TKI耐药后治疗策略研究进展

1、EGFR TKIs耐药后治疗策略研究进展 江苏省肿瘤医院内科史美祺TKIs 耐药的方式 药理性和生物性Nature review, Clinical Oncology Augest,2014EGFR-TKI获得性耐药机制Nature review, Clinical Oncology Augest,2014EGFR 靶基因改变60%旁路激活20%机制不明15-20%EGFR TKI耐药后治疗选择EGFR TKI耐药 继续TKI治疗加或换化疗局部治疗获益程度？合适患者？TKI + 化疗？化疗？哪些患者需要？新药的研发二次活检新药临床研究RECIST标准进展后持续TKI治疗?ASPIRATION研

2、究：在RECIST进展后继持续TKI治疗18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2 入组标准：18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOG PS 0-2 排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林 主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间) 次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BO

3、R)，安全性K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o患者治疗情况筛查 (n=359)入组 (n=208)ITT (n=207)安全性 (n=207)ITT (n=207)PFS1 RECIST PD事件患者(n=171)PD后无法接受治疗的患者(n=36)PD后未接受厄洛替尼治疗(n=78)PD后接受厄洛替尼治疗(n=93)PD后仍接受后续治疗患者(n=14)PFS2事件患者(n=70)退出患者(n=9)PFS1事件为死亡患者(n=5)无PFS1事件患者 (仍接受一线治疗 (n=21)无PFS1事件但退出患者(n=10)K. Park , et al.

4、 2014 ESMO Abstract 1223o结论：RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证PD后新发病灶对比在PFS1时，PD后未接受厄洛替尼治疗的患者出现新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治疗的患者(10.8%)PD后继续接受厄洛替尼治疗患者的脑转移发生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼治疗的患者(1.3%)01020304050新病灶脑胸部其他比例 (%)PD后有厄洛替尼治疗PD后无厄洛替尼治疗K. Park , et al. 2014 ESMO

5、 Abstract 1223o结论：RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究 设计：多中心、前瞻性研究 目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式 研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC 主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间EGFR突变的晚

6、期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI (D组，N=64，13%)PD后持续TKI(C组，N=84，16%)R-PD但未C-PD时，中止TKI (B组，N=154，30%)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI (A组，N=148，29%R-PDEGFR-TKIR-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD研究结果R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6

7、例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹”中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期后线再次TKI治疗%中位再次治疗时间 (d)A (n=51)34.577B (n=53)34.477.5C (n=21)25.077.5D (n=19)29.777生存期开始TKI治疗后的中位时间 (月)A (n=148)16.7B (n=154)24.4C (n=84)28.6D (n=64)15.9初始TKI治疗时间中位 (d)A247B264C

8、557D55研究结论：约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071. 继续TKI+化疗 vs 化疗?IMPRESS研究：继续TKI+化疗 vs 化疗N=265 18岁(日本20岁) WHO PS 0-1 组织学确认IIIB/IV期 EGFR突变阳性 晚期NSCLC 既往

9、未化疗 一线吉非替尼治疗后 获得CR/PR4个月或 SD6个月 研究随机前疾病进展 (RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点：PFS次要终点：OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点：生物标志物中位随访11.2个月随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.研究人群基

10、线特征吉非替尼 (n=133)安慰剂 (n=132)65岁32%26%平均年龄 (岁) (范围)59 (33-79)57 (35-79)女性65%64%PS 0,141%, 59%40%, 60%不吸烟66%69%腺癌95%99%转移性疾病 (基线)93%90%脑转移 (基线)33%23%一线吉非替尼治疗CR或PR/SD68% / 32%76% / 24%至初始吉非替尼治疗后进展时间 10个月 10个月39%61%44%56%外显子19缺失, L858R64%, 30%65%, 32%Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.ORR & DCR (I

11、TT)OR=0.9295%CI:0.55-1.55P=0.760患者OR=1.3995%CI:0.74-2.62P=0.308OR1代表对吉非替尼有利Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.33%成熟度成熟度IMPRESS研究结论IMPRESS是第一项且唯一一项在一线吉非替尼耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中评估持续吉非替尼联合化疗与单纯化疗的随机III期研究IMPRESS显示，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后持续吉非替尼联合顺铂/培美曲塞较单纯顺铂/培美曲塞未能改善PFS，两组间ORR或DCR也没有差

