抗菌药物临床应用进展.

1、解放军总医院呼吸科刘 又 宁0 05 5101015152020252530303535404045455050199019901991199119921992199319931994199419951995 调查范围调查范围 患者使用频率患者使用频率(%) 占药品总经费占药品总经费 比例比例(%) WHO 30 15-30 国内国内 40-80 25-45 我院我院 50-70 30-40抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9头孢菌素类 31.9青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1 天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)广谱青

2、霉素(如氨苄青霉素)第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢匹罗)-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)单环类(氨曲南)头霉素类(如头孢美唑)碳青霉烯类(如亚胺培南)头孢烯类(如氟氧头孢) NSCOOHOR-CONH青霉素主核青霉素主核6-6-氨基青霉烷酸的基本结构氨基青霉烷酸的基本结构（：-内酰胺环）SCOOHR1-CONHONR-内酰胺酶作用点头孢菌素主核头孢菌素主核7-氨基头孢烷酸的基本结构氨基头孢烷酸的基本结构（：-内酰胺环）Bush分型遗传类型分子分型水解底物谱酶抑制剂代 表 酶CAEDTA1质粒/染色体C头霉素、头孢类-AmpC,MIR-1,2a质粒A青霉素

3、+-普通青霉素酶2b质粒/染色体A青霉素、头孢类+-TEM-1,TEM-2,SHV-12be质粒A青霉素、头孢类、单环类+-TEM-326,SHV-262br质粒A青霉素-TEM-3036,TRC-12c质粒A青霉素+-PSE-1,3,42d质粒D青霉素-OXA-111,PSE-22e质粒A头孢类+-从普通变形菌诱导的头孢菌素酶2f染色体A青霉素、头孢类、青霉烯+-NMC-1,SME-1,IMI-13质粒B青霉素、头孢类、青霉烯-+IMP-1,L1,CcrA金属酶4/青霉素-洋葱伯克霍尔德菌产生的青霉素酶提高-内酰胺抗生素对-内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素对-内

4、酰胺酶高度稳定，一般不被-内酰胺酶水解，只有非常少见的金属酶（见附表）才能水解掉碳青霉烯类抗生素；将一种-内酰胺抗生素与其他药物或-内酰胺酶抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为- 内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制-内酰胺酶，保护原来的药物不被破坏，仍然发挥抗菌作用。其中， -内酰胺抗生素与酶抑制剂组成的复合制剂在临床上应用更为普遍。 -内酰胺酶 （分子结构分型）IC50（M）克拉维酸舒巴坦他唑巴坦A类 PC1（金黄色葡萄球菌） TEM-1 TEM-2 TEM-6 TEM-12 SHV-1 SHV-2 SHV-5B类 L1C类 P99 BIL-1 FOX-1D类 OXA-10.030.090

5、.180.12 0.0120.030.050.014001003601001.80.086.18.70.450.085172.80.634005.6181004.70.030.040.050.170.0130.140.130.084000.0093.21001.4注：1. IC50为50%酶活性被抑制时的-内酰胺酶抑制剂浓度 2. 数据摘自:Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦应当强调指出的是，不是任意一种-

6、内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则: -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用; -2. 两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途 径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了 二药伍用制成合剂的价值。随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越常见大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我国不同地区、不同医院细菌产生ESBLs的能力有所不同，以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的

7、比例越高。我国广州、深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严惩第三代头孢菌素耐药情况也很显著。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。 抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率(%) 中介率(%) 耐药率(%) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 氨苄西林 6464 64 64 0 0 100 阿莫西林 6464 64 64 0 0 100 替卡西林 128128 128 128 0 2.56 97.43 哌拉西林 32128 128 128 0 7.69 92.31 美洛西林 3264 64 64 0 20.5 79.5

8、 阿莫西林/克拉维酸 8/4 64/32 64/32 64/32 2.56 33.28 64.16 替卡西林/克拉维酸 32/2 128/2 64/2 128/2 2.56 53.76 43.68 氨卞西林/舒巴坦 4/2 64/32 16/8 64/32 15.36 35.84 48.8 美洛西林/舒巴坦 2/4 64/4 32/4 64/4 17.92 79.52 2.56 头孢哌酮/舒巴坦 4/4 64/64 16/16 32/32 56.32 41.12 2.56 派拉西林/他唑巴坦 8/4 128/4 16/4 64/4 53.76 43.68 2.56 抗生素 MICr MIC50

