超早产儿血氧饱和度范围研究进展

1、· 超早产儿血氧饱和度范围研究进展林薇薇 陈超 · 中华儿科杂志, 2014,52(10): 763-766. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2014.10.010氧疗是早产儿救治过程中不可或缺的重要措施，特别是胎龄<28周的超早产儿多数需要氧疗，但超早产儿器官发育未成熟，对氧的耐受性较差1，氧伤会导致早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity, ROP)2,3,4,5,6、支气管肺发育不良7,8,9(bronchopulmonary dysplasia, BPD)、生长发育迟缓3,8

2、及脑损伤10等不良预后。许多研究提示，适当控制血氧饱和度后，ROP、BPD等发生率明显降低而病死率无明显增加6,11,12，国际上也开展了早产儿血氧饱和度参考值的研究13,14,15，但既往研究缺少大样本的随机对照研究，小样本研究没有足够的效能检验出病死率的微小差异。因此，早产儿合适血氧饱和度范围及如何做到恰当的氧疗一直存在争议16。近年，国际上对超早产儿合适血氧饱和度范围进行了大样本的随机对照研究，现就这方面的研究进展进行综述。一、NeOProM(neonatal oxygenation prospective meta-analysis collaboration study protoc

3、ol)协作组的建立为了寻找更充分的证据，2003年NeOProM协作组成立17，开始进行一项大规模前瞻性Meta分析研究，由5个研究组(SUPPORT、BOOST UK、BOOST AU、BOOST NZ、COT)分别独立完成，遵从相似的研究方案，使用相同的血氧饱和度监测仪，对超早产儿进行多国多中心随机双盲对照研究，按不同血氧饱和度目标值分为低血氧饱和度组(85%89%)和高血氧饱和度组(91%95%)，对病死率及各种不良预后进行分析，最后整合各研究组数据并完成Meta分析，以确定超早产儿在生后早期血氧饱和度的合适范围，该研究有足够的检验效能检测出病死率及不良预后4%的差异。(一)SUPPOR

4、T研究组的结果SUPPORT研究组18,19,20于2005年2月至2009年2月在美国共20个中心，对胎龄240276周的超早产儿进行多中心随机双盲研究，共纳入1 316例超早产儿，按照2×2析因设计及区组化随机分组，将患儿首先随机分为持续气道正压通气(CPAP)组和肺表面活性物质组，然后在两组中再随机分为低血氧饱和度组(85%89%)和高血氧饱和度组(91%95%)。随访至生后1822个月，对超早产儿进行预后评估，了解不同组别间是否存在预后差异。结果提示低血氧饱和度组与高血氧饱和度组在出院前主要不良预后(严重ROP或死亡)的总体发生率差异无统计学意义(28.3%比32.1%，RR

5、0.91, 95%CI：0.761.06, P0.21)。对严重ROP发生率及病死率进行比较，低血氧饱和度组在出院前的病死率较高血氧饱和度组增加(19.9%比16.2%, RR1.27; 95% CI：1.011.60, P0.04)，但严重ROP发生率降低，差异有统计学意义(8.6%比17.9%, RR0.52; 95% CI：0.370.73, P< 0.001)。Kaplan-Meier生存曲线及Cox比例风险模型分析也提示低血氧饱和度组发生死亡的风险较高血氧饱和度组高(HR1.28, 95% CI：0

6、.981.68, P0.07)。按胎龄分层分析也得出相同的结果。其他预后方面，虽然低血氧饱和度组在纠正胎龄36周时较少需要氧疗，但BPD发生率及激素使用率差异无统计学意义。随访至生后1822个月，低血氧饱和度组与高血氧饱和度组在1822个月前的病死率及在1822个月进行评估时不良预后总体发生率(中重度脑瘫、Baley评分<70、运动障碍、听力损失、失明及认知语言发育迟缓至少发生1项)差异无统计学意义(30.2%比27.5%，校正OR1.12, 95%CI: 0.941.32, P0.21)。对病死率及各不良预后进行比较，低血氧饱和度组的病死率仍然高于高血氧饱

