肿瘤化疗致骨髓的抑制管理

1、山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院 肿瘤化疗致骨髓抑制的管理肿瘤化疗致骨髓抑制的管理整理课件发病机制发病机制化化疗疗生长活跃生长活跃 细胞细胞肿瘤细胞肿瘤细胞骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞皮肤及附属器皮肤及附属器子宫内膜子宫内膜卵巢卵巢抑制抑制消化道粘膜消化道粘膜整理课件造血系统毒性反应分级造血系统毒性反应分级(据据WHO化疗毒副作用分级标准化疗毒副作用分级标准)血液学 0度 度 度 度 度 血红蛋白(g/L) 110 95109 8094 6579 65 白细胞(109/L) 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 1.0 粒细胞(109/L) 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9

2、 0.5 血小板(109/L) 100 7599 5074 2549 25 出血 无 瘀点 轻度出血 明显失血 严重失血整理课件化疗后骨髓抑制的一般规律化疗后骨髓抑制的一般规律整理课件不同药物的骨髓抑制各不不同药物的骨髓抑制各不相同相同粒粒细胞细胞药物药物抑制最重抑制最重d d恢复时间恢复时间d dMTX7-1414-21CTX7-1421-28Taxol8-1115-215-Fu9-1421-30VP-1610-1416-21IFO10-2021-35DDP18-2321-40Docetaxel5-8Carboplatin21-28整理课件化疗化疗后后第第15天线天线不同药物的骨髓抑制各不不

3、同药物的骨髓抑制各不相同相同血小板血小板整理课件（1）限定限定化疗化疗疗程的间隔时间疗程的间隔时间。 化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是34周进行一次；（2）涉及涉及对对II度度骨髓抑制骨髓抑制的处理的处理。 对于II度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；（3）有助于及早发现有助于及早发现骨髓抑制骨髓抑制。 根据化疗后骨髓抑制的规律，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。化疗后骨髓抑制的一般规律及意义化疗后骨髓抑制的一般规律及意义整理课件 Anna Hitron对278个CIT周期进行观察，其中40个周期（

4、14.3%）出现临床事件。包括：化疗延迟7天以上、化疗减量、出血住院、输注血小板和化疗终止。Journal of Oncology Pharmacy Practice 4(2011):312-319. 3.90%3.60%3.20%2.90%0.72%0.00%0.50%1.00%1.50%2.00%2.50%3.00%3.50%4.00%4.50%化疗延迟7天以上化疗减量出血住院输注血小板化疗终止整理课件PLTPLT75109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既

5、往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。整理课件 关注九个问题关注九个问题 是否是原发病骨髓转移？是否是原发病骨髓转移？ 是否有免疫性血小板减少症是否有免疫性血小板减少症(ITP)? (ITP)? 近期是否存在感染？近期是否存在感染？ 是否同时接受了其他药物治疗？是否同时接受了其他药物治疗？ 近期是否多次接受输血？近期是否多次接受输血？ 是否存在凝血病？是否存在凝血病？ 是否存在与化疗或移植相关的血栓性微血管病？是否存在与化疗或移植相关的血栓性微血管病？ 末次化疗时间与末次化疗时间与CITCIT是否吻合？是否吻合？ 应用了什

6、么样的化疗方案应用了什么样的化疗方案? ? 如何判断患者的血小板减少是否由化疗引起如何判断患者的血小板减少是否由化疗引起Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.疗效不佳时需重新审视！疗效不佳时需重新审视！Oncology (Williston Park). 2015 Apr;29(4):282-94.溶血性尿毒症整理课件CIL-CIL-临床危害临床危害化疗化疗剂量降低、周期延迟剂量降低、周期延迟总生存率降低总生存率降低中性粒细胞减少性发热（中性粒细胞减少性发热（FNFN）骨髓抑制骨髓抑制中性粒细胞减少中性粒细胞减少复杂难治的感染复杂难治

7、的感染延延长长住院时间住院时间、增加治疗费用、增加治疗费用死亡死亡、 度中性粒细胞减少度中性粒细胞减少化疗效果降低化疗效果降低Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 2005Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 3 Number 4 | July 2005整理课件 对82例卵巢癌患者进行随访，在校正了肿瘤的组织病理、分级、患者年龄和化疗反应后，延期患者的死亡风险比不延期/不减量的患者高3.3

8、倍（P=0.016）。随访时间（月）总生存率减量且延期仅减量仅延期不减量、不延期BMC Cancer. 2015 Mar 7;15:105.整理课件何谓何谓发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少（FN）？）？NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) Myeloid Growth Factors Version 2.2013患者单次体温大于患者单次体温大于38.3体温大于体温大于38持续持续 1h 以上以上 ANC低于低于0.5x109/L或或ANC低于低于1.0 x109/L，但是，但是48 h内将低于内

