抗菌药物的临床应用

1、定义定义&关系关系o 抗生素（抗生素（antibiotic）：指在低浓度下，能）：指在低浓度下，能选择性抑制或杀灭其他微生物的微生物代选择性抑制或杀灭其他微生物的微生物代谢产物及其化学衍生物。谢产物及其化学衍生物。 o 抗菌药物（抗菌药物（antibacterial agents）：包括通）：包括通过纯化学合成方法获得，与来源于微生物过纯化学合成方法获得，与来源于微生物的抗生素有相似生物活性的药物。的抗生素有相似生物活性的药物。抗生素抗生素抗菌抗生素抗菌抗生素化学合成化学合成抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物 抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则 各类细菌性感染的治疗原则及各类细

2、菌性感染的治疗原则及病原治疗病原治疗 内内 容容抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则o 抗菌药物应用必须具有明确适应证；抗菌药物应用必须具有明确适应证；o 根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物；根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物；o 根据抗菌药物特点应用；根据抗菌药物特点应用；o 根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案。点制订抗菌治疗方案。抗菌药物抗菌药物细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS药师药师临床微生物临床微生

3、物医师医师药效学（药效学（pharmacodynamics）1.1.抗菌机制抗菌机制2.2.细菌敏感性（细菌敏感性（MIC/MBCMIC/MBC）3.3.抗菌谱抗菌谱4.4.抗菌特征（杀菌抗菌特征（杀菌/ /抑菌）抑菌）5.5.抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE）6.6.抗生素联合抗生素联合抗菌活性抗菌活性pMIC：体外培养基中：体外培养基中孵育孵育1824小时后，小时后，能抑制细菌生长的最能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。低抗生素浓度。pMBC：体外培养基中：体外培养基中孵育孵育1824小时后，小时后，能杀灭能杀灭99.9%细菌的细菌的最低抗生素浓度。最低抗生素浓度。抗生素针对菌抗生素针

4、对菌万古霉素万古霉素氟喹诺酮类氟喹诺酮类抗菌谱抗菌谱 （spectrum）药代动力学（药代动力学（pharmacokinetics）CmaxClu VdTmaxA、T1/2、AUCC=Ae-at-Be-bt抗生素药代动力学抗生素药代动力学参数：参数： T1/2 Cmax Site concentrations Excretion生物利用度临床疗效联合杀菌曲线联合杀菌曲线1.取得协同抗菌作用取得协同抗菌作用 磺胺磺胺+TMP 青霉素青霉素+氨基苷类氨基苷类 两性霉素两性霉素 B+氟胞嘧啶氟胞嘧啶2.处理混合性感染处理混合性感染 3.减少耐药菌产生减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗严重感染的经验

5、治疗 联合用药的优点联合用药的优点1.不适当联合，可能产生拮抗作用不适当联合，可能产生拮抗作用 2.增加毒副反应发生的可能增加毒副反应发生的可能 3.增加医疗费用增加医疗费用 4.不恰当使用可能增加耐药菌产生不恰当使用可能增加耐药菌产生 联合用药的缺点联合用药的缺点抗菌药物给药方案抗菌药物给药方案o 药物种类药物种类o 药物剂量药物剂量o 给药途径给药途径o 给药次数给药次数o 用药疗程用药疗程o 联合用药联合用药融入了新的概念：PK/PDPharmacokinetics/pharmacodynamics药代动力学药代动力学 vs 药效学药效学CmaxMICAUCAUCCmax/ MICAUC

6、/MICTMICPAET T1/21/2V/ / FTmax抗菌药物抗菌药物 PK / PDo 研究抗菌药物在人体内动态变化中研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用如何发挥抗菌作用，并用PK与与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。性出现。抗菌药物抗菌药物 PK / PDT（h）Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC抗菌药物抗菌药物 PK / PDo 抗菌药物抗菌药物 PK/PD 分类分类n 浓度依赖性抗菌药物

7、浓度依赖性抗菌药物n 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 杀菌曲线与抗菌药物分类杀菌曲线与抗菌药物分类Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物1. 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加药物抗菌活性随药物浓度增加而增加2. 临床用药目的：取得抗生素临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10或或AUC24/MIC1253. 这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。素。时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物1.