7、和度组(22.1%比18.2%, RR1.25; 95%CI：1.001.55, P0.046)，而造成死亡的各原发因素差异无统计学意义，其他不良预后发生率差异也无统计学意义。低血氧饱和度组严重ROP的发生率明显减少，此结果与前期随访结果相仿，在1822个月随访中对两组超早产儿进行视力及眼部各功能的筛查，发现除了在低血氧饱和度组有较多患儿进行眼部手术外，其他眼部疾病发生率(斜视、眼球震颤及需要视力纠正等)和失明率的差异均无统计学意义(P>0.05)，因此虽然严重ROP发生率有增加，但结果并未影响患儿视力及相关预后。该研究纳入样本量大，随访率达93.8%，完成随访的超早

8、产儿中有98.6%完成完整神经系统预后评估，具有足够的效能检测出病死率及神经系统不良预后的差异。但由于该研究使用析因分析，将纳入的超早产儿分为不同通气策略组后再按不同血氧饱和度分组，两组间可能会存在相互影响，虽然在统计分析阶段已使用多因素分析进行校正比较，但研究结果仍可能存在偏倚。(二)BOOST 研究组的结果BOOST 研究组21于2006年3月至2010年12月在英国、澳大利亚及新西兰3个国家共54个中心，对胎龄<28周的超早产儿进行多国多中心随机双盲对照研究，共纳入2 448例超早产儿(英国973例，澳大利亚1 135例，新西兰340例)，随机分为低血氧饱和度组(85%89%)与高

9、血氧饱和度组(91%95%)。对纳入超早产儿随访至生后2年，进行预后评估。研究中使用传统Masimo血氧监测仪1 261例(51.5%)，使用校正Masimo 1 187例(48.5%)。结果提示使用校正Masimo的超早产儿，低血氧饱和度组出院前的病死率较高血氧饱和度组明显升高，差异有统计学意义(23.1%比15.9%, RR1.45, 95%CI：1.151.84, P0.002)，生存分析亦显示在使用校正Masimo的超早产儿，低血氧饱和度组死亡风险有所增加(HR1.65, 95%CI：1.262.16, P<0.001)，使用传统Masimo的超早产

10、儿并未出现此差异，将两组数据整合，病死率差异也无统计学意义(19.2%比16.6%, RR1.16, 95%CI：0.981.37, P0.09)，造成死亡的各原发因素差异均无统计学意义，提示病死率的增加不能用某种疾病的发生率增加来解释。在预后方面，将使用不同Masimo的数据整合，低血氧饱和度组发生需要治疗的ROP较高血氧饱和度组减少(10.6%比13.5%, RR0.79, 95% CI：0.631.00, P0.045)，但该研究并未对视力及眼部功能再进行分析；低血氧饱和度组发生需要手术或死亡的坏死性小肠结肠炎有所增加(10.4%比8.0

11、%, RR1.31, 95% CI：1.021.68, P0.04)，这可能与该组超早产儿使用较低血氧饱和度，容易引起肠道缺氧缺血有关。在纠正胎龄36周时，虽然在低血氧饱和度组需要氧疗的超早产儿较少，但两组间BPD发生率差异无统计学意义(45.3%比45.7%, RR0.99; 95% CI：0.851.16, P0.91)。脑损伤、颅内出血等其他不良预后发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。由于研究期间分别使用了两组不同的Masimo血氧监测仪，结果分析需谨慎。使用传统与校正Masimo的组别之间病死率差异有统计学意义(P

12、0.006)，但预后差异无统计学意义。将传统及校正Masimo记录的血氧饱和度数据制作分布曲线，两者出现血氧饱和度<85%的比例相仿，提示不同Masimo间病死率的差异与较低血氧饱和度的分布时间无关21。Johnston等22研究提示传统Masimo在血氧饱和度范围87%90%会出现较大的偏差，显示的数据常比实际高1%2%，而使用校正Masimo可以提高真实数值的表达。因此校正Masimo可能比传统Masimo更能表达真实数据。(三)COT研究组的结果COT研究组23于2006年12月至2010年8月在加拿大、美国、德国、阿根廷、芬兰及以色列6个国家共25个中心进行多国多中心随机双盲对照

