北京大学生物化学(1)ppt课件

1、刘新文刘新文细胞信息传送细胞信息传送北京大学医学部生物化学与分子生物学系多细胞生物多细胞生物多级调理多级调理单细胞生物单细胞生物直接反响直接反响 外部环外部环境刺激境刺激 细胞信息传送细胞信息传送(Signal Transduction):(Signal Transduction):细胞接细胞接受外界的信息视觉、嗅觉、激素、神经递质、受外界的信息视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞因子、药物等，经过相应的受体，经细细胞因子、药物等，经过相应的受体，经细胞内信息传送、放大而引起生物学效应的过程胞内信息传送、放大而引起生物学效应的过程细胞信息传送的方式细胞信息传送的方式 1 1、直接接触的细胞：细胞衔

2、接；细胞识别、直接接触的细胞：细胞衔接；细胞识别 2 2、未接触的细胞：化学通讯、未接触的细胞：化学通讯 具有调理细胞生命活动的化学具有调理细胞生命活动的化学物质称为信息物质物质称为信息物质化学信号转导的普通步骤化学信号转导的普通步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经分散或血循环到达靶细胞信息物质经分散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进展转换并启动细胞内信使系统受体对信号进展转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应第一节第一节 信息传送体系信息传送体系 细胞信息传送体系的四个组成细胞信息传送体系的四个组成环

3、节：信息分子、受体或感受环节：信息分子、受体或感受器、转导体及效应体器、转导体及效应体 一、信息物质一、信息物质 Signal Molecules Signal Molecules M细胞间信息物质细胞间信息物质M细胞内信息物质细胞内信息物质一细胞间信息物质一细胞间信息物质 (extracellular signal (extracellular signal molecule)molecule)细胞间信息物质：配体细胞间信息物质：配体ligandligand或第一信使或第一信使 由细胞分泌的调理靶细胞生命活动的化学物质由细胞分泌的调理靶细胞生命活动的化学物质 1 1特点：少量、短寿、高效、特

4、异特点：少量、短寿、高效、特异 2 2作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌 3 3化学性质：蛋白质和肽类；氨基酸及其衍生化学性质：蛋白质和肽类；氨基酸及其衍生物；类固醇激素；脂酸衍生物；气体物；类固醇激素；脂酸衍生物；气体4 4溶解性质：水溶性；脂溶性；气体溶解性质：水溶性；脂溶性；气体细胞受第一信使刺激后产生的在细细胞受第一信使刺激后产生的在细胞内起传送信息作用的化学分子胞内起传送信息作用的化学分子二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质 (intracellular signal (intracellular signal molecule)molecule)在细胞

5、内传送信息的小分子物质，如：在细胞内传送信息的小分子物质，如：Ca2+Ca2+、DAGDAG、IP3IP3、CerCer、cAMPcAMP、cGMPcGMP、花、花生四烯酸及其代谢产物等。生四烯酸及其代谢产物等。v第二信使第二信使(secondary (secondary messenger)messenger)v第三信使第三信使(third messenger) (third messenger) 担任细胞核内外信息传送的物质，是一担任细胞核内外信息传送的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调理类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调理基因的转录，又称为基因的转录，又称为DNADNA

6、结合蛋白。结合蛋白。化学性质化学性质无机离子：如无机离子：如 Ca2+ Ca2+ 脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAGDAG、CerCer糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMPcAMP、cGMPcGMP信号蛋白分子信号蛋白分子二、受二、受 体体 Receptor Receptor 细胞膜上或胞内能特异识别生物活性分子细胞膜上或胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，或个别糖脂蛋白质，或个别糖脂 一受体分类一受体分类 细胞膜外表受体细胞膜外表受体多肽、儿茶酚胺多肽、儿茶酚胺胞浆胞浆/ /核内受体类固醇激

7、素、甲状腺素、前列腺素核内受体类固醇激素、甲状腺素、前列腺素1.1.与与G G蛋白偶联的受体：蛋白偶联的受体：A A激酶、激酶、C C激酶通路激酶通路2.2.含内在酶构造的受体：酪氨酸激酶、含内在酶构造的受体：酪氨酸激酶、G G激激酶通路酶通路3.3.与胞浆中蛋白激酶偶联的受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体4.4.离子通道受体离子通道受体1 1、环化受体、环化受体( (配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道) )二受体构造二受体构造 2 2、G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛇型受体蛇型受体/ /七个跨膜七个跨膜螺旋受体螺旋受体胞外胞外N N端：结合配体，可被糖基化端：结合配体，可被糖基化七个跨膜七个跨