9、 MIC90 敏感率 中介率 耐药率 (mg/L) (mg/L) (mg/L) (%) (%) (%) 头孢哌酮 3264 64 64 0 2.56 97.43头孢他啶 64 4 16 67.67 7.73 25.6头孢地嗪 6464 64 64 0 2.56 97.43头孢吡肟 64 2 16 92.32 2.56 5.13头孢西丁 64 2 8 94.88 2.56 2.56拉氧头孢 64 0.06 1 97.44 0 2.56伊米培能 0.5 0.5 0.5 100 0 0美罗培南 0.5 0.5 0.5 100 0 0复方磺胺甲恶唑 32/608 32/60 32/60 30.77 0

10、 69.23环丙沙星 8 8 8 41.03 2.56 56.41 左旋氧氟沙星 8 4 8 43.59 10.26 46.15 阿米卡星 64 64 84.62 2.56 12.82根据我们的实验结果，一些晚近在我国临床开始应用的复合制剂如派拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等对产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性（MIC）还比较满意，而应用时间较久的药物存在着不同程度的耐药情况产ESBLs细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原因之一可能与ESBLs产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有效的。我们的MIC实验结果也表明，其中相当大的比例是“中敏”，提示增大酶抑

11、制剂或复合制剂的用量仍然可能有效。-内酰胺抗生素/ -内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素头孢菌素（包括第四代）不推荐使用非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药根据其编码基因的存在位置可分为： 1. 质粒型AmpC - 内酰胺酶 2. 染色体型AmpC - 内酰胺酶根据其表达水平是否能被- 内酰胺抗生素等诱导可分为： 1. 诱导性AmpC - 内酰胺酶 2. 非诱导性AmpC - 内酰胺酶诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌

12、、不动杆菌及铜绿假单包菌等菌中非诱导性AmpC - 内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中报 道 者报道时间发现国家或地区产 酶 细 菌MIR-1Papanicolaou 等 1990美国肺炎克雷伯杆菌CMY-1Bauernfeind 等1989韩国肺炎克雷伯杆菌BIL-1Fosberry 等1994巴基斯坦大肠杆菌FOX-1Gonzalez Leiza 等1994阿根廷肺炎克雷伯杆菌CMY-2Bauernfeind 等1996希腊、土耳其、德国、美国肺炎克雷伯杆菌MOX-1Horri 等1994日本肺炎克雷伯杆菌DHA-1Barnaud 等1998沙特阿拉伯肠炎沙门氏杆菌LAT

13、-1Tzouvelekis 等1993希腊肺炎克雷伯杆菌FOX-2Bauernfeind 等1997危地马拉大肠杆菌ACT-1Bradford 等1997美国肺炎克雷伯杆菌FOX-3Marchese 等1998意大利产酸克雷伯杆菌LAT-2Gazouli 等1996希腊肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、产气肠杆菌CMY-3Bret 等1998法国奇异变形杆菌CMY-4Verdet 等1998突尼斯奇异变形杆菌ACC-1Bauernfeind 等1998德国肺炎克雷伯杆菌LAT-3Gazouli 等1998希腊大肠杆菌LAT-4Gazouli 等1998希腊大肠杆菌MOX-2Boyer-Mariotte

14、 等1998希腊肺炎克雷伯杆菌CMY5Wu 等1999瑞典产酸克雷伯杆菌CMY-8Yan 等2000台湾肺炎克雷伯杆菌DHA-2Fortineau 等2001法国肺炎克雷伯杆菌除DHA-1/2外，其他质粒型AmpC - 内酰胺酶的表达水平不受- 内酰胺抗生素等因素的影响高产AmpC酶的细菌对大多数-内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细菌具有较好的抗菌活性。抗 生 素MIC90敏感率(%)头孢孟多1280头孢尼西1288头孢哌酮1288头孢噻肟12824头孢唑肟12830头

15、孢他啶12832头孢匹罗(HR-810)3280头孢吡肟(BMY-28142)896氨曲南6436拉氧头孢12860伊米培能4100Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis ，1986，154(5):792-800-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性抗生素抗生素MICr（ug/ml）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)R%I%S%氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦2/1-256/128128/64256/12891.513.774.72派拉西林派拉西林/他唑巴坦他唑巴坦0.5/4-256/41/4128/415.0916.0468.8

16、7头孢西丁头孢西丁2-25625625693.391.894.72头孢他啶头孢他啶0.06-2560.512831.132.8366.04头孢噻肟头孢噻肟0.06-2560.2525633.026.6060.38头孢曲松头孢曲松0.03-2560.2525630.195.6664.15头孢哌酮头孢哌酮0.06-256225631.132.8366.04头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦0.06/0.06-128/1280.56425.474.7269.81抗生素抗生素MICr（ug/ml）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)R%I%S%氨曲南氨曲南0.03-2560.12512830.