13、研究，共纳入胎龄230276周超早产儿1 201例，按不同的血氧饱和度目标将纳入超早产儿随机化分为低血氧饱和度组(85%89%)与高血氧饱和度组(91%95%)。其中使用传统Masimo 539例(47%)，使用校正Masimo 538例(46.9%)。对纳入超早产儿随访至生后18个月进行神经系统及预后评估，随访完成率达95.5%。结果提示低血氧饱和度组与高血氧饱和度组的病死率及不良预后总体发生率(指生后18个月后死亡、运动障碍、听力损失、失明及认知语言发育迟缓至少发生一项)差异无统计学意义(51.6%比49.7%，校正OR1.08, 95%CI：0.851.37, P0.52)。使

14、用校正Masimo的超早产儿，低血氧饱和度组病死率增加了2.7%，但差异无统计学意义(P>0.1)。对各项结果进行比较分析，低血氧饱和度组与高血氧饱和度组的病死率(16.6%比15.3%，校正OR1.11, 95%CI：0.801.54, P0.54)及各不良预后发生率差异均无统计学意义(P>0.1)。低血氧饱和度组虽然在生后需要氧疗的时间较短(校正差值平均数0.8周，95%CI：1.50.1, P0.03)，但BPD发生率差异无统计学意义(31.8%比33.1%，校正OR0.94, 95%CI：0.711.23, P0.64)；严重ROP的发生率在两

15、组间差异也无统计学意义(12.8%比13.1%，校正OR1.09, 95%CI：0.841.41, P0.53)，脑损伤、头围、身长及体重增长及其他远期预后发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。超早产儿使用不同血氧饱和度仪比例的差异、纳入标准的差别、三个研究组的不同人口种族组成比例可能是造成各研究组结果不同的原因。而且，SUPPORT、BOOST 及COT研究组中低血氧饱和度组的超早产儿实际血氧饱和度均较设计的血氧饱和度稍高，分别为91.0%、89.0%、90.9%，高血氧饱和度组基本能控制在设计范围内，分别为94.0%、92.0%、93.4%。这可能是由于医务人员较倾向于

16、维持超早产儿血氧饱和度在较高目标值，也可能是由于有部分超早产儿是吸入空气，这些超早产儿的血氧饱和度就像"正常"超早产儿一样较高，所以造成最后实际血氧饱和度数据偏高，根据所发表的实际血氧饱和度分布范围曲线，COT研究组在控制血氧饱和度在设计范围内完成得较好，但各研究组两组血氧饱和度差异未达到设计的差距，这也可能是造成COT研究结果不同的原因之一24。二、研究期间的安全性检查由于SUPPORT研究组结果提示病死率在低血氧饱和度组较高氧饱和度组增高，故研究组在研究期间对纳入的115例超早产儿按不同氧饱和组别进行分析25，结果提示低血氧饱和度组在生后12 d内及生后57 d后更容易

17、发生间歇性低氧血症(P<0.05)，并且胎龄越小更容易发生间歇性低氧血症，差异有统计学意义(校正RR1.85, 95% CI：1.522.49,P<0.001)，考虑病死率的增加可能与此有关。因此，NeOProM协作组26对当时SUPPORT研究组及BOOST 研究组纳入的超早产儿在纠正胎龄36周时病死率的差异进行数据的汇总统计(当时未发表结果，为原始数据)，COT研究组也对当时已纳入的超早产儿进行安全性检查，若病死率超过3个标准差，研究组的试验则停止继续纳入样本。由于各研究组使用的血氧饱和度记录系统有差异，使用传统Masimo记录的SUPPORT研究组及部分BOOST

