兽医流行病学病因推断

1、l第四章第四章 病因推断病因推断l郭爱珍lTel:87282608lE-mail:l教学目的：掌握病因推断的方法及应遵循的原则l教学重点：病因理论l教学难点：病因理论l第一节 病因理论l第二节 疾病与假设病因的联系l第三节 病因推断方法轮状模式轮状模式鬼神、上帝、天意人金金木木水水火火土土气气人人活的传染物人病原物环境宿主生物社会物质机体迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽三角模式三角模式病因概念的发展l1生态学模型l2疾病因素模型l3病因网络(web of causation)模型宿主宿主环境环境病因病因生物环境生物环境社会环境社会环境遗传内核遗传内核宿主

2、宿主理化环境理化环境 图图6 流行病学的经典黑三角流行病学的经典黑三角图图7 轮状模型轮状模型两种生态学模型疾病因素模型社会经济因素社会经济因素生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素医学生物学因素医学生物学因素（机制）（机制）疾病疾病远因远因近因近因 按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网 病因网络模型病因网络模型l1. Koch氏假说(1890)l2. Evans氏假说(1976)l3. Lilienfeld（1994） l思考： 各假设之间的主

3、要区别是什么？1、Koch氏假说氏假说 一一 发展发展 1. Henle-Koch原理（原理（1882） Henle（1809-1885）Koch (1852-1885）Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设The Henle Koch postulates developed in 1840 (Henle) and 1884 (Koch) were the first set of crit

4、eria used to provide a generally accepted framework for identifying causes of disease.1890年由年由Robert Koch提出，疾病是由提出，疾病是由单一的病原单一的病原体体引起。引起。 (1) 疾病患者中总是能检出该病原体疾病患者中总是能检出该病原体(2)(2)其他疾病的患者中不能检出该病原体其他疾病的患者中不能检出该病原体(3)(3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病起实验动物患相同疾病(4)(4)能从患该病动物中分离到相同病原体能从患该病动

5、物中分离到相同病原体缺点：单一病因，不适应于非传染病缺点：单一病因，不适应于非传染病的病因判定标准 疾病是多种因素引起的，是一种多元病因理论，并强调统计学上联疾病是多种因素引起的，是一种多元病因理论，并强调统计学上联系的显著性。系的显著性。（1）暴露于假设病因的个体，发生某病的比例高于未暴露个体的比例暴露于假设病因的个体，发生某病的比例高于未暴露个体的比例（2）患病动物应比未患病动物更普遍暴露于假设病因）患病动物应比未患病动物更普遍暴露于假设病因（3）在前瞻性研究中，暴露于假设病因的动物，其新病例显著高于未在前瞻性研究中，暴露于假设病因的动物，其新病例显著高于未暴露于该假设病因暴露于该假设病因

6、 (4) 在时间上在时间上,暴露于假设病因后疾病的分布呈正态曲线；暴露于假设病因后疾病的分布呈正态曲线；l(5) 暴露于假设病因后,宿主从轻微到严重的应答反应呈符合逻辑的生物学梯度;l(6) 暴露于假设病因后,应有规则地出现暴露前未出现的可测量的宿主应答反应(如特异抗体等);l(7) 人工复制时,暴露于假设病因动物的发病率应高于未暴露动物;l(8) 除去假设病因后,该病的发生频率应下降;l(9) 防止或改变宿主的应答反应(如通过免疫接种等)应减少或消除正常情况下暴露于假设病因所发生的疾病;l(10) 疾病和假设病因之间的所在关系和联系在生物学上和流行病学上都应是可信的。l(1) The pro

7、portion of individuals with the disease should be higher in those exposed to the putative cause than in those not exposed.l(2)The exposure to the putative cause should be more common in cases than in those without the disease.l(3)The number of new cases should be higher in those exposed to the putat

8、ive cause than in those not exposed, as shown in prospective studies. (4)Temporally, the disease should follow exposure to the putative cause.l(5)There should be a measurable biological spectrum of host responses.l(6) The host response should be repeatable following exposure to the putative cause.l(

9、7)The disease should be reproducible experimentally.l(8) Preventing or modifying the host response should decrease or eliminate the expression of disease.l(9)Elimination of the putative cause should result in a lower incidence of the disease. (10)The relationship should be biologically and epidemiol

10、ogically plausible. 那些能使人群发病那些能使人群发病概率升高的因素概率升高的因素，就可认为是病，就可认为是病因，其中某个或因，其中某个或多个因素不存在多个因素不存在时，人群疾病频时，人群疾病频率就会下降率就会下降 Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授 LilienfeldLilienfeld氏假说氏假说v（1）Evans氏假说：假设病因因素与所研究疾病之间的氏假说：假设病因因素与所研究疾病之间的联系在统计学上是显著的。联系在统计学上是显著的。 v（2）变量（）变量（y=f(x), y=疾病，疾病，x=病因）病因）v 依变量或应