8、膜螺旋和三个胞外环与三个胞内环螺旋和三个胞外环与三个胞内环胞内第三环与胞内第三环与G G蛋白偶联蛋白偶联胞内胞内C C端：保守端：保守CysCys残基在肾上腺素受体和视紫残基在肾上腺素受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，以稳定质受体中可被棕榈酰化，以稳定C C端三级构造端三级构造胞内第三环和胞内第三环和C C端有多个端有多个ThrThr残基，磷酸化后可残基，磷酸化后可与抑制蛋白结合，使受体失活与抑制蛋白结合，使受体失活保守保守CysCys残基在稳定受体构造中起重要作用残基在稳定受体构造中起重要作用3 3、单个跨膜、单个跨膜螺旋受体螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体催化型受体酪氨酸蛋白激酶受体催化型受体 ：

9、受体胞：受体胞内区具有激酶活性。如：内区具有激酶活性。如：EGFEGF受体、受体、IGFIGF受体受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体：受体本身没有与胞浆中蛋白激酶偶联的受体：受体本身没有激酶活性，但与配体结合后激酶活性，但与配体结合后 可偶联胞浆中的可偶联胞浆中的T T激激酶。如：生长素受体、干扰素受体酶。如：生长素受体、干扰素受体胞外胞外N N端：配体结合区端：配体结合区1 1个跨膜个跨膜螺旋：高度疏水螺旋：高度疏水与配体结合后多数进展二聚化与配体结合后多数进展二聚化胞内胞内C C端：端：T T激酶活性，具有激酶活性，具有ATPATP和底物结合位点和底物结合位点本身磷酸化：二聚化受体中的本身磷酸

10、化：二聚化受体中的T T激酶活性彼此磷激酶活性彼此磷酸化对方的酪氨酸残基酸化对方的酪氨酸残基普通调理细胞的增值、分化普通调理细胞的增值、分化催化型受体特点催化型受体特点4 4、具有鸟苷酸环化酶、具有鸟苷酸环化酶活性的受体活性的受体5 5、胞内受体、胞内受体高度可变区高度可变区N N端：与转录激活有关；抗体结合部位端：与转录激活有关；抗体结合部位DNADNA结合区中段，含锌指构造：与激素反响元件结合结合区中段，含锌指构造：与激素反响元件结合铰链区中段：与转录因子作用；触发受体向核内挪动铰链区中段：与转录因子作用；触发受体向核内挪动配体结合区配体结合区C C端，含亮氨酸拉链：与配体结合；与热激蛋白

11、结合；介导二端，含亮氨酸拉链：与配体结合；与热激蛋白结合；介导二聚化；激活转录聚化；激活转录 1 1高度专注特异高度专注特异 2 2高亲和高效高亲和高效 3 3可饱和可饱和 4 4可逆性可逆性 5 5特定作用方式特定作用方式 6 6组织特异组织特异( (三三) ) 受体的作用特点受体的作用特点四受体活性的调理四受体活性的调理 1 1、调理方式、调理方式 2 2、调理结果：受体下调、上调、调理结果：受体下调、上调 1 1磷酸化磷酸化/ /去磷酸化去磷酸化 2 2膜磷脂代谢影响膜磷脂代谢影响 3 3酶促水解酶促水解 4 4G G蛋白的调理蛋白的调理 1 1受体下调：数量减少或受体下调：数量减少或/

12、 /和活性降低和活性降低 2 2受体上调：数量减少或受体上调：数量减少或/ /和活性添加和活性添加三、转导体三、转导体transducertransducer：G G蛋白蛋白 G G蛋白蛋白(G protein)(G protein)：位于细胞膜上胞浆侧，：位于细胞膜上胞浆侧，可与可与GTP/GDPGTP/GDP结合的一种外周蛋白，它是一种转结合的一种外周蛋白，它是一种转导体，可将外来的信号转化为传向细胞内的信导体，可将外来的信号转化为传向细胞内的信号，其活性与号，其活性与GTP/GDPGTP/GDP亲密相关，故而得名。亲密相关，故而得名。跨膜信号转导跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结胞外信

13、息分子与膜受体结合，将信息传送至胞浆或核内，合，将信息传送至胞浆或核内，调理靶细胞功能的过程。调理靶细胞功能的过程。v分类分类 (Classification) (Classification) 、和和亚单位亚单位 组成的异三聚体组成的异三聚体G Gs s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能s s s s 激活腺苷

14、酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能* *o o表示另一种表示另一种(other)(other)T T：传导素：传导素 (transductin)2 2、常见、常见G G蛋白的类型蛋白的类型 1 1、G G蛋白组成：蛋白组成：GG、GG、G G 、亚基结合严密亚基结合严密亚基与亚基与的结合松散的结合松散差别主要表如今差别主要表如今亚