17、194.7265.09头孢吡肟头孢吡肟0.03-1280.1256415.092.8382.08伊米配能伊米配能0.06-80.250.500.9499.06美洛培南美洛培南0.03-0.50.060.12500100帕尼培南帕尼培南0.125-20.250.500100庆大霉素庆大霉素0.125-2560.525631.133.7765.09阿米卡星阿米卡星0.25-256125615.092.8382.08环丙沙星环丙沙星0.016-320.03822.641.8975.47抗生素抗生素MICr（ug/ml）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)R%I%S%氨苄西林氨苄西林/舒巴

18、坦舒巴坦64/32-256/128128/64256/12810000派拉西林派拉西林/他唑巴坦他唑巴坦8/4-256/4128/4256/452.9441.185.88头孢西丁头孢西丁128-25625625610000头孢他啶头孢他啶8-2566425676.4717.655.88头孢噻肟头孢噻肟16-25612825688.2411.760头孢曲松头孢曲松8-25612825670.5923.535.88头孢哌酮头孢哌酮8-25612825676.4711.7611.76头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦4-1286412870.5911.7617.65抗抗生生素素MICr（ug/ml）MI

19、C50(ug/ml)MIC90(ug/ml)R%I%S%氨氨曲曲南南4-2563212858.8223.5317.65头头孢孢吡吡肟肟0.125-82800100伊伊米米配配能能0.06-80.250.505.8894.12美美洛洛培培南南0.03-0.50.060.500100帕帕尼尼培培南南0.125-20.25200100庆庆大大霉霉素素0.25-2560.2525629.41070.59阿阿米米卡卡星星1-2561165.88094.12环环丙丙沙沙星星0.016-80.03823.53076.47抗抗生生素素MICr（ug/ml）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)R%I

20、%S%氨氨苄苄西西林林/舒舒巴巴坦坦128/64-256/128128/64256/12810000派派拉拉西西林林/他他唑唑巴巴坦坦32/4-256/464/4256/450.0050.000头头孢孢西西丁丁256-25625625610000头头孢孢他他啶啶64-2566425610000头头孢孢噻噻肟肟128-25625625610000头头孢孢曲曲松松64-25625625610000头头孢孢哌哌酮酮64-25625625610000头头孢孢哌哌酮酮/舒舒巴巴坦坦32-1286412885.7114.290抗抗生生素素MICr（ug/ml）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml

21、)R%I%S%氨氨曲曲南南64-25612825610000头头孢孢吡吡肟肟16-64646485.7114.290伊伊米米配配能能0.125-0.50.250.500100美美洛洛培培南南0.03-0.250.120.2500100帕帕尼尼培培南南0.25-10.250.500100庆庆大大霉霉素素2-25625625692.8607.14阿阿米米卡卡星星1-25625625678.57021.43环环丙丙沙沙星星0.25-3281685.71014.29 强 头霉素类和碳青霉烯类 氨基青霉素类 羧苄西林、替卡西林 酰脲类青霉素 第一、二、三代头孢菌素 克拉维酸 第四代头孢菌素 弱 青霉烷砜

22、类酶抑制剂（舒巴坦、他唑巴坦） 氨曲南 诱导能力 -内酰胺抗生素Lindh等（Sweden，1990）：133株阴沟肠杆菌中，17株（13%）为持续高产 AmpC 酶菌株， 99 株（74%）为诱导性产AmpC 酶菌株；42 株产气肠杆菌中，3株（7%）为持续高产 AmpC 酶菌株，35株(83%)为诱导性产AmpC酶菌株；65株聚团肠杆菌中未检出产AmpC酶的菌株。产产 酶酶 情情 况况菌菌 株株 数数 % %诱诱 导导 性性A A m m p p C C 酶酶6 6 0 05 5 6 6 . . 6 6E E S S B B L L s s3 32 2 . . 8 8诱诱 导导 性性A A

23、 m m p p C C 酶酶 + + E E S S B B L L s s8 87 7 . . 6 6高高 产产A A m m p p C C 酶酶1 1 7 71 1 6 6 . . 0 0高高 产产A A m m p p C C 酶酶 + + E E S S B B L L s s1 1 4 41 1 3 3 . . 2 2A A m m p p C C 酶酶 ( ( - - ) ) E E S S B B L L s s ( ( - - ) )4 43 3 . . 8 8合合 计计1 1 0 0 6 61 1 0 0 0 0诱导性诱导性AmpC酶酶56.6%高产高产AmpC酶酶+ES

