EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗PPT学习教案

1、会计学1EGFR突变阳性晚期突变阳性晚期NSCLC的精准治疗的精准治疗主 要 内 容肺癌精准医学的定义与现状EGFR突变阳性mNSCLC一线治疗AZD9291带来的临床实践新探索第1页/共37页Jameson JL, Longo DL. N Engl J Med 2015; 372(23):2229-2234.第2页/共37页精准医疗的提出是由许多疾病的异质性本质所驱动的。新的诊断检测手段对疾病进行了重新分类，对疾病的治疗和预后判断具有重要意义。当可获得靶向治疗时，临床研究可评估疗效、安全性和性价比，从而推动临床指南的修改。临床执行需要得到注册机构、支付方、医师和患者的共同接受。异质性疾病新的

2、诊断检测根据对预后的影响对疾病重新分类A型; B型; C型新的靶向治疗临床研究结果安全性费用临床指南临床执行支付方采纳患者的接受医师和健康体系的接受第3页/共37页2013201220112010200920082007200625%20%15%10%5%0%精准医学研究：以患者基因异常改变为入组标准Roper N, et al. Cancer Treat Rev 2015; 41(5):385-390.16%11%3%第4页/共37页Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.中位生存时间 (年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱

3、动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者 (n=361)P0.0001在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究第5页/共37页肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合精确诊断 靶向治疗分子靶点药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686, AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿

4、法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib第6页/共37页EGFR依然是亚裔人群肺腺癌最常见的驱动基因PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109. 亚洲 (n=14

5、82)IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗Tony Mok et al N Engl J Med 2009第7页/共37页研究研究N (EGFR m+)EGFR突变类型突变类型ORR (%)PFS (月月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + oth

6、er (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et a

7、l Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013第一代第一代 TKI一线治疗敏感突变患者的一线治疗敏感突变患者的 mPFS：8-11个月个月 第8页/共37页对于明确的突变阳性患者，（包括19DEL及L858R）指南推荐首选TKI治疗第9页/共37页mPFS：6个月mPFS：11个月 非选择性人群：含铂双药化疗EGFR 敏感突变人群：EGFR TKI治疗Chen,et al

8、. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.EGFR 敏感突变人群：？mPFS：？：？第10页/共37页TKI单药治疗化疗与TKI联合或间插治疗TKI联合抗血管生成标

9、准治疗方案 新的治疗方案探索第三代TKI治疗第11页/共37页EB联合：厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗 15mg/kg q3w (n=75)E单药：厄洛替尼 150mg qd(n=75)未接受过化疗IIIB/IV期或术后复发非鳞状NSCLCEGFR突变外显子19缺失外显子21 L858R突变20岁PS 0-1无脑转移RPDPDInoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.第12页/共37页EB (n=75)中位PFS=16.0个月E (n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间 (月)P

10、FS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.在没有包含细胞毒性药物的一线方案中，在没有包含细胞毒性药物的一线方案中，A+T的的PFS首次历史性地达到首次历史性地达到16个月个月 第13页/共37页EB (n=75)E (n=77)P值值CR (%)41-PR (%)6562-SD (%)2925-PD (%)08-NE (%)14-ORR (%)69640.4951DCR (%)99880.0177中位缓解持续时间：EB组13.3个月 vs. E组9.3个月自基线肿瘤体积变化

11、(%)敏感 (CR或PR)不敏感 (SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基线肿瘤体积变化 (%)EB联合E单药Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.第14页/共37页Han, et al. 2016 ELCC Abstract化疗方案：培美曲塞+卡铂第15页/共37页.A组化疗+易瑞沙组PFS达到18.83个月，客观有效率82.5%，患者获益明显Han, et al. 2016 ELCC Abstract第16页/共37页安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB

12、/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第17页/共37页1.00.80.60.40.20时间 (月)估算PFS1.00.80.60.40.20时间 (月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0092GC-厄洛替尼 (n=49)G

13、C-安慰剂 (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p0.0001RR: 83.7% vs. 14.6%PFSOSMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.EGFR突变亚组显示了生存获益，PFS达到16.8m，化疗期间加入TKI间插治疗带来获益第18页/共37页第19页/共37页临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%Mitsudomi T, et