15、基上亚基上3 3、作用机理、作用机理两种两种G G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变百日咳毒素：抑制百日咳毒素：抑制GiGi，激活，激活ACAC4 4、G G蛋白的活性调理剂蛋白的活性调理剂霍乱毒素：激活霍乱毒素：激活GsGs，激活，激活ACAC 四、效应体四、效应体effectereffecter 1 1、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化 2 2、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反响、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反响 调理细胞内信息传送和生理效应的重要方式调理细胞内信息传送和生理效应的重要方式主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化主要方式：蛋白质磷酸化与去磷

16、酸化Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化Ser/ThrSer/Thr磷酸化磷酸化TyrTyr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化TyrTyr磷酸化磷酸化酪氨酸磷酯酶酪氨酸磷酯酶Ser/ThrSer/Thr磷酯酶磷酯酶第二节第二节 信息传送途径信息传送途径 Signal PathwaySignal Pathway 一、膜受体介导的信息传送一、膜受体介导的信息传送 cAMP- cAMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- cGMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 途径途径 TGF-途径途径(含含Ser/

17、Thr蛋白激酶的受体途蛋白激酶的受体途径径) 此类受体的信息传送可归纳为此类受体的信息传送可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应( (一一)cAMP)cAMP信息传送途径信息传送途径A A激酶通路激酶通路PKAPKA效应体效应体cAMPcAMP第二信使第二信使ACAC膜靶酶膜靶酶GsGs蛋白蛋白转导体转导体配配 体体膜受体膜受体生物学效应生物学效应ACAC：腺苷环化酶：腺苷环化酶PKAPKA：蛋白激酶：蛋白激酶A A 6 6、胞内效应酶：蛋白激酶、胞内效应酶：蛋白激酶A (AA (A激酶，激酶，PKA)P

18、KA) 使效应蛋白丝使效应蛋白丝/ /苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化 调理代谢或影响基因表达调理代谢或影响基因表达 5 5、胞内信使、胞内信使( (第二信使：第二信使：cAMP cAMP 1 1、胞外信息：肾上腺素、胰高血糖素等、胞外信息：肾上腺素、胰高血糖素等 2 2、膜受体的特点：蛇型受体、膜受体的特点：蛇型受体 3 3、转导体：、转导体：GsGs蛋白蛋白 4 4、G G蛋白效应酶：腺苷酸环化酶蛋白效应酶：腺苷酸环化酶 ACAC( (二二)PLC)PLC信息传送途径信息传送途径C C激酶通路激酶通路 配配 体体膜受体膜受体GpGp蛋白蛋白PLCPLC生物学效应生物学效应PIP2PIP2IP3IP

19、3DAGDAGCa2+Ca2+PKCPKCPLCPLC：磷脂酶：磷脂酶C CIP3IP3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇DAGDAG：甘油二脂：甘油二脂PKCPKC：蛋白激酶：蛋白激酶C C CaMCaM：钙调蛋白：钙调蛋白Ca2+-CaMCa2+-CaMCaMCaM激酶激酶 1 1、胞外信息：促甲状腺释放激素、去甲肾上、胞外信息：促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素等腺素、抗利尿激素等 2 2、膜受体的特点：蛇型受体、膜受体的特点：蛇型受体 3 3、转导体：、转导体：GpGp蛋白蛋白 4 4、G G蛋白效应酶：磷脂酶蛋白效应酶：磷脂酶C CPLCPLC 5 5、第二信使：、第二信使：IP3IP

20、3、DAGDAG、Ca2Ca2 6 6、胞内效应酶：、胞内效应酶：PKCPKC、CaMCaM激酶激酶 PKC: PKC: 使效应蛋白丝使效应蛋白丝/ /苏氨酸磷酸化或调理转录因子的活性，调理苏氨酸磷酸化或调理转录因子的活性，调理代谢及基因表达；代谢及基因表达；CaMCaM激酶激酶: : 磷酸化靶蛋白的丝磷酸化靶蛋白的丝/ /苏氨酸，调理苏氨酸，调理PKAPKA和酪氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶活性活性( (三三) )酪氨酸蛋白激酶信息传送酪氨酸蛋白激酶信息传送/T/T激酶通路激酶通路 1 1、受体型、受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途径途径 RasRas蛋白蛋白PKCPKC

21、、CaMCaM激酶激酶受体二聚受体二聚体化体化生长因子生长因子膜受体膜受体受体的受体的TPKTPK活化活化PLCPLC调控基因表达调控基因表达PIP2PIP2IP3IP3DAGDAG生物学效应生物学效应MAPKKMAPKK修饰转录因子修饰转录因子PDKPDKPI-3KPI-3KPI-3,4-P2 PI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 PI-3,4,5-P3 PKB/AktPKB/Akt生物学作用生物学作用MAPKMAPKRafRaf蛋白蛋白 1 1胞外信息：胰岛素、肽类生长因子胞外信息：胰岛素、肽类生长因子EGFEGF、PDGFPDGF等等 2 2膜受体特点膜受体特点 3 3效应蛋白：受

