I型糖尿病遗传学筛查指南建议

1、I型糖尿病遗传学筛查指南建议目前尚不能在特定的研究对象之外的群体中通过鉴定HLA型别来筛查美国糖尿病协会译者Dxyer:lone_kingEmail:rain_临床试验遗传筛查TRIGR降低I型糖尿病遗传风险试验芬兰初级预防DIPP糖尿病的预测及预防试验芬兰初级预防临床试验抗体筛查DPT-1糖尿病预防试验-1美国次级预防ENDIT欧洲尼克酰胺糖尿病干预试验欧洲，加拿大-次级预防遗传筛查DQB10302和/或0201TRIGR，DIPP非DQB1*0602/3或301（除外）DPT-1，只适合ICA抗体阳性的患者非遗传筛查ENDIT遗传筛查未能提供遗传咨询DIPP除外遗传筛查及随访对患者产生的心

2、理效应可能比较显著排除1/2未来病例降低发病率的潜在收益较低自身抗体筛查Beta细胞自身抗体（BCA）-胰岛细胞抗原（ICA）-谷氨酸脱羧酶（GAD）-胰岛酪氨酸磷酸酶（IA-2）-胰岛素（IAA）作为临床前标志物自身抗体筛查ICA阴性患者（临床试验除外）进展为I型糖尿病ICA阴性的一级亲属且具有高危险性DQ等位基因者匹兹堡12年随访表明危险性30%Pietropaolo,2000Beta细胞自身抗体多数I型糖尿病（约90%）发病时至少1项BCA抗体阳性调查期间患病率下降群体总患病率约1%I型糖尿病发病危险性随BCA抗体数目增加而增加2项BCA-危险性约为65%3项BCA-危险性90%自身抗体

3、筛查认为是终点-TRIGR，DIPPICA抗体阳性进一步检查-DPT-1，只用于ICA阳性患者仅ICA阳性-ENDITI型糖尿病干预试验研究干预目标人群/筛查TRIGR禁牛奶FDR/遗传DIPP胰岛素（吸入）GP/遗传DPT-1胰岛素（肠外，口服）FDR/ICA/其它ENDIT尼克酰胺FDR/ICACM牛奶，FDR一级亲属，ICA胰岛细胞抗体，P肠外，O口，N鼻，GP一般群体禁食牛奶的病因假说分子模拟在生命早期，尤其是在婴幼儿时期肠道的通透性很高，牛奶蛋白的暴露可诱发体液和细胞免疫反应，随后形成自反应性。口服耐受被破坏牛奶中牛胰岛素暴露会干扰机体对胰岛素的口服耐受，导致出现IAA抗体关于禁食牛

4、奶的争论支持分子模拟的证据不一致，且缺乏特异性对自然病史的研究未能表明CM与BCA相关乳汁中其它营养素暴露或青少年阶段可能都十分重要DIPP结果*研究长达4年*已接受遗传筛查*随访率达70%*报道结果与发病时BCA阳性/I型糖尿病相关*未提供研究对象的入选标准及是否接受了鼻吸入胰岛素给药干预等信息Diabetologia 44:290-7.2001TRIGR 结果CMHCBF总数N58N61入选者年龄1.9月3月暴露4.8月3.6月*IAA213月N14N9N17SI至BI2.21.81.6*IgG至BI0.210.13*与三月以上者无差异*p0.05 ( Diabetes 49：1657-6

5、5，2000)TRIGR的潜在影响若牛奶是糖尿病发病的唯一潜在暴露因素，且禁食牛奶可预防所有易感病例，则最多：-可预防约30%病例出现-约70%的病例不能预防TRIGR结果*芬兰随机选择高危幼儿173例*治疗6-8月*治疗组ICA阳性率与对照组比较：3.6%与11.2%，p=0.06*摘要：1.9%与12.5%，p0.04American Diabetes Association,1999DIPP结果*22例幼儿进展为I型糖尿病*12例参加DIPP项目3例已拒7例非易感已排除（32%）*修正的遗传筛查策略会遗漏5例（23%）Diabetologia 44:290-7,2001胰岛素干预病因假说

6、动物研究表明预防性的胰岛素治疗可延长I型糖尿病的发病时间可能参与的机制-Beta细胞处于静息状态-免疫调节-免疫耐受关于胰岛素干预的争论*经任一种常规给药方式的作用机制仍不明*动物研究表明胰岛素治疗可诱导I型糖尿病*得出人类研究初步结果的试验研究对象很小且随访期短关于胰岛素干预的争论*注意在治疗组可能出现严重低血糖*每天胰岛素治疗的长期生理及心理后果尚不清楚DPT-1*假设高度危险组（50%）：每日注射胰岛素达5年者可降低I型糖尿病发病率风险约35%*群体：1级和2级亲属3年*筛查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ*治疗：胰岛素2X/天，IV 1X/年*对照组：安慰剂DPT-1*假设中

7、度危险组（25-50%）：每日口服胰岛素达5年者可降低I型糖尿病发病率风险约35%*群体：1级和2级亲属 3年*筛查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ*治疗：胰岛素每日口服*对照组：安慰剂臂内注射胰岛素结果*筛查89,000亲属*3.5%有ICA抗体*收集339高危个体*年龄范围：4-45；平均年龄11岁*5年后约60%干预和对照组进展为I型糖尿病美国糖尿病协会，2001臂内注射胰岛素结果*未见副作用报道*入选的研究对象仍在随访*仍存在的问题-疾病进展快-剂量不正确-可能对成年人有效*Oral insulin arm is still recruiting美国糖尿病协会，2001行为科

8、学研究大会*确立关于I型糖尿病干预试验疾病危险告知方法不够充分有效应用筛查信息时，存在障碍行为科学研究大会*强调必须尽量发挥确定危险度的益处尽可能降低告知危险度的负面心理效应提供准确的危险度信息教育儿童、家庭及遗传筛查检验卫生职业者I型糖尿病遗传/自身抗体检测*高危家庭和一般人群均应检查-为当前研究目的-为将来的临床目的*关键在于必须要：-考虑利弊两方面因素-形成恰当的识别危险、告知危险及评价危险的策略方法匹兹堡计划将新的先进技术用于提高对I型糖尿病的预测及预防MTrucco, PI以往DOD基金资助的悬浮微阵列技术用于HLA分子分型目前DOD建议*Trucco博士发展的分子技术现可用于I型糖

9、尿病的筛查*悬浮微阵列技术遗传学：HLADR-DQ免疫学：BCA，TCR V7环境：科萨奇病毒提议的子项目“对军属家庭人员进行的I型糖尿病遗传检测：将实验室结果深入应用到社区”JDorman GSPHD Charron-Prochownik 护理学院LSiminerio UPMC确认危险状态*基于群体分子流行病学资料的危险度算法遗传/环境-特异性危险因素可从WHODiaMond分子流行病项目获得，包括中国确认危险状态*评估I型糖尿病与下列分子在流行病学上的相关/相互作用：-HLADR-DQ-TCRV7-BCA, 其它AA科萨奇病毒*形成并验证I型糖尿病危险度算法*允许“个性化”的方法用于危险度的估算危险度告知*发展并评估用于遗传危险度信息通讯的材料及程序目标为互联网的计划远程遗传学危险度告知*考虑与遗传检测相关的伦理问题*发展、贯彻并评估高度互动、有文化性，并基于互联网的教育计划-军队及其亲属-健康护理职业危险度评估对已接受I型糖尿病危险度信息的个体及随访者评估其心理/行为影响形成减弱不