9、将低于0.5x109 /L整理课件FN患者出现明显感染或隐性感染的超过60%, 发生菌血症的超过20%FN致死率高达5-10%实体瘤实体瘤淋巴瘤淋巴瘤白血病白血病FN致死率致死率8.0%8.9%14.3%Kuderer et al. Cancer 2006;106:2258 66感染率高、死亡率高、治疗费高感染率高、死亡率高、治疗费高中性粒细胞减少中性粒细胞减少是导致是导致感染感染的高危因素的高危因素n60s,70s: 60s,70s: 以以 G-G-菌菌( (肠杆菌科、铜绿假单胞菌肠杆菌科、铜绿假单胞菌) )为主为主n80s80s至今：至今：G+G+菌开始有上升的趋势菌开始有上升的趋势原因为

10、：原因为：广泛应用留置静脉导管 广泛采用抗G-菌药物预防等整理课件 粒细胞计数越低，感染发生率越高粒细胞计数越低，感染发生率越高感染比例感染比例(%)粒细胞数粒细胞数(mm3)1000粒细胞缺乏粒细胞缺乏粒细胞减少粒细胞减少Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.整理课件 IDSA指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h 内进行治疗，因为在内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。 在在FN致死的患者群体中，致死的患者群体中， 2小时后接受治疗

11、的患者占小时后接受治疗的患者占86%发热FN是肿瘤急症第一位是肿瘤急症第一位2010MD Anderson Cancer Center Chin Pharm J,2013March,Vol.48No.5整理课件 血常规 qd 肝肾功能、血电解质 血培养（至少2次）或其他培养（痰、置管、尿、咽拭子、皮肤破损等），决定抗生素使用 胸片或胸部CT等 脉氧监测 CSF 大、小便常规FN临床处置临床处置整理课件 低危患者口服抗生素；可在门诊短期观察；住院时间短 高危患者静脉抗生素治疗；需住院治疗；住院时间长已发生已发生FN患者的风险评估患者的风险评估整理课件特征特征分值分值粒缺伴发热，无明显症状或症状较

12、轻5无低血压（收缩压90mmHg）5无COPD4实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄60岁2MASCC风险指数评分风险指数评分（MASCC：多国癌症支持治疗学会）高高风险患者风险患者：MASCC评分20%）中（中（10-20%）低（低（10%）中性粒细胞减少性发热预防性中性粒细胞减少性发热预防性应用应用G-CSF c,e化疗治疗目的化疗治疗目的治愈治愈/辅助辅助f延长生存延长生存/生活质量生活质量控制症状控制症状/生活质量生活质量G-CSFs（1级）级）gG-CSFs（1级）级）iG-CSFs i考虑使用考虑使用G-CSF考虑

13、使用考虑使用G-CSF i考虑使用考虑使用G-CSF k不使用不使用G-CSF j不使用不使用G-CSF不使用不使用G-CSFCSFs =生长因子l疾病l化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗l患者危险因素dl治疗目的（治愈性或姑息性） FN发生的危险度为20%以上为高危，10%20%为中危，20%）的疾病及化疗方案）的疾病及化疗方案整理课件MGF-A隐性原发性腺癌隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 34乳腺癌乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 35 表阿霉素（辅助性）36 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）36 CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（

14、辅助性）36 AC （阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅taxane 部分）37 AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）38 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多 西紫杉醇 39 紫杉醇每21天一次（转移性或复发性）40 长春花碱（转移性的或复发性的）41宫颈癌宫颈癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的）42 托泊替康（复发或转移性的）43 伊立替康（复发或转移性的）44结肠癌结肠癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）45食管癌食管癌 伊立替康/顺铂 46 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 47 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 47中性粒细胞减少性发热中度风险（

15、中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的）的疾病及化疗方疾病及化疗方案案非小细胞肺癌非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）60 顺铂/多西紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 59,61 顺铂/伊立替康(晚期/转移) 62 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）63 卡铂/ 紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 62 多西紫杉醇 (晚期/转移) 61卵巢癌卵巢癌 卡铂/ 多西紫杉醇 64小细胞肺癌小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 66睾丸癌睾丸癌 依托泊甙/顺铂 67子宫癌子宫癌 多西紫杉醇 （子宫癌，晚期或转移性）68整理课件整理课件 对于非初次化疗的实体瘤

16、患者及非髓系血液系统肿瘤患者，在化疗前应对患者的情况进行评估 如上次化疗出现了FN 或剂量限制性中性粒细胞减少事件，且上次化疗前已使用了G-CSF，则此次须考虑调整剂量或调整方案 出现过一次FN 的患者下次化疗后再次发生FN 的几率为50%60%，而使用G-CSF可使再发风险降低50% 如上次没应用G-CSF，则此次须预防性使用G-CSF 出现FN 后在下个疗程中预防性使用G-CSF 的主要目的是维持化疗药物的剂量。G-CSFs的二级预防MGF-2整理课件G-CSF的临床应用经验的临床应用经验-全程管理全程管理1、何时用？（1）提倡一级、二级预防应用，减少治疗性应用。（2）对于III和IV度粒

17、细胞减少，使用。（3）对于I度粒细胞减少，原则上不用；（4）对于II度粒细胞减少，是否应用基于两点： 查历史，即检查患者是否有III度以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用； 观现状，明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快出现II度骨髓抑制，尤其是患者有III度以上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两周以后出现II度粒细胞减少，而此前又没有III度以上骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不用。2、何时停？（1）对于治疗性使用，应在白细胞连续两次大于10109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，两次白细胞大于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超过10109/L亦可考虑停

