5.DPL200多功能制粒机清洁再验证方案

1、辽宁中医学院药业有限公司LiaoNing college of Traditional Chinese Medicine PHARMACEUTICAL CO.,LTD.编 号：CV-ZJ-SB-008-01(2016)DPL-200多功能制粒机清洁再验证方案版本号：B/0页 码：12/12DPL-200多功能制粒机清洁再验证方案二一六 年本文件仅限辽宁中医学院药业有限公司内部使用，严禁任何无授权使用、泄露或复印，违者必究。方案审核批准 批准意味着本确认方案已经被审核并且是完整和可接受的。职责部门/职务姓 名签 名日 期起草生产部/部长唐振审核设备工程部/部长审核质量控制室/主任审核质量保证室/

2、主任审核生产副总批准质量副总目 录1.目的和范围42.验证小组职责43.定义与缩写54.参考文件55.概述56.风险分析57.验证前准备工作68.工艺验证内容69.验证偏差和变更控制1210.验证结果评价与结论1211.附录列表121. 目的和范围1.1 目的为评价现有的DPL-200多功能制粒机清洁操作SOP对多功能制粒机实施清洁后从目检、化学和微生物角度进行试验，证明生产设备按规定的清洁程序清洁后，使用该设备生产的产品时没有来自上批产品及清洁过程所带来污染的风险，从而给患者提供安全、纯净、有效的药品。1.2 范围本方案适用于本方案适用于我公司固体制剂车间内DPL-200多功能制粒机设备清洁

3、再验证的实施。2. 验证小组职责与组成2.1 验证小组组长职责2.1.1 保证方案和记录的起草。2.1.2 保证在执行前完成对方案及记录的审核和批准。2.1.3 负责对验证小组成员进行本方案的培训。2.1.4 保证完全按照方案实施。2.1.5 确保能及时发现偏差，并按照已经达成一致偏差处理方法对其进行记录、纠正、调查和最终确认。2.1.6 验证过程中，如有变更，参考验证主计划执行。2.1.7 确保报告的生成、审核和批准，以便对方案进行最终批准。2.2 部门职责2.2.1 生产部：组织实施验证方案，负责本部门试验数据的收集和记录。2.2.2 质量部：负责验证过程的监控，负责取样、分析、检测及试验

4、后数据的收集、记录。2.2.3 设备工程部：负责验证设备的完好运行，为验证提供必要的资料和数据。2.2.4 物控部：为验证过程提供物资支持。2.2.5 生产车间：配合验证工作实施。2.3 验证小组组成2.3.1 验证小组组长：质量部部长2.3.2 清洁验证项目小组组长：生产部部长2.3.2. 工艺验证小组成员：车间主任、工艺员、QA现场监控员、QC检验人员、生产岗位。3. 定义与缩写英文缩写英文全称中文名称CV Cleaning Verification 清洁验证N/ANot Applicable不适用SOPStandard Operating Procedure操作SOPSMPSt

5、andard Managing Procedure标准管理规程GMPGood Manufacturing Practice药品生产质量管理规范4. 参考文件4.1 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）4.2 药品GMP指南口服固体制剂4.3 三七片生产工艺规程4.4 DPL-200多功能制粒机清洁SOP4.5 微生物限度检查法标准操作SOP5. 验证对象描述5.1 产品基本信息描述DPL-200多功能制粒机是颗粒剂和丸剂的生产设备之一，为了更好地保障产品质量，使公司各方面达到GMP规定的标准，我们拟对该设备进行清洁验证，以考察该清洁SOP对设备清洁有效性。5.2 验证方案

6、描述本设备清洁再验证方案，计划在三七片生产的三批产品的生产过程中实施。本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。第二部分阐述对设备清洁方法的验证方法及结果的评价方法。每项检查评价结束后，评价及检查结果应记录，并附于验证报告中。5.3 验证批数：3批三七片，160201、160202、1602036. 风险分析本设备质量风险见风险评估表。7. 验证前的准备工作7.1 培训检查和签字确认7.1.1 目的：确认参与验证的人员都经过此方案的培训。确认参与验证的人员都经过此方案和相关SOP的培训；并识别所有签字和草签本方案任何数据表的人员。7.1.