18、研究组数据，结果提示病死率差异无统计学意义(RR1.04, 99.73%CI：0.791.38)。但在BOOST 研究组中使用校正Masimo的早产儿，低血氧饱和度组的病死率则较高氧饱和度组增高，差异有统计学意义(RR1.65, 99.73%CI：1.092.49, P<0.001)。将传统和校正Masimo所有数据整合统计，仍然提示低血氧饱和度组病死率有增高(RR1.21，99.73%CI：0.961.52, P0.015)，因此，在未完成样本收集的BOOST 研究组随即停止样本的收集。但COT研究组的数据并未提示病死率的明显增加，故COT研究组未停止样本的纳入。三

19、、Meta分析研究由于该项多国多中心随机对照研究的建立是为了能确定超早产儿在生后早期合适血氧饱和度的范围，而病死率是首要关注的问题。因此，Saugstad和Aune27对以上各研究组的结果进行Meta分析，以了解超早产儿合适血氧饱和度的参考范围。总样本量4 911例(低血氧饱和度组2 456例，高血氧饱和度组2 455例)，均为超早产儿，平均胎龄26周，平均体重820850 g。结果提示低血氧饱和度组病死率19.3%，高血氧饱和度组病死率16.2%(RR1.18, 95%CI：1.041.34)。使用校正Masimo的部分BOOST 及COT研究组超早产儿中，发生死亡的相对危险度是1.41(9

20、5%CI：1.141.74)，而使用传统Masimo组，发生死亡的相对危险度是1.04(95%CI：0.881.22)，提示使用低血氧饱和度组超早产儿发生死亡的风险增加。其他预后方面，低血氧饱和度组严重ROP发生率较少(10.7%比14.5%, RR0.74, 95%CI：0.590.92)，但坏死性小肠结肠炎发生率却增加(11.2%比9.0%, RR1.25, 95%CI：1.051.49)。纠正胎龄36周时低血氧饱和度组需要氧疗者较少(RR0.86, 95%CI：0.770.96)，但BPD发生率差异无统计学意义(37.6%比39.7%, RR0.95, 95

21、%CI：0.861.04)。由于各研究组对于脑损伤的定义不同，因此两组间脑损伤的发生率差异无统计学意义(14.2%比14.1%, RR1.02, 95%CI：0.881.19)。由此可见，使用低血氧饱和度目标值可以使严重ROP发生率减少26%，但病死率及坏死性小肠结肠炎发生率分别增加了18%及25%，建议在最新证据发表前，超早产儿生后早期最好能维持血氧饱和度在90%95%27,28,29。血氧饱和度监测虽然广泛应用于临床，但监测的数值与真实的动脉血氧饱和度和动脉血氧分压之间存在差异14，实际的数值可能较监测的数值低30，这与超早产儿体内胎儿血红蛋白含量及末梢循环情况有关31，因此在使

22、用低血氧饱和度目标值时，超早产儿可能会发生低氧血症25。而对于不同病情的超早产儿，如发生感染或贫血的超早产儿，是否需要不同的血氧饱和度目标值，目前仍无相关的研究证据说明。另一方面，由于超早产儿病情变化较快，血氧饱和度难以持续控制在目标值范围内32，监护人员又会倾向于将血氧饱和度控制在较高的范围，因此对监护人员进行相关宣教并调节血氧饱和度监测仪器的报警范围，可以更有效控制在目标血氧饱和度范围内，从而改善超早产儿的预后33。综上所述，超早产儿最合适血氧饱和度范围应该是能最大限度降低ROP、BPD等不良预后的发生，同时提高生存率及改善预后。根据目前的研究证据建议，超早产儿在生后早期血氧饱和度最好能维

23、持在90%95%，同时应对医护人员进行宣教培训，避免缺氧和高氧的频繁发生。但此范围仍存在争议，仍有待更进一步验证。参考文献1HellstromA, PerruzziC, JuM, et al. Low IGF-I suppresses VEGF-survival signaling in retinal endothelial cells: direct correlation with clinical retinopathy of prematurityJ. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 

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