11、答变量：依变量或应答变量： 疾病疾病v 自变量或解释变量：自变量或解释变量： 病因因素病因因素l1. 非统计学联系(nonstatistical association) 由机遇引起的联系 疾病和假设病因因素联系发生的频率并不比偶然发生的概率大l2. 统计学联系（statistical association） 疾病和假设病因因素一起发生的频率超过偶然一起发生的预期频率 统计学联系不一定都是因果联系； 疾病与假设病因之间的联系可以是直接的，也可以是间接的关联分类总结关联分类总结关联关联偶然关联偶然关联有统计学意义关联有统计学意义关联非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）非因果关联（选择、测量或混杂

12、偏倚）因果关联因果关联（有时间先后）（有时间先后）间接因果关联间接因果关联（间接病因（间接病因）直接因果关联直接因果关联（直接病因）（直接病因）统计关联到因果关联统计关联到因果关联l（1）猪瘟病毒感染 猪瘟l（2）沙门氏菌l 犬细小病毒l（3）钩端螺旋体病 溶血 血红蛋白尿l（4）蝙蝠狂犬病l l 狐狂犬病肠炎肠炎人人狂犬病狂犬病黄色瘤黄色瘤D喝咖啡喝咖啡E高血清胆固高血清胆固醇醇C吸烟吸烟C胰腺癌胰腺癌D冠心病冠心病E？例：例：继发关联继发关联混杂偏倚（5）1、根据因果关系，把原因分为充分原因和必要原因；、根据因果关系，把原因分为充分原因和必要原因；（1）充分原因）充分原因(sufficie

13、nt cause)：不可避免要产生结果的原不可避免要产生结果的原因，包含一系列原因组分；因，包含一系列原因组分；（2）必要原因）必要原因(necessary cause)：是各种充分原因的公共组是各种充分原因的公共组分；是产生结果（疾病）所必须存在的原因，如猪瘟病毒是分；是产生结果（疾病）所必须存在的原因，如猪瘟病毒是猪瘟的必要原因。猪瘟的必要原因。A AB BF FG GH HA AC CF FI IJ JA AB BC CD DE E充分原因充分原因1 1充分原因充分原因2 2充分原因充分原因3 3v在充分原因中各组分的作用是不同：在充分原因中各组分的作用是不同： 致易感因素（致易感因素（

14、predisposing factor）：）：品种，年龄品种，年龄 助发病因素助发病因素(enabling factor)：饲养因饲养因 决定因素决定因素(precipitating factor)：病原微生物、毒素病原微生物、毒素（物）（物） 增强因素增强因素(reinforcing factor)：免疫因素免疫因素v但疾病是多因素共同作用的结果。但疾病是多因素共同作用的结果。l混杂（confound）: 指一种外在变量的影响，它全部或部分说明变量间的明显关系，但是一种伪联系；l混杂因素（confounder）: 引起混杂的变量，非随机分布，与被研究的解释变量与应答变量呈正相关或负相关，但又

15、不是暴露于解释变量的结果。混杂偏倚（7）HIV感染D性乱F静脉吸毒E？直接因果关联的歪曲 在对疾病的时间、空间及畜群进行描述及确定在对疾病的时间、空间及畜群进行描述及确定主要的事实后，可用下列四种方法形成主要的事实后，可用下列四种方法形成 病因病因假设。假设。 一、病因假设的形成一、病因假设的形成二、病因假设的检验二、病因假设的检验三、病因推断的原则三、病因推断的原则一 建立假设 描述性流行病学方法（横断面研究、疾病监测资料、生态学研究）建立病因假设二 验证假设 分析流行病学（病例对照研究、队列研究或实验流行病学)验证假设三 因果推断 对疾病与暴露之间的关联作出是否为因果关联的推断病因的研究步

16、骤（1）1、求同法（、求同法（method of agreement)： 如果某因素对存在某疾病的很多不同情况是公如果某因素对存在某疾病的很多不同情况是公共的，该共的，该 因素可能是该病的病因。如因素可能是该病的病因。如1999年比利年比利时发生二恶英中毒。时发生二恶英中毒。辨别某类事件或属性的必要条件的方法辨别某类事件或属性的必要条件的方法推理形式推理形式事件（病例事件（病例, ,A A） 有关（暴露）因素有关（暴露）因素A,B,CA,B,C - - - a,b,ca,b,cA,D,EA,D,E - - a,d,ea,d,eA,F,GA,F,G - - a,f,ga,f,g - - 所以，所

17、以，a a 是是A A的必要条件的必要条件（一）求同法（一）求同法（method of agreementmethod of agreement） 例例 肝癌病例（肝癌病例（A A）中发现均有或相当中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染标记（部分有乙肝病毒感染标记（a a）乙肝病毒是肝癌的必要条件乙肝病毒是肝癌的必要条件求同法求同法2、求异法、求异法(method of difference) 如果在两种不同情况下疾病的频率不同，在一如果在两种不同情况下疾病的频率不同，在一种情况下存在某因素，种情况下存在某因素， 而在另一种情况下缺乏该而在另一种情况下缺乏该 因素，则该因素可以被怀疑为因果性的。因