22、体效应蛋白：受体TPK TPK 胞外区：含配体结合位点胞外区：含配体结合位点胞内区：含胞内区：含1 1个疏水跨膜个疏水跨膜螺旋及螺旋及1 1个个TPK TPK (tyrosine protein kinase) (tyrosine protein kinase) 构造域，构造域，TPKTPK磷磷酸化酸化TyrTyrRasRas途径：途径：RafRafPLCPLC途径：途径：PKCPKC；CaMCaM激酶激酶PI3KPI3K途径：途径：PDKPDKGHGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT 2 2、JAKs/STATJAKs/STAT途径途径

23、 受体二聚受体二聚体化体化生长因子生长因子膜受体膜受体胞浆的胞浆的JAKsJAKs活化活化STATSTAT活活化化调控基因调控基因表达表达JAKJAK：衔接物蛋白：衔接物蛋白STATSTAT：信号转导：信号转导子和转录激动子子和转录激动子1 1胞外信息：生长激素胞外信息：生长激素GHGH、细胞因子、细胞因子G-CSFG-CSF等、干扰素等、干扰素IFNIFN、白细胞介素、白细胞介素IL-2IL-2，6 6等等 2 2膜受体特点：单个跨膜膜受体特点：单个跨膜螺旋受体，与胞螺旋受体，与胞浆中蛋白激酶浆中蛋白激酶JAKJAK偶联偶联 3 3效应蛋白：衔接物蛋白效应蛋白：衔接物蛋白JAKJAK、信号转

24、、信号转导子和转录激动子导子和转录激动子(STAT)(STAT)JAKJAK：具有：具有SH2SH2构造域具构造域具TPKTPK活性，激活活性，激活STATSTAT，进而结合并激活一系列后续效应蛋白，进而结合并激活一系列后续效应蛋白，调理基因转录调理基因转录 ( (四四) cGMP) cGMP蛋白激酶途径蛋白激酶途径G G激酶通路激酶通路 NONOGCGCPKGPKG 蛋白质磷酸蛋白质磷酸化化GCGCGTPGTPcGMPcGMP激素激素R R胞胞 膜膜* * 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NONO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。生物学效应生物学效应受体鸟苷酸环化受体鸟苷酸环化酶活化酶

25、活化心钠素心钠素膜受体膜受体cGMPcGMPPKGPKG效应蛋白磷酸化效应蛋白磷酸化NONO可溶性受体可溶性受体 1 1、信息物质：心钠素，、信息物质：心钠素，NONO等等 2 2、受体：膜受体、受体：膜受体GCGC、可溶性、可溶性GCGC 4 4、胞内效应酶：、胞内效应酶：PKG(cGMP dependent protein kinase)PKG(cGMP dependent protein kinase)胞外区：与心钠素结合胞外区：与心钠素结合跨膜区：含一条跨膜区：含一条螺旋螺旋胞内区：含鸟苷酸环化酶构造域胞内区：含鸟苷酸环化酶构造域 膜受体构造：膜受体构造：可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸

26、环化酶 3 3、第二信使：、第二信使：cGMPcGMP( (五五) ) 核因子核因子BB的神经酰胺途径的神经酰胺途径 TNFTNFCer Cer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链间体、佛波酯、双链RNARNA等等PKAPKA、PKCPKC等等激活激活NF- NF- B B核因子核因子B (nuclear factor- B, NF- B) 1 1胞外信息：肿瘤坏死因子胞外信息：肿瘤坏死因子TNFTNF等等 2 2膜受体膜受体5 5效应蛋白：效应蛋白：CAPKCAPK等等磷酸化磷酸化I BI B，从而激活核因子，从而激活核因子B B ，调

27、理基因转录调理基因转录 3 3受体激活蛋白：鞘磷脂酶受体激活蛋白：鞘磷脂酶(SMase)(SMase)等等4 4第二信使：神经酰胺第二信使：神经酰胺CerCer等等6 6生物效应：机体防御反响、组织损伤和生物效应：机体防御反响、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡、肿瘤生长抑制等应激、细胞分化和凋亡、肿瘤生长抑制等( (六六) TGF-) TGF-途径途径 1 1胞外信息：胞外信息：TGF-TGF-、活化素、骨形状发生、活化素、骨形状发生蛋白等蛋白等2 2膜受体：膜受体：TRTR和和受体具有受体具有Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶活性蛋白激酶活性3 3效应蛋白：效应蛋白：SMADSMAD4 4生