8、 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细不密切，而与抗生素浓度维持在细菌菌MIC之上有关。之上有关。2. 临床用药目的在于维持药物浓度在临床用药目的在于维持药物浓度在细菌细菌MIC之上一定时间，一般为之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。给药间歇以上。3. 这类药物包括：这类药物包括：-内酰胺类、红霉内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素。素、克拉霉素、林可霉素。特殊人群抗菌药物应用原则特殊人群抗菌药物应用原则q 肾功能减退患者肾功能减退患者q 肝功能减退患者肝功能减退患者q 老年患者老年患者q 新生儿患者新生儿患者 * * 参考国外文献为主

9、，如新生儿、小儿、妊参考国外文献为主，如新生儿、小儿、妊娠期（娠期（FDA）q 小儿患者小儿患者q 妊娠期妊娠期q 哺乳期患者哺乳期患者肾功能损伤者感染抗菌药物选用肾功能损伤者感染抗菌药物选用 可选用，按原治疗量或略减量可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等

10、度减少者可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*肾功能损伤者感染抗菌药物选用肾功能损伤者感染抗菌药物选用 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、奈替

11、米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者不宜用者 四环素类四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸、呋喃妥因、萘啶酸 肝功能减退时抗菌药物的应用肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类 自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性 避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症 避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸 禁用

12、四环素严重肝脂肪变性 避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少 避免使用，或监测 血药浓度慎用哌拉、阿洛西林肾、肝清除，肝病时清除减少 严重肝病时间减量慎用头孢噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少 严重肝病时间减量使用抗菌药物抗菌药物肝功能减退时应用肝功能减退时应用青霉素青霉素头孢唑啉头孢唑啉头孢他啶头孢他啶庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素阿米卡星等阿米卡星等氨基糖苷类氨基糖苷类万古霉素万古霉素去甲万古霉素去甲万古霉素多黏菌素多黏菌素氧氟沙星氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星环丙沙星诺氟沙星诺氟沙星按原治疗量应用按

13、原治疗量应用哌拉西林哌拉西林阿洛西林阿洛西林美洛西林美洛西林羧苄西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻吩头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢哌酮头孢哌酮红霉素红霉素克林霉素克林霉素甲硝唑甲硝唑氟罗沙星氟罗沙星氟胞嘧啶氟胞嘧啶伊曲康唑伊曲康唑严重肝病时减量慎用严重肝病时减量慎用林可霉素林可霉素 培氟沙星培氟沙星 异烟肼异烟肼* *肝病时减量慎用肝病时减量慎用红霉素酯化红霉素酯化物物四环素类四环素类氯霉素氯霉素利福平利福平两性霉素两性霉素B B酮康唑酮康唑咪康唑咪康唑特比萘芬特比萘芬磺胺药磺胺药肝病时避免应用肝病时避免应用 主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时

14、清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。 抗菌药物抗菌药物不良反应不良反应发生机制发生机制氯霉素氯霉素灰婴综合征灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药磺胺药脑性核黄疸脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的

15、结合位置磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类喹诺酮类软骨损害（动物）软骨损害（动物）不明不明四环素类四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿齿及骨骼发育不良，牙齿黄染黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类氨基糖苷类肾、耳毒性肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高致血药浓度升高万古霉素万古霉素肾、耳毒性肾、耳毒性同氨基糖苷类同氨基糖苷类磺胺药及呋磺胺药及呋喃类喃类溶血性贫血溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-6-磷酸脱氢磷酸脱氢酶酶 新生儿应用可能发生不良反应的抗菌药物新生儿应用可能发

16、生不良反应的抗菌药物FDAFDA分类分类 抗微生物药抗微生物药A. A. 在孕妇中研究证实无危险性在孕妇中研究证实无危险性B. B. 动物中研究无危险性，但人类动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性但人类研究无危险性青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类青霉素类青霉素类内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂氨曲南氨曲南美罗培南美罗培南厄他培南厄他培南红霉素红霉素阿奇霉素阿奇霉素克林霉素克林霉素磷霉素磷霉素两性霉素两性霉素B B特比萘芬特比萘芬利福布丁利福布丁乙胺丁醇乙胺丁醇甲硝唑甲硝唑呋喃妥因呋喃妥因C. C. 动物研究显示毒性，人体研

17、究动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性受益大于危险性亚胺培南亚胺培南/ /西司他丁西司他丁氯霉素氯霉素克拉霉素克拉霉素万古霉素万古霉素氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑酮康唑酮康唑氟胞嘧啶氟胞嘧啶磺胺药磺胺药/ /甲氧甲氧苄啶苄啶氟喹诺酮类氟喹诺酮类利奈唑胺利奈唑胺乙胺嘧啶乙胺嘧啶利福平利福平异烟肼异烟肼吡嗪酰胺吡嗪酰胺D. D. 已证实对人类有危险性，但仍已证实对人类有危险性，但仍可能受益多可能受益多氨基糖苷类氨基糖苷类 四环素类四环素类X.X.对人类致畸，危险性大于受益对人类致畸，危险性大于受益奎宁奎宁 乙硫异烟胺乙硫异烟胺 利巴韦