18、素，则该因素可以被怀疑为因果性的。辨别某类事件或属性的充分条件的方法推理形式事件（对照,非A） 有关（暴露）因素B,C -(a不出现),b,cD,E -(a不出现),d,eF,G -(a不出现),f,g - 所以，a 是A的充分条件（二）（二）求异法（method of difference） 例例 非肝癌病例（对照,非A）中发现均无或相当部分无乙肝病毒感染标记(非a) 乙肝病毒是肝癌的充分条件3、伴随变异法、伴随变异法(method of concomitant variation) 当某因素的频率或强度发生连续变化时，不同当某因素的频率或强度发生连续变化时，不同情况下的疾病频率也伴随发生变

19、化，则该因素是疾情况下的疾病频率也伴随发生变化，则该因素是疾病的假设病因。如人肺癌与抽烟之间存在伴随变异病的假设病因。如人肺癌与抽烟之间存在伴随变异的关系的关系应用条件 有关（暴露）因素是等级或定量的并与事件（结局）效应成量变关系推理形式 事件（效应,A）有关（暴露）因素A1,B,C - a1,b,cA2,D,E - a2,d,eA3,F,G - a3,f,g - 所以，a 是A的必要条件 例例吸烟剂量（等级）增加，肺癌的吸烟剂量（等级）增加，肺癌的OROR或或RRRR也增也增加加 呈剂量呈剂量- -反应关系反应关系吸烟为肺癌的病因吸烟为肺癌的病因4、类推法、类推法(method of ana

20、logy) 当一种疾病的分布与另一种病因已研究清楚的疾病相似时，则这两种疾病可能有类似的病因。存在错误推导的危险。l（1）描述流行病学方法）描述流行病学方法 现场观察调查与流行病学分析（前提）现场观察调查与流行病学分析（前提）l（2）分析流行病学方法）分析流行病学方法 病例对照研究病例对照研究l（3）实验流行病学方法）实验流行病学方法 检验防制措施效果检验防制措施效果l（4）发病机理研究）发病机理研究 肯定病因，加深对疾病的认识，导出新的防制方法肯定病因，加深对疾病的认识，导出新的防制方法分析性研究分析性研究描述性研究描述性研究病因推断病因推断验证病因假设验证病因假设提出病因线索提出病因线索形

21、成病因假设形成病因假设推断暴露和疾病之推断暴露和疾病之间的因果关系间的因果关系队列研究队列研究流行病学实验流行病学实验病例对照研究病例对照研究横断面研究横断面研究纵向研究纵向研究疾病监测疾病监测生态学研究生态学研究病因的研究步骤（2）E与与D有统计关联否有统计关联否有偏倚否有偏倚否有时间先后否有时间先后否图图9 因果关系判断进程因果关系判断进程提出假设提出假设排除偶然排除偶然排除虚假排除虚假前因后果前因后果1、时间顺序、时间顺序先因后果：先因后果：病因的暴露在前，疾病发生在后病因的暴露在前，疾病发生在后 潜伏期：潜伏期：石棉暴露 肺癌石棉暴露3年后发生肺癌 非石棉引起15-20年年例如 2、联

22、系强度、联系强度 疾病与假设病因之间的统计学联系越强，存在因果疾病与假设病因之间的统计学联系越强，存在因果联系的可能性越大联系的可能性越大 测定测定 (1) OR、RR，PF（预防分数）或功效比例等 (2)剂量-反应关系：等级OR或RR，各等级绝对效应，等级相关系数和积差相关系数等 (3)生态学相关：利用群组资料计算相关系数，反映分布的一致性v关联的强度越大，因果的可能性就越大关联的强度越大，因果的可能性就越大v混杂因素可能导致强关联和弱关联混杂因素可能导致强关联和弱关联v防治试验的绝对效应或归因比例指标越大防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强，因果性就越强3、联系的一致性、联系

23、的一致性v多种情况下，都存在联系；多种情况下，都存在联系；v这是求同法推断的基础。这是求同法推断的基础。v如：牛的过度角化病如：牛的过度角化病（1）喂碎面包的牛；（）喂碎面包的牛；（2）舔过滑润油的牛；（舔过滑润油的牛；（3）接触过木材保存剂的牛。）接触过木材保存剂的牛。v调查发现：切面包机用过与犊牛舔过的滑润油相调查发现：切面包机用过与犊牛舔过的滑润油相似的产品，而滑润油与木材保存剂都含在氯化萘似的产品，而滑润油与木材保存剂都含在氯化萘。后来证实氯化萘就是过度角质化病的病因。后来证实氯化萘就是过度角质化病的病因。4、联系的特异性、联系的特异性v一个病因因素只和一种疾病或病变有联系；一个病因因素只和一种疾病或病变有联系；v或一个病因因素出现后，