28、物效应：细胞增值、分化、凋亡、迁移等生物效应：细胞增值、分化、凋亡、迁移等二、胞浆二、胞浆/ /核内受体及其信息传送核内受体及其信息传送 配 体 进 入配 体 进 入细胞细胞胞内受体胞内受体配体配体- -受体二聚受体二聚体化体化调理基因表达调理基因表达配 体配 体 - - 受 体受 体复合物复合物与核内的激素反响与核内的激素反响元件结合元件结合4 4可变区可变区( (近近N N端端) )：转录激活；抗体结合部位：转录激活；抗体结合部位 1 1、配体特点、配体特点( (多为脂溶性小分子多为脂溶性小分子) )：类固醇类：类固醇类激素雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激激素雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质

29、激素、甲状腺素、维甲酸、活性维生素素、甲状腺素、维甲酸、活性维生素D3D32 2、胞内受体构造特点：分、胞内受体构造特点：分4 4个区个区 1 1配体结合区近配体结合区近C C端，含亮氨酸拉链端，含亮氨酸拉链 ：配体结合；热激蛋白结合；二聚化；激活转录配体结合；热激蛋白结合；二聚化；激活转录 3 3铰链区中段：与转录因子相互作用；铰链区中段：与转录因子相互作用；触发受体向核内挪动触发受体向核内挪动 2 2DNADNA结合区中段，含锌指构造结合区中段，含锌指构造 ：与：与激素反响元件激素反响元件HREHRE结合结合又称突触分泌信号又称突触分泌信号(synaptic signal)(synapti

30、c signal)特点：特点：由神经元细胞分泌；由神经元细胞分泌；经突触间隙传送；经突触间隙传送；作用时间较短。作用时间较短。【举例】【举例】乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等神神经经调调理理又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)(endocrine signal)特点：特点：由内分泌细胞分泌由内分泌细胞分泌 ；经血液循环传送；经血液循环传送；少量、长效。少量、长效。【举例】【举例】胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等又称旁分泌信号又称旁分泌信号(paracrine signal(paracrine signal 特点：特点：由普通细

31、胞分泌；由普通细胞分泌； 经分散作用传送；经分散作用传送；普通作用时间较短。普通作用时间较短。【举例】【举例】生长因子、前列腺素、气体信号等。生长因子、前列腺素、气体信号等。 NO NO合酶合酶NOSNOS氧化氧化L-ArgL-Arg的胍基，产生的胍基，产生NO NO 血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO CO 有些细胞间信息物质能对同种细胞或有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞本身起调理作用，称为自分泌信分泌细胞本身起调理作用，称为自分泌信号号(autocrine signal)(autocrine signal)有些细胞间信息物质可在不同的个有些细胞间信息物

32、质可在不同的个体间传送信息，如昆虫的性激素。体间传送信息，如昆虫的性激素。激激素素的的作作用用机机理理v可以识别和选择性结合某种配体信号分可以识别和选择性结合某种配体信号分子的大分子物质，多为糖蛋白，至少包子的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。应的区域。v受体的特征：受体的特征：v特异性；特异性；v饱和性；饱和性；v高度的亲和力。高度的亲和力。v细胞内受体细胞内受体intracellular receptorintracellular receptorv细胞外表受体细胞外表受体cell surface recepto

33、rcell surface receptorCell surface Cell surface receptorsreceptorsv受体本身为离子通道，即配体门通道受体本身为离子通道，即配体门通道ligand-ligand-gated channelgated channel。v主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。子为神经递质。v分类：分类：v阳离子通道：乙酰胆碱、阳离子通道：乙酰胆碱、GluGlu、5-5-羟色胺受体羟色胺受体v阴离子通道：阴离子通道：GlyGly、-氨基丁酸受体氨基丁酸受体 Acetylcholine rece

34、ptorThree conformation of the acetylcholine receptorIon-channel linked receptors in neurotransmissionvG蛋白偶联型受体：蛋白偶联型受体：7次跨膜蛋白，胞外构造域次跨膜蛋白，胞外构造域识别信号分子，胞内构造域与识别信号分子，胞内构造域与G蛋白耦联，调理蛋白耦联，调理相关酶活性，在细胞内产生第二信使。相关酶活性，在细胞内产生第二信使。v类型：类型：v多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体v味觉、视觉和嗅觉感受器。味觉、视觉和嗅觉感受器。v相关信号途径：相关信号