7、2 记录：将检查结果记录在附录1培训检查和签字确认内。7.2 文件检查7.2.1 目的：确认验证所需使用的规范、标准及操作规程齐全。7.2.2 记录：将检查结果记录在附录2文件检查记录内。7.3 仪器/仪表校验7.3.1 目的：确保本次验证所用到的仪器/仪表均已验证合格并在有效期内。7.3.2 记录：将检查结果记录在附录3仪器仪表校验检查记录内。8. 设备清洁验证内容8.1 本设备最难清洗部位确定取样口及取样口周围区域8.2 本设备生产的产品和批量一览表序号产品名称标准产量（kg）1红药片（糖衣）2302三七片1203螺旋藻片3008.3 验证产品的选择因使用DPL-200多功能制粒机在近期生

8、产计划中只有三七片，所以选用三七片连续三批作为清洁验证品种。8.4 直接接触三七片的设备总表面积（cm2） （说明：a 长度；b 宽度；h高度； d 直径； 单位：cm）设备名称参考数据计算公式表面积JYNU40-037 超微多功能制粒机di=45 d2=45 d3=8 d4=35 h1=30 h2=60 h3=300 h4=100 a=253.14* d1* h1+a*4+3.14*(d2*h2+d3*h3+d4*h4)33743KZ-180快速整粒机d1=25 d2=15 h1=20 h2=153.14*(d1*h1+d2*h2)3925SBH-1000三维运动混合机d=91 h=1903

9、.14*d*h34289DPH-130铝塑泡罩包装机a=28 b=38 h=20a1=32 b1=13 a2=40 b2=16a*h+b*h+a1*b1+a2*b22376ZP35B旋转式压片机d1=45 d2=36 d3=22 d4=0.9 h=35 h1=13.14*(d1-d2)+3.14*2*d3*h+3.14*d4*(1+d4/2)5543合计798768.5 目标化合物的选择产品名称毒性溶解性已知的清洗问题颜色香味与味道三七片药粉无毒不溶于水无问题黄白色、味苦 三七片药粉粉作为唯一对DPL-200多功能制粒机可以造成污染或交叉污染的物料，定为清洁验证的目标化合物。8.6 取样方法：

10、8.6.1 物理外观：取样部位目视加料斗应无可见物，若有可见物则判断清洁不合格，不必进行以下取样。8.6.2 残留检验：由QC化验员在清洗结束后，用4个干净棉签分别在加料斗处按每个棉签100c/棉签擦拭取样，取样时将棉签头按在取样表面上，以30°角与取样表面接触，平稳而缓慢得擦拭取样表面，在向前移动的同时将其一遍移到另一边，每支棉签擦拭过程覆盖100 c整个表面，翻转棉签，用另一面再进行擦拭，方向与前一次垂直。（如下图所示）8.6.3 微生物检验由质量部QC化验员在清洁结束后，用4个干净棉签分别在加料斗处按每个棉签100c/棉签擦拭取样，先取无菌棉签1 支，用无菌的0.9%氯化钠溶液

11、5 mL 浸湿，取样时将棉签头按在取样表面上，以30°角与取样表面接触，平稳而缓慢得擦拭取样表面，在向前移动的同时将其一遍移到另一边，每支棉签擦拭过程覆盖100 c整个表面，翻转棉签，用另一面再进行擦拭，方向与前一次垂直。（如下图所示），然后将棉签端用无菌剪刀剪断置于100 mL 的0.9%无菌氯化钠溶液中，左右振摇5 min，做好标识（取样部位与化学检验不在同一部位，但仍在加料斗处）8.6.4 每次取样，应先取微生物样，后取化学检验样。8.7 可接受标准样品和取样样品的处理8.7.1 可接受标准样品制备精密称定1.00mg的三七片药粉，置已在105干燥至恒重的称量瓶中，在105干至

12、恒重，精密称定。8.7.2 取样样品的处理将按化学检验要求取样的4个棉签，放入50ml比色管中，用100ml纯化水分5次进行清洗，将清洗液转入已于105干燥至恒重的蒸发皿中，蒸干后，在105干燥至恒重，精密称定。8.7.3 将用来做微生物检查的取样棉签，在取样后，立即放入已灭菌的100ml 0.9%无菌氯化钠溶液中，充分振摇洗涤即得供试液。8.8 检验方法的验证8.8.1 残留量擦拭取样方法的验证8.8.1.1 取1.00mg的三七片药粉的10ml水溶液均匀涂布于与设备材质一样的不锈钢板上，涂布面积为100cm2，晾干，按照“8.7.2 取样样品的处理”方法测定，称量出蒸发皿的增重量，计算出回