12、异。OS数据不成熟(次要终点；33%的事件)，不能得出任何结论安慰剂组的OS较吉非替尼组有延长去势后续治疗不均衡，安慰剂组接受后续治疗的情况更为有利IMPRESS结果不支持在疾病进展(RECIST标准)后，二线含铂两药化疗的基础上联合吉非替尼治疗Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.化疗与靶向的序贯作用拮抗作用：EGFR-TKIs将肿瘤细胞阻滞于G1期，减弱了多西他赛在M期的作用(先靶向后化疗)协同作用：EGFR-TKIs可增强多西他赛的促凋亡作用(先化疗后靶向)Davis AM, et al. Clinical Lung Cancer 2006, 7(

13、6): 385-388.厄洛替尼多西他赛凋亡凋亡凋亡细胞细胞周期周期厄洛替尼诱导G1停滞，阻断多西他赛M期活性MG2SG1多西他赛厄洛替尼凋亡凋亡细胞细胞周期周期多西他赛诱导M期阻滞与凋亡，并为厄洛替尼增强MG2SG1初治、未选择人群：TKI与化疗同步联合未见生存获益TrialChemoRegimenRR(%)TTP (months)OS(months)INTACT 1GEM/CISGEM/CIS/G250GEM/CIS/G50047.251.250.365.85.510.99.99.9INTACT 2CAR/PACCAR/PAC/G250CAR/PAC/G50028.730.43055.34

14、.69.99.88.7TALENTGEM/CISGEM/CIS/E15028.2305.65.410.19.9TRIBUTECAR/PACCAR/PAC/E15019.321.54.95.110.610.8.1+1 1：化疗同步联合TKI显示出拮抗作用？Giaccone G, J Clin Oncol 2004; 22:777-84Herbst RS, J Clin Oncol 2004; 22:785-94Gatzemeier U, J Clin Oncol 2007; 25:1545-52Herbst RS，J Clin Oncol 2005; 23:5892-9.化疗与TKI的间插治疗模

15、式 FAST ACT-II研究：一线治疗EGFR TKI耐药后：化疗与TKI的间插治疗TKI获得性耐药患者27例继续TKI治疗 d2-16PEM: d1中位6个疗程ORR 25.9%DCR 77.8%mPFS 7.0个月mOS 11.4个月吉非替尼的再治疗入组标准： 在2010年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者 体力状况(PS) 0-2分，没有接受过根治性外科手术或放射治疗 吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响Namba Y, et al. Lung Cancer. 2013 Nov;82(2):299-304

16、. 1008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再治疗 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治疗 (n=270)：中位774天P0.001OS (%)EGFR M+一线吉非替尼二线化疗三线吉非尼替治疗有效6个月1st PD2nd PD治疗有效4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组CTONG1304研究：该项目由南京军区总院宋勇主任牵头的多中心研究Re-Challenge治疗模式：期待研究结果EGFR TKI耐药后：临床现象的异质性EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展 局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治

17、疗Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.个体化治疗新药临床研究第三代TKI及其它?30EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择 换成化疗 局部进展者考虑加用局部治疗 加用化疗 RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无症状缓慢进展时 明确耐药机制 & 参加新药临床研究 T790M突变占耐药突变的60% 第三代EGFR-TKI2014 ESMO Lung Highlights.第三代EGFR-TKI：针对T790M研究研究吉非替尼吉非替尼 &厄洛替尼厄洛替尼阿法替尼阿法替尼 &DacomitinibAZD92

18、91 &CO-1686 &HM 61713野生型EGFR+突变型EGFR+EGFR“门卫”耐药突变 (T790M)-+对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.AZD9291治疗TKI耐药NSCLC的I期研究数据更新队列120 mg队列240 mg队列380 mg队列4160 mg队列5240 mgT790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检TabletT790M+T790M-1线EGFR突变阳性活检T790M+T790M+T790M-T790M

19、+6个研究组剂量递增队列未根据T790M 状态预选扩展队列根据本地检测T790M状态结果入组后中心实验室确认或仅由中心实验室检测l 研究人群：既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKIl主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性l次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD全体可评估患者疗效反应 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PDAZD9291

20、用于T790M+患者疗效 Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD第三代TKI的安全性比较Any grade(Gr3)DiarrheaRashILDHyperglycemiaQTcErlotinib57%80%1%NR NRAfatanib/Cetux71%97%NRNRNRCO-168623%4%NR55%(22%)15(7%)AZD 9291 20%27%31%1%HM 6171321%24%100%3%Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8011.其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率可能的治疗正在进行的研究MET

21、扩增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期 (NCT1866410)II期 (NCT01900652)IB/II期 (NCT01610336)HER2扩增12-13%高剂量间插式阿法替尼DacomitinibIb期 (NCT01647711)III期 (NCT1000025)(vs. 安慰剂，预设EGFR突变亚组分析)PIK3CA突变0-5%间插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK扩增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT0202511