35、途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径等途径、磷脂酰肌醇途径等蛇形受体构造蛇形受体构造受体受体 GGDP GGTP 效应蛋白效应蛋白GGTP效应蛋白效应蛋白 GGDPv受体与受体与G蛋白偶联蛋白偶联本身具有激酶活性本身具有激酶活性本身没有酶活性，但可衔接非受体激酶本身没有酶活性，但可衔接非受体激酶知类型：知类型：受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体丝氨酸受体丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷脂酶受体酪氨酸磷脂酶 酪氨酸激酶衔接的受体酪氨酸激酶衔接的受体 受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶 组氨酸激酶衔接的受体与细菌的趋化性组氨酸激酶衔接的受体与细菌的趋化性有关。有关。酶偶联型受体特点：酶偶联型

36、受体特点：单次跨膜蛋白单次跨膜蛋白二聚化二聚化受体类型受体类型环形受体环形受体蛇形受体蛇形受体单跨膜螺旋受体单跨膜螺旋受体胞内受体胞内受体G蛋白组成蛋白组成vG蛋白：蛋白：trimeric GTP-binding regulatory protein。v组成：组成：、三个亚基，三个亚基，和和亚基属于脂锚定亚基属于脂锚定蛋白。蛋白。v作用：作用：v分子开关：分子开关：亚基结合亚基结合GDP处于封锁形状，结合处于封锁形状，结合GTP处于开启形状。处于开启形状。v亚基具有亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的酶活性，能催化所结合的ATP水水解，恢复无活性的三聚体形状，其解，恢复无活性的三聚体形状，其G

37、TP酶的活性酶的活性能被能被GAP加强。加强。 1 1GsGs刺激型：刺激型： 激活腺苷酸环化酶。激活腺苷酸环化酶。 【实例】【实例】- -肾上腺素能肾上腺素能, , 胰高血糖素胰高血糖素, , 甲状旁腺甲状旁腺素素, , 黄体生成素等黄体生成素等 2 2GiGi抑制型：抑制腺苷酸环化酶。抑制型：抑制腺苷酸环化酶。【实例】类阿片【实例】类阿片, , 生长激素释放抑制因子生长激素释放抑制因子, , 血管紧血管紧张素张素II, II, - -肾上腺素能肾上腺素能, , 乙酰胆碱等乙酰胆碱等 3 3GpGp磷脂酶磷脂酶C C型：激活磷脂酶型：激活磷脂酶C C【实例】加压素【实例】加压素, , 肽类生

38、长因子肽类生长因子(PDGF(PDGF等等), ), 促甲状促甲状腺素释放激素，腺素释放激素， 乙酰胆碱等乙酰胆碱等 4 4GoGo：大脑中主要的：大脑中主要的G G蛋白，调理离子通道蛋白，调理离子通道 5 5GT(GT(传导素传导素) )：激活视觉：激活视觉 G G蛋白活性调理蛋白活性调理G蛋白蛋白AcAc继续激活继续激活 GTP酶G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶蛋白质蛋白质Ser/Thr/TyrSer/Thr/Tyr磷酸化磷酸化蛋白激酶蛋白激酶A激酶通路激酶通路A激酶通路激酶通路肾上腺素受体肾上腺素受体A激酶通路激酶通路cAMPcAMPcAMPcAMP代谢代谢茶碱可抑制磷酸二脂酶茶碱可抑制磷酸二

39、脂酶 PDEPDE的活性的活性Activation of cAMP-dependent Activation of cAMP-dependent protein kinase. protein kinase. Structure of one catalytic subunit Structure of one catalytic subunit of the cAMPdependent protein of the cAMPdependent protein kinase. kinase. PKAPKA激活激活PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白组蛋白失去对转录失去对转

40、录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻

41、译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义抑制糖原合成抑制糖原合成, , 促进糖原分解促进糖原分解A激酶通路激酶通路PKA的作用的作用 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATPATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATPATP PPi PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋

42、白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OH2OPPiPPi PKAPKA抑制物抑制物a a抑制物抑制物b b ATPATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPiPPi肾上腺素对糖原代肾上腺素对糖原代谢的影响谢的影响 肾上腺素肾上腺素 受体受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活蛋白激活蛋白 激活激活ACACATPATPcAMPcAMPPKAPKA Glycogen breakdown in skeletal muscle肾上腺素调理脂代谢肾上腺素调理脂代谢cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREBCRE binding protein p

43、rotein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.调控基因表达调控基因表达vGi调理模型调理模型v亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性活性v亚基复合物与游离亚基复合物与游离Gs的的亚基结合，阻断亚基结合，阻断Gs的的亚基对腺苷酸环化酶的活化亚基对腺苷酸环化酶的活化v百日咳毒素抑制百日咳毒素抑制Gi的活性。的活性。C激酶通路激酶通路A1A1A2A2 O O CH2 O C R1 | R2 C O CH O | | CH2 O P O | OHC CD D1