13、收率。重复验证三次，回收率均应大于70%。8.8.1.2 不符合评估标准，为不合格。依据数据分析原因，以便总结经验，对验证方案进行修改、完善。8.8.1.3 依据验证检测记录进行项目结果评估。见附录4残留量擦拭取样方法的验证结果与评估。8.8.2 微生物擦拭取样方法的验证8.8.2.1 菌悬液配制接种金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至营养琼脂培养基中，于3035 培养1824 h；接种白色念珠菌的新鲜培养物至改良马丁琼脂培养基中，于2328 培养2448 h，上述培养物用0.9%无菌氯化钠溶液制成每1 mL 含菌数100cfu（菌落形成单位）的菌悬液。接种黑曲霉的新鲜培养物至

14、改良马丁琼脂培养基上，2328 培养57 d，加入35 mL 0.9无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱，然后用管口带有无菌棉花的无菌毛细吸管吸出孢子悬液至无菌试管内，用0.9无菌氯化钠溶液制成每1 mL 含菌数（孢子数）100 cfu 的菌（孢子）悬液。试验菌悬液应在24 h 内使用。8.8.2.2 擦拭取样法的验证Ø 供试组制备（1） 取304不锈钢材质的无菌片，用已校验的1 mL 移液管吸取100 cfu/mL 检定菌悬液1mL，置无菌擦片上，并于层流台下吹干，取无菌棉签1 支，用无菌的0.9%氯化钠溶液5 mL 浸湿，握住棉签柄，在取样点处选择约为100 cm2 取样面上，以30

15、76;角与取样表面接触，纵向缓慢并充分擦拭，反转棉签，同法横向擦拭（如下图所示），然后将棉签端用无菌剪刀剪断置于20 mL 的0.9%无菌氯化钠溶液中，左右振摇5 min，做好标识，作为供试品溶液。（2） 取全部供试品溶液，经薄膜法过滤后，用pH=7.0 氯化钠-蛋白胨缓冲液100mL 冲洗滤膜，将滤膜取出，根据验证菌的特性，分别选择贴于营养琼脂培养基平皿及玫瑰红钠琼脂培养基平皿上，分别于3035 培养72 h、2328 培养120 h，记录各平皿上菌落数。Ø 菌液组制备 吸取菌悬液1 mL，加入0.9%无菌氯化钠溶液20 mL 中，全部经薄膜过滤法过滤，用PH7.0 氯化钠-蛋白胨

16、缓冲液100 mL 冲洗滤膜，将滤膜取出，根据验证菌的特性，分别选择贴于营养琼脂培养基平皿、玫瑰红钠琼脂培养基平皿上，分别于3035培养72 h、2328 培养120 h，记录各平皿上菌落数，报告样品的微生物检出量（cfu/100 cm2），作为理论值。Ø 阴性对照组制备 取0.9%无菌氯化钠溶液20 mL 代替供试品溶液，其他操作按供试组制备（1）进行操作。Ø 回收率计算 回收率以三次实验测试值的平均值计。可接受标准为：回收率应70% 。Ø 不符合评估标准，为不合格。依据数据分析原因，以便总结经验，对验证方案进行修改、完善。Ø 依据验证检测记录进行项目

17、结果评估。见附录5微生物擦拭取样方法的验证结果与评估。8.9 残留量及微生物检验： 8.9.1 残留检验8.9.1.1 检验方法：干燥失重测定法8.9.1.2 检验仪器：恒温干燥器8.9.1.3 检验过程：对比称定结果，在相同条件下，取样样品干燥至恒重后的重量不得高于可接受标准样品干燥至恒重后的重量。8.9.2 微生物检验方法：按微生物限度检查SOP检验。8.10 清洁有效期的验证：清洁有效期的验证是在连续生产三批次后最后一批次正常清洁后的第48小时、72小时、80小时分别按“7.6.3”的方案取样，按微生物限度检查法SOP进行检测。8.11 合格标准依据7.3项的本设备生产的产品和批量一览表

18、，DPL-200多功能制粒机生产的产品批量最小为120kg.8.11.1 化学指标：采用上一产品对下一产品污染不超过10ppm为考核指标。按下式计算4个棉签（擦拭面积为100cm2）中允许残留量： 由此，通过测算指标定为：最大允许残留量（1002）为188.1g/100cm2，4个棉签最大允许的残留量为0.752mg/400cm2， 因此，为便于管理统一设定公司清洁标准为250g/100cm2； 4个棉签最大允许的残留量为1.00mg/400 cm2。8.11.2 微生物指标：参考药品GMP指南口服固体制剂，指定微生物限度应50CFU/棉签，（菌落数50个/100cm2）。8.11.3 不符合评估标准，为不合格。依据数据分