸为心血管病危险因素1997年，强调了吸烟、高血压、高胆固醇对动脉粥样硬化的年，强调了吸烟、高血压、高胆固醇对动脉粥样

13、硬化的累积效应；左室肥厚在无症状个体的心衰危险累积效应；左室肥厚在无症状个体的心衰危险研研 究究 成成 果果1957年，发现高血压及高胆固醇血症可增加心血管病，明确提出年，发现高血压及高胆固醇血症可增加心血管病，明确提出需进一步验证需进一步验证“纠正这些危险因素是否可以改变发病危险纠正这些危险因素是否可以改变发病危险”总胆固醇分布：冠心病与非冠心病人群总胆固醇分布：冠心病与非冠心病人群150200总胆固醇总胆固醇 (mg/dL)250300非冠心病人群非冠心病人群冠心病人群冠心病人群弗莱明翰心脏研究：持续弗莱明翰心脏研究：持续26年的观察年的观察总胆固醇每增高总胆固醇每增高1%，冠心病风险增高

14、，冠心病风险增高2% Population010203040心肌梗死心肌梗死非心肌梗死非心肌梗死150200250300350400450Serum cholesterol3.9(mg/dl)(mmol/L)5.26.57.89.110.311.6男性心肌梗死患者总胆固醇情况男性心肌梗死患者总胆固醇情况弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究：收缩压和舒张压随年龄的自然演变弗莱明翰心脏研究：收缩压和舒张压随年龄的自然演变 160140-159120-139120收缩压收缩压舒张压舒张压年龄年龄年龄年龄Franklin SS, et al. Circ. 1999;100:354.6070

15、8090100110舒张压舒张压(mmHg)0.511.522.53SBP 170 mm Hg (P = 0.01)SBP 150 mm Hg (P = 0.02)SBP 130 mm Hg (P = 0.06)SBP 110 mm Hg (P = 0.03)冠冠 心心 病病 风风 险险 比比弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究收缩压与舒张压对冠心病风险的影响收缩压与舒张压对冠心病风险的影响Mean age = 61 years (range: 50-79), n = 1924 收缩压收缩压SBP(mmHg) 进一步认识到收缩压、脉压差较舒张压对心血管病危险更进一步认识到收缩压、脉压差较舒张压对心

16、血管病危险更重要重要1959年，报告心肌梗死可能呈年，报告心肌梗死可能呈“无症状发作无症状发作”尤其是高血压和糖尿病患者尤其是高血压和糖尿病患者研研 究究 成成 果果进一步认识到隐匿或未检查的心血管病常见进一步认识到隐匿或未检查的心血管病常见且具有较大的危险性且具有较大的危险性如超过如超过50%的心血管病死亡突然发生、毫无征兆的心血管病死亡突然发生、毫无征兆仅仅只有仅仅只有20%患者心梗发作前有心绞痛患者心梗发作前有心绞痛1961年，创造性提出年，创造性提出“心血管疾病危险因素心血管疾病危险因素”概念概念研研 究究 成成 果果是指在一群体中，由于某种因素存在，使有关疾病发生率增高；是指在一群体

17、中，由于某种因素存在，使有关疾病发生率增高；而当其被消除后，又可以使该疾病的发病率下降而当其被消除后，又可以使该疾病的发病率下降1962年，证实吸烟增加心血管病危险年，证实吸烟增加心血管病危险研研 究究 成成 果果1965年，首次报告中风自然病程与有关因素年，首次报告中风自然病程与有关因素研研 究究 成成 果果1967年，发现体力活动可减少心血管疾病年，发现体力活动可减少心血管疾病肥胖伴有心血管疾病增加肥胖伴有心血管疾病增加研研 究究 成成 果果1970年，证实高血压增加中风危险年，证实高血压增加中风危险研研 究究 成成 果果1974年，报告糖尿病常并发心血管疾病年，报告糖尿病常并发心血管疾病

18、研研 究究 成成 果果弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究30年随访：糖尿病患者的心血管疾年随访：糖尿病患者的心血管疾病风险（年龄病风险（年龄35-64岁）岁）10920119638193*300246810年龄调整后的年比率年龄调整后的年比率/1,000男性男性女性女性总心血管总心血管事件事件冠心病冠心病心衰心衰间歇性跛行间歇性跛行脑卒中脑卒中风险比风险比P0.001 for all values except *P0.05. 进一步提出糖尿病对心血管危险主要归因于伴随的其他危进一步提出糖尿病对心血管危险主要归因于伴随的其他危险因素险因素1976年，证实绝经增加女性心血管病危险年，证实绝经增加女

19、性心血管病危险研研 究究 成成 果果1977年，报告甘油三酯年，报告甘油三酯LDL、HDL对心血管疾病的不同影响对心血管疾病的不同影响研研 究究 成成 果果1978年，报告房颤增加中风危险年，报告房颤增加中风危险研研 究究 成成 果果进一步研究提示房颤为血栓栓塞的直接原因进一步研究提示房颤为血栓栓塞的直接原因较导致房颤的原发疾病更重要较导致房颤的原发疾病更重要1981年，证明过滤嘴香烟无助于预防冠心病年，证明过滤嘴香烟无助于预防冠心病报告膳食与冠心病的主要研究发现报告膳食与冠心病的主要研究发现研研 究究 成成 果果弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究吸烟的冠心病风险吸烟的冠心病风险带过滤嘴与无过滤