18、药。（2）对于预防性使用，应在下次化疗前48小时停用。整理课件3、如何用？ A. 治疗性：57g/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300g/d；主要用于IIIIV度粒细胞减少； B. 预防性：3-5g/kg/d，一般用150g/d，主要用于此前有过IV度骨髓抑制历史的患者，或者为了保障短疗程高密度化疗的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。 C. “对付性”：如前所述，对于I度粒细胞减少，原则上不用。但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了安慰患者和规避风险，有时也使用G-CSF 150g/d 连续使用12天。整理课件 挽救用药： CIT降低以后快速回升，缩短3/4度CIT的时间 不

19、能改变3/4度CIT的发生比例 二级预防： 预防血小板降低，减少3/4度CIT的发生比例 避免出现严重的CIT发生，减少出血风险理论上对于既往出现过理论上对于既往出现过CIT的患者，的患者，采用预防用药是合适的采用预防用药是合适的整理课件CIT出血的高风险因素 既往有出血史 化疗前血小板计数 75x109/L 接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗 骨髓浸润所造成的血小板减少 体能评分 2 既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等共识推荐： 上周期出现过度以上CIT 本周期希望保持方案和剂量不变 对于有出血高风险的人重点推荐整理课件长、短效粒细胞集落刺激因子的区别相同相同的作用机制不同不同的

20、化学结构不同不同的清除机制不同不同的使用方式整理课件G-CSF主要主要作用机制作用机制：1、促进中性粒细胞生成整理课件2、促进边缘池释放到循环池整理课件G-CSF 的的不足不足 易被酶水解和肾脏清除易被酶水解和肾脏清除 体内半衰期短（体内半衰期短（约为约为3 5个个小时）小时） 多次多次注射引起不良反应注射引起不良反应 患者依从性差患者依从性差 多周期疗效不佳多周期疗效不佳24小时内97%的rhG-CSF排除体外半衰期不随剂量增加而增加半衰期不随剂量增加而增加整理课件聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子20KDa聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白蛋白N末端末端定点交联定点交联整理课件2

21、、PEG-rhG-CSF分子量增大，肾小球滤过减少，中性粒细胞介导清除中性粒细胞介导清除占主导地位，半衰期为47-72h。 rhG-CSF与PEG-rhG-CSF 清除途径：G-CSF 与与PEG-G-CSF的的药动学特性药动学特性1、rhG-CSF在体内通过肾脏清除肾脏清除（肾小球滤过）和中性粒细胞介导清除两种途径清除，半衰期为3-5h。瑞白瑞白新瑞白新瑞白整理课件PEG-G-CSF 100 g/kg3,0003,000G-CSF 100 g/kgData on file, Amgen.Time (hours)0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818血药

22、浓度血药浓度( (g/Lg/L) )0 05005001,0001,0001,5001,5002,0002,0002,5002,500正常小鼠正常小鼠(n = 4)(n = 4)肾脏缺陷小鼠肾脏缺陷小鼠(n = 4)(n = 4)正常小鼠正常小鼠(n = 4)(n = 4)肾脏缺陷小鼠肾脏缺陷小鼠(n = 3)(n = 3)Time (hours)0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818中性粒细胞中性粒细胞介导清除介导清除肾脏清除肾脏清除PEG-rhG-CSF 独特的中性粒细胞介导清除机制独特的中性粒细胞介导清除机制1、聚乙二醇化的、聚乙二醇化的G-CSF

23、肾脏清除可忽略，主要通过中性粒细胞介导清除肾脏清除可忽略，主要通过中性粒细胞介导清除2、粒细胞刺激因子粒细胞刺激因子：肾脏肾脏清除清除为主要的清除方式为主要的清除方式整理课件 当ANC 降低时，中性粒细胞介导清除过程减缓，PEG-rhG-CSF在体内蓄积， 血药浓度开始上升，使ANC增高; 而当ANC增高时，中性粒细胞介导清除过程加快，血药浓度迅速下降，ANC 值维持在基线水平之上。这种“自我调节”大大提高了PEG-rhG-CSF 在使用上的安全性。G-CSF 与与PEG-G-CSF的的药动学特性药动学特性 整理课件 【用法用量】 在化疗给药结束后24或48小时皮下注射本品，推荐使用剂量为100g/kg或6.0mg。儿童和体重低于45kg的发育期少年可按100g/kg计算，或推荐3.0mg用药时机：用药时机：PEG-rhG-CSF最佳的使用时间点最佳的使用时间点 化疗后化疗后1-2天使天使用效果最佳用效果最佳整理课件PEG-G-CSF（共识（共识级别级别 1）每个周期使用每个周期使用6mg治疗，大多数试验在治疗，大多数试验在化疗给化疗给药结束药结束后后1天天给予给予PEG-G-CSF。基于与基于与G-CSF对照的试验表明对照的试验表明在化疗给药结束后在化疗给药结束后3-4天天给予给予PEG-G-CSF也是合理的。也是合理的。有限的数