14、al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.原因：一线TKI治疗后快速进展，毒副反应不能耐受，第20页/共37页N=203EGFR突变患者病理学确诊为晚期NSCLC至少有一个可测量病灶EGFR活化突变(外显子19缺失&L858R)EGFR-TKI化疗化疗EGFR-TKI一线二线N=68N=135Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.一线化疗组：6.9个月二线化疗组：3.9个月1.00.8

15、0.60.40.20.00.010.020.030.040.0时间 (月)PFS一线TKI：中位PFS 11.0个月二线TKI：中位PFS 10.2个月1.00.80.60.40.20.00.0 10.0 20.0 30.0 40.0时间 (月)PFSP=0.670P0.001一线化疗 vs. 二线化疗一线TKI vs. 二线TKI第21页/共37页0.05.010.015.020.0 25.030.035.031.7m23.5mEGFR-TKI化疗其他研究组一线TKI二线化疗对照组一线化疗二线TKI11.03.98.66.910.214.6月Zeng Z, et al. Lung Cance

16、r 2014.一线化疗二线TKI组 ：31.7个月一线TKI二线化疗组：23.5个月0.020.040.060.080.0100.0时间 (月)1.00.80.60.40.20.0OSP0.001部分一线TKI治疗的患者在影像学PD后，继续使用TKI直至临床PD，使得能够接受二线化疗的患者减少且一般状况恶化，二线化疗疗效差于一线化疗！第22页/共37页以AZD9291为代表的第三代EGFR-TKI的出现，能否改变现有的临床实践？第23页/共37页25Sample SizeRR(%)AZD929160(1st line)70CO168618649EGF8165754.5HM617133254.8

17、ASP82733080Avitinib79(Phase I)ongoingRamalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014第24页/共37页一线研究队列的主要

18、研究终点：AZD9291（80mg/160mg）一线用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性关键入组标准：l 局部进展或转移的NSCLCl未经治疗l疾病可评估l经中心检验EGFRm+关键排除标准：lILD史l有症状的脑转移Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07第25页/共37页60例服用AZD9291（80mg30例，160mg30例）的患者进行疗效评估截止到2015年8月1日，中位RECIST随访时间为12.3个月（80mg13.7个月，160mg12.3个月）44例（73%）目前仍在接受治疗160mg组有24例（包括2/24例进展后继续治疗）80mg组有2

19、0例（包括3/20例进展后继续治疗）Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07第26页/共37页Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07不良事件种类 ，所有原因80mgN=30n(%)160mgN=30n(%)总计N=60N(%)任何AE30(100)30(100)60(100)任何3级不良事件11(37)14(47)25(42)任何致死性不良事件000任何致剂量中断的不良事件6(20)8(27)14(23)任何致剂量降低的不良事件3(10)14(47)17(28)任

20、何致治疗终止的不良事件4(13)2(7)6(10)任何严重不良事件9(30)7(23)16(27)不良事件种类,药物相关性任何不良事件29(97)30(100)59(98)任何3级不良事件4(13)6(20)10(17)任何致治疗终止的不良事件2(7)1(3)3(5)任何严重不良事件4(13)1(3)5(8)注:80mg剂量组的3例患者发生单次减量至40mg；160mg剂量组的12/13例患者发生单次减量至80mg；一例患者2次减量，第一次至80mg，第二次至40mg 第27页/共37页Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07第28页/共37页注：数据录入截止时间

21、：2015年8月1日对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察反应持续时间是距离第一次有记录的反应到Recist评估出现进展或死亡的时间Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.072016年第六届欧洲肺癌大会(ELCC 2016)AURA研究更新数据：随访16个月，160mg组平均的无疾病进展时间是19.3个月，而80mg组还没达到，77%的病人肿瘤明显缩小！第29页/共37页 AZD9291在未经治疗的EGFRm+晚期NSCLC患者中显示令人鼓舞的临床疗效和良好的耐受性，临床疗效令人鼓舞 III期FLAURA研究（NCT02296125）正在研究中，比较AZD9291 80mg每日一次剂量组对比目前的第一代EGFR-TKI一线标准治疗用于未经治疗的EGFRm+晚期NSCLCSuresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07第30页/