20、嘴香烟比较（男性带过滤嘴与无过滤嘴香烟比较（男性55岁岁 ）14-yr. Rate/1000 11920621059112210非非 吸吸 烟烟 者者无无 过过 滤滤 嘴嘴 吸吸 烟烟 者者过过 滤滤 嘴嘴 吸吸 烟烟 者者总冠心病总冠心病心肌梗死心肌梗死1983年，报告二尖瓣脱垂流行病学年，报告二尖瓣脱垂流行病学研研 究究 成成 果果二尖瓣二尖瓣1987年，显示纤维蛋白原增加心血管疾病危险年，显示纤维蛋白原增加心血管疾病危险研研 究究 成成 果果红细胞红细胞血小板血小板破损的血管内皮细胞破损的血管内皮细胞粥样斑块粥样斑块纤维蛋白纤维蛋白1988年，显示高年，显示高HDL伴有心血管疾病死亡危险

21、降低伴有心血管疾病死亡危险降低单纯收缩期高血压增加心血管病危险单纯收缩期高血压增加心血管病危险吸烟增加中风危险吸烟增加中风危险研研 究究 成成 果果HDL（高密度脂蛋白）（高密度脂蛋白） 的增高可降低冠心病事件的增高可降低冠心病事件Relative risk of CHD0123LDL 220 mg/dlLDL 160 mg/dlLDL 100 mg/dl(mmol/L)(5.7)(4.1)(2.6)HDL250.65350.90(mg/dl)(mmol/L)451.16551.42651.68751.94852.20弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究HDL（高密度脂蛋白）（高密度脂蛋白） 水平

22、水平冠心病风险冠心病风险“好胆固醇好胆固醇”“坏胆固醇坏胆固醇”1993年，证实轻度单纯收缩期高血压也可增加心血管病年，证实轻度单纯收缩期高血压也可增加心血管病评述了心衰诊断后的存活期评述了心衰诊断后的存活期研研 究究 成成 果果弗莱明翰心脏研究：弗莱明翰心脏研究：“正常高值血压正常高值血压”对心血管风险对心血管风险1612840理想血压理想血压正常血压正常血压12840024681012时间时间 年年理想血压理想血压正常血压正常血压正常高值血压正常高值血压女性女性男性男性累及的累及的心血管病事件心血管病事件(%)正常高值血压正常高值血压Optimal BP: 120/80Normal BP:

23、 120-129/80-84High-normal BP: 130-139/85-89 Kannel W.B. 19940510152025303545-5455- 6465-7475-8485-94女性女性男性男性Age groups n diseases/1000 habitants10-15/1.000 in over 70弗莱明翰心脏研究：各年龄组的心衰发生率弗莱明翰心脏研究：各年龄组的心衰发生率Lloyd-Jones DM et al. Circulation. 2002;106:3068-72.0510152025年龄 (年)累计风险 (%) Men40 Women50506070

24、80900510152025040505060708090弗莱明翰心脏研究：弗莱明翰心脏研究：40岁后的余生心衰风险岁后的余生心衰风险2040600高血压心衰风险 (%)心肌梗死 心绞痛瓣膜性心脏病左室肥厚糖尿病男性女性Levy D at al. JAMA. 1996;275:1557-62.弗莱明翰心脏研究：高血压是心衰的第一危险因素弗莱明翰心脏研究：高血压是心衰的第一危险因素1994年，显示左室肥厚增加中风年，显示左室肥厚增加中风研研 究究 成成 果果研研 究究 成成 果果1994年，显示年，显示APOE（载脂蛋白（载脂蛋白E）可能为心血管病危险因素可能为心血管病危险因素弗莱明翰心脏研究：

25、弗莱明翰心脏研究：冠心病发生、血胆固醇和冠心病发生、血胆固醇和APOE基因基因aabccd男性男性女性女性E4基因对动脉粥样硬化具有保护作用基因对动脉粥样硬化具有保护作用 E2基因为动脉粥样硬化的潜在危险因子基因为动脉粥样硬化的潜在危险因子研研 究究 成成 果果1994年，显示年，显示LP（ a）（）（脂蛋白脂蛋白a）可能为心血管）可能为心血管病危险因素病危险因素1.91.81.81.22.73.6相相对对危危险险性性0.1110250.20.5Lp(a)总胆固醇总胆固醇 HDL-C 高血压高血压 血糖调节血糖调节异常异常 吸烟吸烟弗莱明翰后代研究：弗莱明翰后代研究：Lp(a):：一个独立的男