18、林利巴韦林抗微生物药在妊娠期应用的危险性分类抗微生物药在妊娠期应用的危险性分类 抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的基本原则 各类细菌性感染的治疗原则及病各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原治疗 内内 容容-内酰胺抗菌药物（内酰胺抗菌药物（-lactams）SNOCOOHR2R1ONNHSONSNCOOHOAcNH2OMeSONNHNH2OCOOHNOHOCOOHSNNH2NSO3HONH2OONOSNNH2OCOOHNNSOOCOOHOSULBACTAMIMIPENEMAMPICILLINCEFOTAXIMECARUMONAMNONHOCOOHOMeCOOHSNNNNHOOLATAM

19、OXEFNSOONH2OOHCOOHLITIPENEMNNHNH2C2H5COOHClOOLORACARBIF-内酰胺抗菌药物（内酰胺抗菌药物（-lactams）各代头孢菌素抗菌特征比较各代头孢菌素抗菌特征比较头孢菌素头孢菌素阳性菌阳性菌阴性菌阴性菌第一代+-/+第二代+第三代+第四代+氨基糖苷类抗菌药物特点氨基糖苷类抗菌药物特点 水溶性好水溶性好 肠道吸收差肠道吸收差 抑制细菌蛋白合成抗菌抑制细菌蛋白合成抗菌 广谱抗菌：葡萄球菌、肠杆菌、分支菌、广谱抗菌：葡萄球菌、肠杆菌、分支菌、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 不同品种间部分或完全交叉耐药不同品种间部分或完全交叉耐药 血清蛋白结合率低血清蛋白结合

20、率低 大多经肾排泄，剂量调整大多经肾排泄，剂量调整 耳肾毒性（神经接头阻滞）耳肾毒性（神经接头阻滞） 氨基苷类具明确氨基苷类具明确PAE。 属浓度依赖性抗菌药物。属浓度依赖性抗菌药物。 肾小管上皮细胞与内耳对氨基苷类的摄取在肾小管上皮细胞与内耳对氨基苷类的摄取在较低药物浓度时便可达到饱和，因此，较高较低药物浓度时便可达到饱和，因此，较高血药浓度不一定导致副反应增加。血药浓度不一定导致副反应增加。 体外实验发现，反复多次给药可使革兰阴性体外实验发现，反复多次给药可使革兰阴性需氧菌对药物摄取减少，即产生所谓适应性需氧菌对药物摄取减少，即产生所谓适应性耐药。耐药。 氨基苷类适于每日氨基苷类适于每日1

21、次给药。次给药。氨基苷类药效学氨基苷类药效学 氟喹诺酮类药物（氟喹诺酮类药物（fluoroquinolones）XNOOHOFR7R1R2R5R8喹诺酮的分代喹诺酮的分代国际分代国际分代国内分代国内分代代表药物代表药物代表结构代表结构11/2萘啶酸，吡哌酸2a3氟哌酸，环丙沙星，氧氟沙星，左氧沙星2b斯帕沙星，格帕沙星3a4加替沙星，曲伐沙星，莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacinNNNOOHONNOOHOFNNONOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3OOHONOMeNNNOOHOCH3OOHOFNNNNH2NOMeOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3IsolatesCip

22、ro Oflo LevoMoxi S. pneumoniae CIP-S1210.25S. pneumoniae CIP-R6432164H. influenzae0.0160.060.030.06M. catarrhalis0.030.1250.1250.125S. aureus CIP-S0.50.50.250.06S. aureus CIP-R12832164P. aeruginosa CIP-S0.5428P. aeruginosa CIP-R128128128128M. pneumoniae410.50.125常用氟喹诺酮类体外抗菌活性（常用氟喹诺酮类体外抗菌活性（MIC90）喹诺酮

23、类药物药代动力学参数喹诺酮类药物药代动力学参数 药物药物单次口服单次口服剂量剂量Cmax(mg/L)T1/2(h)AUC(mgh/L)绝对生物利绝对生物利用度用度(%)尿回收率尿回收率(%)诺氟沙星400mg1.583.35.744032依诺沙星400mg3.705.933.88064氧氟沙星400mg5.855.035.09080环丙沙星500mg2.564.012.07040洛美沙星400mg3.477.7731.29065氟罗沙星400mg4.581273.39875芦氟沙星400mg3.6236.019.98044司帕沙星400mg1.1823.740.16030左氧氟沙星200mg2.696.2419.310080加替沙星400mg4.17.833.59682莫西沙星400mg