44、14 45 5 磷脂酶磷脂酶C(PLC): C(PLC): 在动物脑中含量丰富在动物脑中含量丰富. . 水解产物为水解产物为DAGDAG和和各种磷酸肌醇各种磷酸肌醇(IP, IP2, IP3(IP, IP2, IP3等等) )C C激酶通路激酶通路PIPI O O CH2-O-C-R1 | R2-C-O-CH O | | CH2-O-P-OH | O 磷脂酰磷脂酰肌醇激酶肌醇激酶2ATP2ATP2ADP2ADPO PO P O O CH2-O-C-R1 | R2-C-O-CH O | | CH2-O-P-OH | O PIP2PIP2O PO PP P O O IP3IP3 O O CH2-O

45、-C-R1 | R2-C-O-CH | CH2- OH DAGDAG磷脂酶磷脂酶C C1 14 45 5C C激酶通路激酶通路C C端催化区：端催化区：382382个个AAAA，激酶活性，激酶活性N N端调理区：端调理区：290290个个AA, AA, 含含DAGDAG、PSPS和和Ca2+Ca2+结合位点结合位点PKCPKC的组成的组成: : 一条肽链一条肽链l构造与分型：其氨基酸序列有四个保守区构造与分型：其氨基酸序列有四个保守区C1C1、C2C2、C3C3、C4 )C4 )和可变和可变区，分为调理域和催化域。区，分为调理域和催化域。C1C1：富含：富含 Cys Cys，DAGDAG、TP

46、A TPA 结合部位结合部位C2C2：Ca2+ Ca2+ 结合部位结合部位 调理域调理域C3C3：ATP ATP 结合部位结合部位C4C4：结合底物并进展磷酸化转移的场所：结合底物并进展磷酸化转移的场所 催化域催化域 分 类Ca2+ Ca2+ 依赖型：依赖型：，Ca2+ Ca2+ 非依赖型：非依赖型： 、 调理域 催化域C1C1C2C2C3C3C4C4 ， ， C1C1C3C3C4C4 、 、 、 C3C3 C4 C4C1C1PKCPKC的作用的作用 2 2、调理基因表达、调理基因表达 1 1、调理代谢：使膜蛋白和多种酶蛋白丝、调理代谢：使膜蛋白和多种酶蛋白丝/ /苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷

47、酸化早期反响：磷酸化立早基因早期反响：磷酸化立早基因c-fosc-fos、AP1/c-junAP1/c-jun等编码的反式作用因子，加速表等编码的反式作用因子，加速表达达晚期反响：立早基因产物可作为第三信使，晚期反响：立早基因产物可作为第三信使，跨越核膜传送信息，最终活化晚期反响基因，跨越核膜传送信息，最终活化晚期反响基因，导致细胞增生或核型变化。如：佛波酯的致癌导致细胞增生或核型变化。如：佛波酯的致癌作用作用钙调蛋白钙调蛋白二、二、Ca2+-CaMCa2+-CaM激酶的作用：磷酸化激酶的作用：磷酸化Ser/ThrSer/Thr调理多种酶活性：激活环核苷酸磷酸二酯酶调理多种酶活性：激活环核苷酸

48、磷酸二酯酶(PDE)(PDE)、ACAC、胰岛素受体中的酪氨酸蛋白激酶；、胰岛素受体中的酪氨酸蛋白激酶；GC, ATPGC, ATP酶，蛋白磷酸酶等酶，蛋白磷酸酶等一、一、CaMCaM的组成：一条多肽链的组成：一条多肽链4 4个个Ca2+Ca2+结合位点结合位点【实例】：加压素调理血糖【实例】：加压素调理血糖IP3 Ca2+ CaM 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶PKC 糖原合酶糖原合酶 A ribbon model of the A ribbon model of the structure of calmodulin, structure of calmodulin, determined by

49、 X-ray determined by X-ray crystallography. The four crystallography. The four Ca2+-binding sites (red) are Ca2+-binding sites (red) are shown occupied by Ca2+ shown occupied by Ca2+ (yellow). (yellow). Ca2+-Ca2+-钙调蛋钙调蛋白白钙调蛋白钙调蛋白Ca2Ca2+ +激酶无活性激酶无活性激酶有活性激酶有活性 Calmodulin, contains Calmodulin, contains

50、 four high-affinity four high-affinity Ca2+-binding sites. Ca2+-binding sites. The binding of Ca2+ The binding of Ca2+ induces a induces a conformational conformational change in calmodulin. change in calmodulin. One of the many One of the many enzymes regulated by enzymes regulated by calmodulin an