26、性心血管病危险因素一个独立的男性心血管病危险因素1996年，提出同型半胱氨酸为心血管病危险因素年，提出同型半胱氨酸为心血管病危险因素研研 究究 成成 果果1997年，强调了吸烟、高血压、高胆固醇对动脉粥样硬化的年，强调了吸烟、高血压、高胆固醇对动脉粥样硬化的累积效应；左室肥厚在无症状个体的心衰危险累积效应；左室肥厚在无症状个体的心衰危险研研 究究 成成 果果1998年，提出冠心病危险预测的新积分模式年，提出冠心病危险预测的新积分模式男性的一种基因与高血压的关系男性的一种基因与高血压的关系研研 究究 成成 果果弗莱明翰心血管事件危险因素的预测弗莱明翰心血管事件危险因素的预测女女 性性年龄年龄总胆

27、固醇总胆固醇吸烟吸烟收缩压收缩压高密度脂蛋白高密度脂蛋白胆固醇胆固醇评分汇总评分汇总您的冠心病风险您的冠心病风险弗莱明翰心血管事件危险因素的预测弗莱明翰心血管事件危险因素的预测男男 性性年龄年龄总胆固醇总胆固醇吸烟吸烟收缩压收缩压高密度脂蛋白高密度脂蛋白胆固醇胆固醇评分汇总评分汇总您的冠心病风险您的冠心病风险弗莱明翰心血管事件危险因素的预测弗莱明翰心血管事件危险因素的预测 更进一步以更进一步以60年的随访资料，建立了心血管病终年的随访资料，建立了心血管病终身发病危险的预测工具身发病危险的预测工具多重心血管危险因素多重心血管危险因素 提出了多重危险因素的作用，控制每一种危险因素的重要性。例如，就

28、年龄增加这一危险因素而言，没有其他危险者要比有其他危险因素者更有可能活到85岁 糖尿病患者不仅要关注血糖，也同时应关注其他危险因素，如糖尿病终点不良事件和死亡与控制血压的相关性强于控制糖尿病，即严格控制血压比研究控制血糖更有效得多多重心血管危险因素多重心血管危险因素 众多的心血管因素中哪一个危险因素最重要？众多的心血管因素中哪一个危险因素最重要？ 没有任何一种危险因素必须具备才足以产生疾病，修正了将单一危险因素列为核心或重要因子的观点，因此一定是多种危险的综合控制，而非控制一个“最危险的因素” 如弗莱明翰心脏研究发现高血压合并危险因素的患者超过80%，因此强调综合管理心血管风险 21世纪将是采

29、用高技术的方法揭示疾病本质的时代 弗莱明翰心脏研究弗莱明翰心脏研究首次发现人类染色体9q21区域的单核苷酸多态性与冠心病有非常强的关联性研研 究究 成成 果果 2002年，发现肥胖会增加心衰风险；体重指数（年，发现肥胖会增加心衰风险；体重指数（体重公斤体重公斤/身高身高m2）是一个独立的危险因素）是一个独立的危险因素研研 究究 成成 果果 2003年，发现某种雌激素受体变异会使患心脏病年，发现某种雌激素受体变异会使患心脏病风险增加风险增加3倍倍 2004年，发现父母其中一人患心血管病，子女患年，发现父母其中一人患心血管病，子女患心血管病的机会增加心血管病的机会增加1倍倍 2005年，发现如果兄

30、弟姐妹中曾有人出现心脏病年，发现如果兄弟姐妹中曾有人出现心脏病、脑卒中或动脉性疾病，中年时出现同样情况的、脑卒中或动脉性疾病，中年时出现同样情况的风险增加风险增加45%其其 他他 研研 究究 成成 果果 弗莱明翰心脏研究还观察了病毒、其他感染（如弗莱明翰心脏研究还观察了病毒、其他感染（如幽门螺旋杆菌）与冠心病关系幽门螺旋杆菌）与冠心病关系 心率及其变异性的临床意义心率及其变异性的临床意义 女性冠心病、女性冠心病、2型糖尿病的特征与危险性型糖尿病的特征与危险性 确定了多重危险因素之间代谢上的联系，深入认确定了多重危险因素之间代谢上的联系，深入认识了肥胖和代谢综合征识了肥胖和代谢综合征 提出年龄和

31、家族史也属于可纠正的危险因素提出年龄和家族史也属于可纠正的危险因素研研 究究 成成 果果 澄清了心肌梗死后一些心血管危险因素减低现象澄清了心肌梗死后一些心血管危险因素减低现象的误区，如心梗后收缩压或胆固醇水平自发减低的误区，如心梗后收缩压或胆固醇水平自发减低、非有意识控制的体重减轻不值得庆幸，相反这、非有意识控制的体重减轻不值得庆幸，相反这种体重减轻伴有死亡风险的显著增加种体重减轻伴有死亡风险的显著增加经经 验验 分分 享享 研究者与研究对象之间的良好关系是成功的保障。研究者从来不把研究对象作为单纯的资料获取对象，而是把他们作为研究的重要参与者，共同为心血管病防治做出贡献 55年中失访率（第一代）不到4%。许多居民已