24、BLs13.2%高产高产AmpC酶酶16.0%ESBLs2.8%诱导性诱导性AmpC酶酶+ESBLs7.5%AmpC酶（酶（-）ESBLs（-）3.8% 产产 酶酶 情情 况况 菌菌 株株 数数 % % E ES SB BL Ls s 3 3 7 7. .1 1 诱诱 导导 性性 A Am mp pC C 酶酶 + +E ES SB BL Ls s 8 8 1 19 9. .1 1 高高 产产 A Am mp pC C 酶酶 1 17 7 4 40 0. .5 5 高高 产产 A Am mp pC C 酶酶 + +E ES SB BL Ls s 1 14 4 3 33 3. .3 3 合合 计

25、计 4 42 2 1 10 00 0 高产A m pC酶高产A m pC酶+ESBLs+ESBLs33.3%33.3%ESBLsESBLs26.2%26.2%高产A m pC酶高产A m pC酶40.5%40.5%PatientAntibioticUsedEnmergence ofResistance toDrugMIC beforeTherapyMIC afterTherapyDuration to SeeResistance(days)1Cefotaxime Cefotaxime32162Ceftazidime+TobramycinCeftazidime16183Ceftazidime+G

26、entamicinCeftazidime1654Cefotaxime+AmikacinCefotaxime3265CeftizoximeCeftizoxime83246Cefotaxime+GentamicinCefotaxime83277Piperacillin+TobramycinTobramycin10青青 霉霉 素素 庆庆 大大 霉霉 素素 红红 霉霉 素素 罗红霉素罗红霉素苯唑青霉素苯唑青霉素 乙基西梭霉素乙基西梭霉素 林可霉素林可霉素 甲红霉素甲红霉素 环丙沙星环丙沙星 阿齐霉素阿齐霉素 利利 福福 平平 新的大环内酯类药物的代动力学得到改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增加，口服

27、吸收好，同时减少了副作用及不良药物相互作用的发生，提高了病人的顺应性。某些品种，如阿齐霉素，对呼吸系感染的重要致病菌G-杆菌中的流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性。 致病原致病原 发生率发生率 致病原致病原 发生率发生率 肺炎链球菌肺炎链球菌 40-60 衣原体衣原体 0-5流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 3-20 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 0-30其他其他G-杆菌杆菌 6-37 病毒病毒 4-15金葡菌金葡菌 2-10 立克次体立克次体 0-3肺炎支原体肺炎支原体 1-18 近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染。已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制作用，可与其他

28、抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对弥漫性泛细支气管炎（DPB）的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。 观察指标观察指标 治疗前治疗前 治疗治疗1个月后个月后 治疗治疗4个月后个月后痰量痰量(ml/day) 240 140 60痰液性质痰液性质 粘稠粘稠 粘稠粘稠 稀薄稀薄痰培养痰培养 绿脓杆菌绿脓杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌呼吸困难呼吸困难(Hugh-Jones) 5度度 4度度 3度度肺部罗音肺部罗音 多量多量 中等量中等量 明显减少明显减少PaO2(mmHg,空气空气) 43.5 55 56.5FEV1(L) 0.94 1.08

29、VC(L) 2.07 2.23血冷凝集试验血冷凝集试验 1:256 1:32 1:4胸部胸部X线线 两肺弥漫性小两肺弥漫性小 无明显变化无明显变化 无变化无变化 结节影及肺过结节影及肺过 度充气度充气胸部胸部CT 两肺小叶中心两肺小叶中心 两肺粒状影两肺粒状影 性粒状影及支性粒状影及支 减少减少 气管扩张气管扩张02468101214808182838485868788899091Ton9.08.07.06.05.04.03.0Mortality rate Macrolides sales in JapanPrevious Therapyunclearworsenpoor37 cases51.

30、4%35.1%EM TherapyDuration of Therapy 43.2 MDuration lf Therapy 20.1 Mexcellent48.1%52 cases38.5% goodFairBeta-lactam,Aminoglycocid,New-quinolone,Steroids,etc 阿齐霉素对铜绿假单孢菌生物被膜的抑阿齐霉素对铜绿假单孢菌生物被膜的抑制及其对氟罗沙星增效作用制及其对氟罗沙星增效作用解放军总医院呼吸科 方向群 刘又宁Crohns Disease (Clinical Trial)Reperfusion Lung Injury (Experiment)

31、Bleomycin Lung Injury (Experiment)Imhibition of Cancer Metastasis(Experiment) 其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。12345678902468Control0.5MIC1 MIC4 MIC16 MIC64MIC时间（小时）细菌数（Log10CFU/ML） 抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时