51、d Ca2+ calmodulin and Ca2+ is Ca2+/calmodulin-is Ca2+/calmodulin-dependent protein dependent protein kinase, which kinase, which phosphorylates Ser phosphorylates Ser and Thr residues in and Thr residues in target proteins.target proteins.钙调蛋白钙调蛋白T激酶通路激酶通路受体二聚化受体二聚化P PP PP PP PP PP PP PP PP P5795795

52、815817167167407407517517717718578571009100910211021SrcSrcShcShcGrb2Grb2PI3PI3激酶激酶NckNckGAPGAPPTP-PTP-1D1DPLC-PLC-受体激酶区受体激酶区PDGF PDGF 受受体的多位点体的多位点本身磷酸化本身磷酸化Tyr857Tyr857被磷酸化被磷酸化, , 可激活其激酶活性可激活其激酶活性vGrb2: 1Grb2: 1个个SH2SH2构造域和构造域和2 2个个SH3SH3构造域。构造域。l 经经2 2个个SH3SH3构造域可结合另一个信号传导分子构造域可结合另一个信号传导分子Sos.Sos.GR

53、B2 (growth factor receptor bound GRB2 (growth factor receptor bound protein 2protein 2SH2 SH2 域域 (src homology 2 domain) (src homology 2 domain) 细胞内某些衔接物蛋白共有的氨基酸序列，细胞内某些衔接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因与原癌基因srcsrc编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2SH2SH3SH3SH3SH3* *信号分子间的识别构造

54、域信号分子间的识别构造域SH2构造域：能与构造域：能与Tyr磷酸化的多肽链结合磷酸化的多肽链结合SH3构造域：能与富含脯氨酸的肽段结合构造域：能与富含脯氨酸的肽段结合 PH构造域构造域(pleckstrin homology domain) ：识别磷酸化识别磷酸化Ser/Thr的短肽；并能与的短肽；并能与G蛋白的蛋白的复合物结合；还能与带电的磷脂结合复合物结合；还能与带电的磷脂结合 vSos: Sos: 又称为鸟苷酸交换因子。促进又称为鸟苷酸交换因子。促进RasRas与与GTPGTP结结合而被激活合而被激活几乎几乎1/31/3人类肿瘤中发现有人类肿瘤中发现有RasRas突变。它对细胞分突变。它

55、对细胞分化至关重要。注射化至关重要。注射RasRas抗体至哺乳动物细胞中可抗体至哺乳动物细胞中可阻断受体酪氨酸激酶引起的阻断受体酪氨酸激酶引起的DNADNA合成。合成。vRafRaf：一条肽链，：一条肽链，N N端调理区端调理区, C, C端催化区端催化区. . l 与与Ras-GTPRas-GTP结合后其丝结合后其丝/ /苏蛋白激酶活性被激活苏蛋白激酶活性被激活l可磷酸化丝可磷酸化丝/ /苏氨酸残基苏氨酸残基vRasRas：一条多肽链，分子量：一条多肽链，分子量21KD21KD，作用机理类，作用机理类似似GG。故又称。故又称P21P21蛋白或小蛋白或小G G蛋白蛋白vMAPKK(mitoge

56、n activated protein kinase MAPKK(mitogen activated protein kinase kinase):kinase):l有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶vMAPK( mitogen activated protein kinase) MAPK( mitogen activated protein kinase) : :有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化Ser/Thr Ser/Thr 关键酶关键酶, , 在进化上保守在进化上保守磷酸化包括一系列转录因子的多种底物磷酸化包括一系列转录因子的多种底物, ,

57、 调理基因表达调理基因表达. .l双重特异性：磷酸化双重特异性：磷酸化TyrTyr或或Ser/ThrSer/Thr 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化受体受体TPKTPKP PGDPGTPMEK/MAPKKERK/MAPKRaf靶基因靶基因 转录转录(extracellular signal regulated kinase，ERK)生长因子生长因子Grb2 SosSosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway MAPKMAPK：有丝分裂原激活蛋白：有丝分裂原激活蛋白TPKTPK：TyrTyr蛋白激酶蛋白激酶 胰岛素

58、信号通路胰岛素信号通路胞外胞外胞内胞内受体受体PDGFPDGFDAGDAGPKCPKCCa2+Ca2+IP3IP3PIP2PIP2PDK: phosphoinositol dependent kinaseAkt/PKB, influence cell survivalPDKPDKPI-3KPI-3KPI-3,4-P2 PI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 PI-3,4,5-P3 PI-4,5-P2 PI-4,5-P2 P PPI-4-P PI-4-P PKB/AktPKB/Akt生物学作用生物学作用RasRas生长因子生长因子RTK实例实例G激酶通路激酶通路Guanylate cyclasePKGPKG活化活化Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMPTh