缺血性卒中的抗栓治疗及溶栓治疗

1、缺血性卒中的抗栓治疗及溶栓治疗缺血性卒中的抗栓治疗及溶栓治疗北京天坛医院神经内科Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院RECOMMENDATION1明确的症状出现3小时之内的急性缺血性卒(AIS)，静脉使用纤溶酶原激活物（tPA）（1A级证据）。 2CT上存在广泛的、明显的低密度灶，则不推荐溶栓治疗（1B级）。 3对于AIS3h但6h的未经选择的病人，建议不要静脉应用tPA（2A级）。 Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院RECOMMENDATION4对于AIS病人，建议不使用链激酶（1A级），不要静脉使用负荷量的抗凝剂或皮下注射肝素或

2、肝素类似物（2B级）。 5对于没有接受溶栓治疗的AIS病人，推荐早期阿司匹林治疗，160到325mg qd（1A级）。 6对于活动受限的AIS病人，推荐预防性应用低剂量皮下肝素或低分子肝素(1A级)；对有抗凝禁忌症的病人，推荐使用间断气囊加压装置或弹力袜（1C级） Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院RECOMMENDATION7对急性脑内血肿的病人，推荐治疗开始就使用间断气囊加压（1C+级） 8对非心源性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）荐使用包括阿司匹林在内的抗血小板治疗；阿司匹林及缓释双密达莫复合制剂或氯吡格雷 (2A级)9对阿司匹林过敏的病人，推荐使用氯吡格

3、雷（1C+级） Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院RECOMMENDATION10存在心房颤动及近期卒中或TIA的病人，推荐长期口服抗凝药(目标INR，2.5；2.0到3.0)1A级 11对于静脉窦血栓形成的病人，推荐使用未分级肝素(1B级)或低分子肝素（1B级） Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院缺血性卒中的病因缺血性卒中的病因v心瓣膜病心瓣膜病v心房颤动心房颤动v左心室栓子左心室栓子v主动脉弓斑块主动脉弓斑块v颈动脉狭窄引起血流颈动脉狭窄引起血流下降下降v颈动脉斑块引起动脉颈动脉斑块引起动脉源性栓塞源性栓塞v颅内动脉粥样硬化颅

4、内动脉粥样硬化v穿支动脉病变穿支动脉病变心源性栓子20%Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院不同种类的卒中发生的构成不同种类的卒中发生的构成Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院30%的卒中找不到明确的原因，给卒中的最的卒中找不到明确的原因，给卒中的最 佳抗栓治疗的选择带来了困难佳抗栓治疗的选择带来了困难Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院TISSUE PLASMINOGEN

5、ACTIVATOR FOR ACUTE ISCHEMIC STROKE THE NATIONAL INSTITUTE OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE rt-PA STROKE STUDY GROUPBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院3h内内tPA使用的大样本临床试验使用的大样本临床试验第一部分第一部分291名发名发病病3小时内小时内的患者的患者 tPAtPA 对照对照0 0 24h 24h 随机、盲法、设有对照NIHSS改善改善4分，或者是入组分，或者是入组24h内神经功能完全恢复内神经功能完全恢复为改善Beijing

6、Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院3h内内tPA使用的大样本临床试验使用的大样本临床试验v第二部分第二部分333名患者名患者 tPA 对照对照0 0 平均随访平均随访 3 3年年 随机、盲法、随机、盲法、安慰剂安慰剂NIHSS、Barthel指数、改良的指数、改良的Rankin评分、评分、Glasgow结局评分结局评分Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院

7、Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院P=0.30P185mmHg,舒张压舒张压110mmHg,需要强化降压治疗需要强化降压治疗v 血糖血糖400mg/dl(22mmol/l)v 表现为蛛网膜下腔出血的症状表现为蛛网膜下腔出血的症状v 1周之内的不可压迫的动脉穿刺或腰穿周之内的不可压迫的动脉穿刺或腰穿v 血

8、小板计数血小板计数15S，INR1.7）Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析vCochrane卒中小组评价了急性卒中溶栓治疗的卒中小组评价了急性卒中溶栓治疗的时间时间-治疗效应治疗效应 vCorhrane meta分析包括的研究分析包括的研究 使用使用tPA NINDS ECASS（欧洲急性卒中合作研究）（欧洲急性卒中合作研究） ECASS II 使用链激酶使用链激酶 MAST-I （多中心急性卒中试验（多中心急性卒中试验-意大利意大利 ） MAST-E （多中心急性卒中试验（多中心急性卒中试验-欧洲欧洲 ） ASK （澳大利亚链激酶试验（澳大利亚链激

9、酶试验 ）在这项分析中在这项分析中NINDS病人超过病人总数的病人超过病人总数的50% Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析溶栓与对照tPA与对照死亡率死亡率Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析v终点事件包括死亡及生活不能自理终点事件包括死亡及生活不能自理 溶栓治疗组病人的死亡或生活不能自理发生率为溶栓治疗组病人的死亡或生活不能自理发生率为55.2%，而对照组的，而对照组的为为68.3%（OR值为值为0.58，95%CI 为为0.5-0.7，双侧，双侧p=0.00002，绝对，绝对风险降低风险降低13.1%）

10、溶栓治疗组的死亡率（溶栓治疗组的死亡率（22.3%）高于对照组的（）高于对照组的（20.7%），没有统计），没有统计学意义（学意义（OR 1.11，95%CI为为0.84-1.47） Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Pooled 数据分析数据分析vATLANTIS急性非介入治疗缺血性卒中的阿替普酶溶栓治疗急性非介入治疗缺血性卒中的阿替普酶溶栓治疗 vECASS vNINDS 6个随机对照试验的病人原始资料个随机对照试验的病人原始资料 样本数为样本数为2775 Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Pooled 数据分析数据分析Bei

11、jing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Pooled 数据分析数据分析v0-90min OR 2.8 95%CI 1.8-4.5v91-180min OR 1.6 95%CI 1.1-2.2v181-270min OR 1.4 95%CI 1.1-1.9v271-360min OR 1.2 95%CI 0.9-1.5 4.5小时内可使病人获益，但获益是逐渐减小的小时内可使病人获益，但获益是逐渐减小的 Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Pooled 数据分析数据分析vtPA导致的重要的脑实质出血率为导致的重要的脑实质出血率为5.9% v安慰剂组

12、的为安慰剂组的为1.1% p0.01 v症状性颅内血肿（症状性颅内血肿（ICH）的与发病）的与发病-治疗时治疗时间没有显著关联（间没有显著关联（p=0.7）v症状性颅内出血与基线水平的卒中严重程症状性颅内出血与基线水平的卒中严重程度也没有显著关联（度也没有显著关联（p=0.10） Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院3h内内tPA使用的大样本临床试验使用的大样本临床试验 四个大样本的试验使用了不同的剂量，不四个大样本的试验使用了不同的剂量，不同的治疗时间窗以及不同的评价同的治疗时间窗以及不同的评价IV tPA的治的治疗方案疗方案 vNINDS vECASS I v

13、ECASS II vATLANTIS 只有只有NINDS试验专门针对卒中发病三小时试验专门针对卒中发病三小时之内的病人之内的病人Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院3h内内tPA使用的大样本临床试验使用的大样本临床试验 NINDStPA急性卒中研究分为两部分，是一急性卒中研究分为两部分，是一个随机、盲法、设有安慰剂对照的研究，个随机、盲法、设有安慰剂对照的研究，入组病人为有明确发病时间的发病入组病人为有明确发病时间的发病3小时之小时之内的病人内的病人 Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院3h内内tPA使用的大样本临床试验使用的大样本临

14、床试验v tPA组病人与安慰剂组病人的基线组病人与安慰剂组病人的基线NIHSS是不同的是不同的 v 91分钟到分钟到180分钟组的分钟组的tPA病人良好预后的数量增加了病人良好预后的数量增加了 v 0到到90分钟组的病人良好预后减少了分钟组的病人良好预后减少了 调整后调整后v 90分钟内的分钟内的t PA组的病人组的病人3个月的良好预后个月的良好预后OR值为值为2.11（95%CI，1.33到到3.35） v 91分钟到分钟到181分钟的为分钟的为1.69（95%CI，1.33到到3.35） Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IV期临床研究期临床研究 两项正规的

15、前瞻性两项正规的前瞻性IV期临床研究验证了期临床研究验证了tPA使用的预后使用的预后v使用了使用了NINDS制定的规则制定的规则 v时间窗严格限制在了时间窗严格限制在了3小时之内小时之内 v使用了标准的病例报告表使用了标准的病例报告表 v入选了连续的病人入选了连续的病人 Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IV期临床研究期临床研究 阿替普酶标准化治疗逆转卒中研究阿替普酶标准化治疗逆转卒中研究 v美国美国75个医学中心个医学中心 ：24个研究机构个研究机构 33个社区个社区v389名病人名病人v发病到接受治疗的时间中位数为发病到接受治疗的时间中位数为2小时到小时到4

16、4分钟分钟 v基线基线NIHSS中位数是中位数是13 v平均年龄为平均年龄为69 岁岁Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IV期临床研究期临床研究卒中发病卒中发病30天天 v35%的病人的预后良的病人的预后良好（改良好（改良RS，0到到1）v43%的病人功能上生的病人功能上生活自理（改良活自理（改良RS，0到到2）v13%的病人死亡的病人死亡 Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IV期临床研究期临床研究良好预后的预测因素良好预后的预测因素 v基线基线NIHSS10v基线基线CT无较大的异常无较大的异常v年龄年龄85岁岁 v基线平均动脉

17、压较低基线平均动脉压较低 Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IV期临床研究期临床研究 加拿大加拿大Activase治疗卒中的有效性研究治疗卒中的有效性研究 v加拿大的加拿大的60个中心个中心 ：25个研究机构个研究机构 35个社区个社区v1132个病人个病人 v治疗时间中位数是治疗时间中位数是150分钟分钟 v基线基线NIHSS中位数是中位数是14 v平均年龄为平均年龄为70 岁岁Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IV期临床研究期临床研究 发病发病90天天 v36%的病人有非常好的预后的病人有非常好的预后 v总体的死亡率为总体的死

18、亡率为21% v症状性脑出血的发生率为症状性脑出血的发生率为4.6% 多因素分析得出的多因素分析得出的ICH预测因素预测因素v血糖水平增高（血糖水平增高（OR，1.6；95%CI 1.2到到2.3） v发病发病-治疗时间（治疗时间（OR 1.2；95%CI 1.0到到1.5） Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IV期临床研究期临床研究v这两个这两个IV期临床试验的结果表明它们的安期临床试验的结果表明它们的安全性及临床预后与全性及临床预后与NINDS试验具有可比性，试验具有可比性，并且症状性并且症状性ICH的发生率有降低的趋势的发生率有降低的趋势v第三个研究第三个

19、研究SIT-MOST（卒中监测中溶栓治（卒中监测中溶栓治疗的安全性研究）正在欧洲进行疗的安全性研究）正在欧洲进行 Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院常规临床实践中的报道常规临床实践中的报道 已发表的有关已发表的有关tPA的临床常规使用总体上得的临床常规使用总体上得出的结果是出的结果是tPA有助于病人的预后，症状性有助于病人的预后，症状性颅内出血的发生率通常颅内出血的发生率通常3h 但6h的AIS病人，建议医师不要使用IV tPA Grade 2ABeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析分析vATLANTISvECASSvEC

20、ASS II Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析分析51% 57%10% 3%Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Large-scale试验试验P0.001脑实质出血Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Large-scale试验试验vECASS得出结论：得出结论： 卒中发病卒中发病6h之内使用之内使用tPA可能有效，前提可能有效，前提是治疗前头是治疗前头CT无大面积梗死的征象无大面积梗死的征象Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ECASS I与与NINDS的区别

21、的区别v治疗时间窗（治疗时间窗（6h vs 3h）v剂量（剂量（1.1mg/kg vs 0.9mg/kg）vBP参数（参数（NINDS规则）规则）Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ECASS IIv与与NINDS使用相同的剂量，但时间窗为使用相同的剂量，但时间窗为6h800名患者名患者 IV t-PA n=409 对照对照 n=3910 0 平均随访平均随访 3 3月月随机、盲法、随机、盲法、安慰剂安慰剂改良的改良的Rankin评分评分Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ECASS II 40.3% 36.3%P=0.28Beiji

22、ng Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ECASS II与与NINDS比较比较NINDSECASS IIBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ECASS II与与NINDS不同的原因不同的原因病人的情况不同病人的情况不同：ECASS II病人病人的的NIHSS为为11分分，NINDS的为的为14到到15分。分。ECASS II病人较病人较轻轻不同的原因不同的原因治疗时间不同：治疗时间不同：ECASS II409人人中只有中只有158人在人在3h内接受治疗，内接受治疗，NINDS所有病人所有病人皆在皆在3小时内，小时内，且一半在且一半在90分钟分钟内内

23、Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ATLANTISAlteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic StrokevIV rtPAATLANTISPart 1为随机分组，part 2为intent to treat1991年6h142人1995年3-5小时613人Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院症状性症状性ICHP=0.65P=0.001Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院RemarkvATLANTIS的病人基

24、线的病人基线NIHSS也比也比NINDS的低，平均为的低，平均为11v需要更多的试验数据确定什么样的病人需要更多的试验数据确定什么样的病人（3h-6h）适合进行溶栓治疗）适合进行溶栓治疗Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院总结总结Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院AIS0到6小时的IV链激酶治疗 推荐：推荐：v对于对于AIS病人，不推荐使用链激酶病人，不推荐使用链激酶Grade 1ABeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析分析v链激酶的链激酶的ICH较对照组明显上升较对照组明显上升 OR 5.2

25、0 95%CI 3.25-8.32v在死亡率及不能自理发生率上在死亡率及不能自理发生率上阿斯匹林阿斯匹林 vs 对照对照链激酶链激酶+阿斯匹林阿斯匹林 vs 阿斯匹林阿斯匹林无差别无差别Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Pooled 分析分析v1292名病人名病人vASK(Australian Streptokinase)Trial Study GROUPvMASK-I(Muticenter Acute Stroke Trial-Italy)GROUPvMASK-E(Muticenter Acute Stroke Trial-EUROPE)GROUPBeijin

26、g Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Pooled 分析分析v链激酶组链激酶组10天及天及3个月的死亡率显著增高个月的死亡率显著增高 p0.001v链激酶组的出血转化率显著增高链激酶组的出血转化率显著增高 P0.001结局无显著改变结局无显著改变Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院AIS的动脉溶栓治疗 推荐：推荐：v对于卒中发病对于卒中发病6小时之内的病人，若血管造小时之内的病人，若血管造影发现影发现MCA闭塞，且基线闭塞，且基线CT未发现早期大未发现早期大面积梗死的征象，建议使用面积梗死的征象，建议使用tPA进行动脉内进行动脉内溶栓治疗。溶栓治疗

27、。Grade 2CBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院AIS的动脉溶栓治疗 推荐：推荐：v对于急性基底动脉血栓形成且对于急性基底动脉血栓形成且CT/MRI没有没有发现大面积梗死的征象，建议使用发现大面积梗死的征象，建议使用tPA进行进行动脉内溶栓动脉内溶栓Grade 2CBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析分析vPROACT I、II r-proUKv动脉动脉r-proUK+IV肝素肝素 vs IV肝素肝素v6hvMCA（M1、M2）闭塞）闭塞v死亡率及残疾率明显降低死亡率及残疾率明显降低 OR 0.55 95% CI 0

28、.31-1.00v症状性症状性ICH有增加趋势有增加趋势 OR 2.39 95% CI 0.88-8.47Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院各自独立的结果各自独立的结果vPROACT I4040名病人名病人随机、双盲、安慰剂对照 动脉动脉r-proUKr-proUK N = 26 N = 26 安慰剂组安慰剂组 N = 14 N = 140 0 随访时间随访时间 4.94.9年年Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院PROACT I下下降降44%44%下下降降8.48.4% %下下降降9%9%P=0.017P=0.017（双侧）（双侧

29、）P=0.64P=0.64（双侧）（双侧）症状性出血症状性出血脑血管事件 早期症状性出血及良好结局方面无统计学差异Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院PROACT IIv进一步评价动脉内进一步评价动脉内r-proUK的安全性、有效的安全性、有效性性v超过超过12000名病人名病人v中到重度卒中、中到重度卒中、NIHSS中位数为中位数为17v良好预后为良好预后为mRS2Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院PROACT IIP=0.043P=0.043P=0.02P=0.02P=0.063P=0.063P0.001P0.001 良好预后及

30、再通率有统计学意义良好预后及再通率有统计学意义Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院AIS：不适合进行溶栓治疗的病人：不适合进行溶栓治疗的病人v Anticoagulants for altering outcomes among acute stroke in patients not eligible for thrombolysis 对不适合溶栓的病人使用抗凝药物改善预后对不适合溶栓的病人使用抗凝药物改善预后v Anti-platelet agents for altering outcomes in acute stroke in patients not

31、eligible for thrombolysis 对不适合溶栓的病人使用抗血小板药物改善预后对不适合溶栓的病人使用抗血小板药物改善预后v Anti-thrombotic therapy for prevention of DVT and PE in AIS 对对AIS病人进行病人进行DVT及及PE的抗栓治疗的抗栓治疗Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院不适合进行溶栓治疗的不适合进行溶栓治疗的AIS 已有的针对几种抗凝药物进行评价的试验已有的针对几种抗凝药物进行评价的试验v肝素肝素v低分子肝素低分子肝素v肝素类似物肝素类似物v阿司匹林阿司匹林Beijing Tia

32、ntan Hospital 天坛医院天坛医院不适合进行溶栓治疗的不适合进行溶栓治疗的AIS为了降低卒中进为了降低卒中进展或脑血栓形成展或脑血栓形成再发风险再发风险抗凝治疗的两大前提抗凝治疗的两大前提防止静脉栓塞并防止静脉栓塞并发症，发症，DVT、PEBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院缺血性卒中的亚型缺血性卒中的亚型v大动脉粥样硬化大动脉粥样硬化 血栓继续发展血栓继续发展 末梢栓塞末梢栓塞 侧枝代偿衰竭侧枝代偿衰竭v心源性栓塞心源性栓塞v小动脉闭塞小动脉闭塞v隐源性卒中隐源性卒中 血流动力学原因导致血液高凝血流动力学原因导致血液高凝 PFO反常栓子反常栓子 未发现

33、的动脉损害（夹层，轻微动脉粥样硬化）未发现的动脉损害（夹层，轻微动脉粥样硬化） 主动脉弓粥样硬化主动脉弓粥样硬化Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院anticoagulants 推荐：推荐：v对于对于AIS病人，建议医师不要静脉、皮下使病人，建议医师不要静脉、皮下使用足量的抗凝剂，或低分子肝素，或肝素用足量的抗凝剂，或低分子肝素，或肝素类似物类似物Grade 2BBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析分析v对对AIS立即进行抗凝治疗不能显著降低死亡立即进行抗凝治疗不能显著降低死亡率及生活依赖率率及生活依赖率Beijing T

34、iantan Hospital 天坛医院天坛医院Individual试验试验vIST International Stroke TrialvTOAST the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke TreatmentBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ISTv19435名病人，名病人，48h内内v多国家、多中心多国家、多中心第一组第二组第三组第四组阿司匹林阿司匹林皮下注射皮下注射肝素肝素阿司匹林阿司匹林+皮下注射皮下注射肝素肝素空白对照空白对照Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ISTv随访时间点：出院

35、随访时间点：出院/发病第发病第14天天 6个月个月v第一结局：死亡率、死亡率及生活不能自第一结局：死亡率、死亡率及生活不能自理率理率v第二结局：再发缺血性卒中第二结局：再发缺血性卒中 出血性卒中出血性卒中 PE 致命的颅外出血并发症致命的颅外出血并发症肝素分为肝素分为12500iu bid及及5000iu bidBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IST9.0% 、9.3% 62.9%14d内再内再发率发率2.9% 3.8%1.2% 0.4%Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ISTv大剂量肝素组：大剂量肝素组：14天的全身出血、出血

36、性天的全身出血、出血性 卒中、死亡率增高卒中、死亡率增高v小剂量肝素组：显著降低早期缺血性卒中小剂量肝素组：显著降低早期缺血性卒中结论：结论： 使用皮下注射肝素可降低早期缺血性卒中使用皮下注射肝素可降低早期缺血性卒中的再发风险，但该优势被出血并发症抵消，的再发风险，但该优势被出血并发症抵消，使用低剂量肝素的获益可超过出血副作用。使用低剂量肝素的获益可超过出血副作用。Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院TOASTv The Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment发病发病24h之内的急性缺血性卒中的病人之内的急性缺血性

37、卒中的病人12811281名名病人病人随机多中心、对照、盲法 连续连续7天注射肝素类似物天注射肝素类似物 安慰剂安慰剂 0 70 7天天 3 3个月个月评价结果为3个月GOS及BI；预后良好为GOS1或2，BI600天天Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院TOASTP=0.07P=0.07P=0.001P=0.001心血管事件脑血管事件 病人良好结局的程度较好，对大动脉病变有明显的作用Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院心源性栓塞心源性栓塞vIST中有房颤组中有房颤组vTOAST试验中有心源性栓塞组试验中有心源性栓塞组 主要的针对性试

38、验：主要的针对性试验： HAEST Study GroupvHeparin in Acute Embolic Stroke TrialBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院HAEST阿司匹林组160mg/d449名发病名发病30h内内的房颤的房颤AIS病人病人达肝素组(dalteparin)100IU/kg bid皮下注射Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院HAESTP=0.048P=0.048P=0.048P=0.048较差结局包括卒中再发、进展、死亡及症状性ICH。预后没有明显差别Beijing Tiantan Hospital 天

39、坛医院天坛医院数据的局限性数据的局限性缺乏一致的评价神缺乏一致的评价神经功能恶化的指标经功能恶化的指标卒中发病时不能确定病因卒中发病时不能确定病因开始治疗时间较溶栓延长开始治疗时间较溶栓延长可能发展为进展性可能发展为进展性卒中的病人被排除卒中的病人被排除评价每一种卒中亚型的样本量不够评价每一种卒中亚型的样本量不够神经功能轻微缺损的神经功能轻微缺损的病人所占比例较大病人所占比例较大局限性Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院尚需解决的问题尚需解决的问题1肝素治疗进展性肝素治疗进展性卒中的有效性卒中的有效性2对动脉粥样硬化对动脉粥样硬化性卒中立即进行性卒中立即进行抗凝的

40、作用抗凝的作用3急性心源性卒中急性心源性卒中的风险的风险-获益比获益比AHA及及AAN不支持对急性缺血性卒中使用抗凝药，除非是用来预防不支持对急性缺血性卒中使用抗凝药，除非是用来预防DVTBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院antiplatelet 推荐：推荐：v对不能接受溶栓治疗的缺血性卒中病人，对不能接受溶栓治疗的缺血性卒中病人，建议早期开始阿司匹林治疗建议早期开始阿司匹林治疗v160到到325mg/dGrade 1ABeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Meta分析分析v41325名病人名病人v得出结论：阿司匹林可使每得出结论：阿

41、司匹林可使每1000名病人名病人 再发缺血性卒中减少再发缺血性卒中减少7个个 6个月的死亡率或依赖率减少个月的死亡率或依赖率减少13个个 ICH增加增加2个个Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院Individual 试验试验v阿司匹林是唯一被评价治疗阿司匹林是唯一被评价治疗AIS的抗血小板的抗血小板的药物的药物vTwo mega-trialsvISTvCAST（the Chinese Acute Stroke Trial）Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院IST卒中再发率卒中再发率6个月死亡或依赖个月死亡或依赖 在降低卒中再发率方面

42、，阿司匹林具有显著的优势在降低卒中再发率方面，阿司匹林具有显著的优势具有具有显著显著性意性意义义Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院CAST卒中发病卒中发病48h48h之内之内2110621106名名AISAIS患者患者随机、盲法、安慰剂对照 阿司匹林阿司匹林 160mg/d 对照对照0 0 随访时间随访时间 4 4周周初级研究终点：4周内任何原因的死亡，出院时的死亡或生活依赖Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院CASTP=0.04P=0.04P=0.01P=0.01P=0.08P=0.08 在总死亡率，首次脑血管事件和总心血管事件方

43、面两组无显著性差异阿司匹林阿司匹林对照对照Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院DVT&PE的抗栓治疗的抗栓治疗 推荐：推荐：v对不能活动的急性卒中病人，建议预防性对不能活动的急性卒中病人，建议预防性使用低剂量皮下注射肝素、低分子肝素或使用低剂量皮下注射肝素、低分子肝素或肝素类似物肝素类似物Grade 1ABeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院DVT&PE的抗栓治疗的抗栓治疗 推荐：推荐：v对有抗凝药物使用禁忌的病人，建议使用对有抗凝药物使用禁忌的病人，建议使用间歇气囊压迫装置或弹力袜间歇气囊压迫装置或弹力袜Grade 1

44、CBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院DVT&PE的抗栓治疗的抗栓治疗vDVT、PE是卒中常见的并发症，近是卒中常见的并发症，近5%的早的早期死亡可归因于期死亡可归因于PE，一些大型的试验发现，一些大型的试验发现某些高危组（如大手术后的病人）使用肝某些高危组（如大手术后的病人）使用肝素可使素可使DVT、PE风险降低风险降低60%v1993年的总结包括了年的总结包括了10个试验，个试验，1047个病个病人人 DVT降低了降低了80% PE降低了降低了58%Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院DVT&PE的抗栓治疗的抗栓治

45、疗v在在IST中，使用肝素可使致死性或非致死性中，使用肝素可使致死性或非致死性PE由由0.8%降至降至0.5%(p0.05),而阿司匹林而阿司匹林无效无效v低分子肝素与普通肝素相比，在预防低分子肝素与普通肝素相比，在预防DVT相同甚至更好相同甚至更好Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ICH病人的病人的DVT/PE预防预防 使用肝素对使用肝素对ICH病人进行病人进行DVT/PE的预防的预防 推荐：推荐：v对于急性对于急性ICH的病人，建议使用间歇气囊加的病人，建议使用间歇气囊加压装置压装置v对于病情稳定的病人，可以在出血后的第对于病情稳定的病人，可以在出血后的第二

46、天开始皮下注射低剂量的肝素二天开始皮下注射低剂量的肝素Grade 1C+Grade 2CBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院ICH病人的病人的DVT/PE预防预防vEarly heprin therapy in patients with spontaneous intracerebral hemorrhagev只有这个包括只有这个包括22名病人的小样本试验，收名病人的小样本试验，收入了自发性入了自发性ICH病人病人Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院皮下注射肝素皮下注射肝素5000u5000ut5000u02天4天10天不使用不使用

47、降低降低PE发生率，而发生率，而ICH没有显著增加没有显著增加Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院卒中的预防卒中的预防v Prevention of cerebral ischemic events in patients with noncardioembolic TIA or stroke: antiplatelet drugs versus placebo or versus an alternative antiplatelet drug 预防非心源性预防非心源性TIA或卒中的脑缺血事件或卒中的脑缺血事件v Prevention of noncardioe

48、mbolic cerebral ischemic events: oral anticoagulants 预防非心源性脑缺血事件预防非心源性脑缺血事件v Prevention of cerebral ischemic events in patients undergoing carotid endarterectomy: antiplatelet agents 预防颈动脉内膜切除术后病人的脑缺血事件预防颈动脉内膜切除术后病人的脑缺血事件v Prevention of cardioembolic cerebral ischemic events 预防心源性脑缺血事件预防心源性脑缺血事件Beij

49、ing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院抗栓治疗的抗栓治疗的meta分析分析v2002年年v Collaborative meta-analysis of randomised trials of antipaletlet therapy for prevention of death,myocardial infarction and stroke in high risk patientsv 144,051人人Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院先前MI急性急性MI先前先前TIA/卒中卒中急性卒中急性卒中动粥事件动粥事件高风险高风险六种情况六

50、种情况Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院结果结果卒中卒中心肌梗死心肌梗死血管性死亡血管性死亡总体降低总体降低25%非致死性卒中非致死性卒中降低降低25%非致死性心非致死性心肌梗死肌梗死降低降低34%血管性死亡血管性死亡降低降低15%Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院预防非心源性预防非心源性TIA或卒中的脑缺血事件或卒中的脑缺血事件 推荐：推荐：v对于非心源性栓塞卒中或对于非心源性栓塞卒中或TIA病人（尤其是，病人（尤其是，动脉粥样硬化性血栓形成、腔隙性梗死、动脉粥样硬化性血栓形成、腔隙性梗死、或隐源性梗死），建议使用抗血小板药物。

51、或隐源性梗死），建议使用抗血小板药物。阿司匹林阿司匹林50-325mg qd；阿司匹林；阿司匹林25mg与与缓释双密达莫缓释双密达莫200mg联合使用联合使用 bid；或氯；或氯吡格雷吡格雷75mg qd，都可以选择。，都可以选择。Grade 1ABeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院预防非心源性预防非心源性TIA或卒中的脑缺血事件或卒中的脑缺血事件 推荐：推荐：v对于使用阿司匹林的中对于使用阿司匹林的中-高出血风险的病人，高出血风险的病人，建议使用小剂量阿斯匹林，每天建议使用小剂量阿斯匹林，每天50-100mg。Grade 1C+Beijing Tiantan H

52、ospital 天坛医院天坛医院预防非心源性预防非心源性TIA或卒中的脑缺血事件或卒中的脑缺血事件 推荐：推荐：v对于非心源性栓塞卒中或对于非心源性栓塞卒中或TIA病人病人,建议联建议联合使用阿司匹林及缓释双密达莫合使用阿司匹林及缓释双密达莫,25/200mg bid(Grade 2A),及氯吡格雷及氯吡格雷(Grade 2B)Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院预防非心源性预防非心源性TIA或卒中的脑缺血事件或卒中的脑缺血事件 推荐：推荐：v对阿司匹林过敏的病人，建议使用氯吡格对阿司匹林过敏的病人，建议使用氯吡格雷雷Grade 1C+Beijing Tianta

53、n Hospital 天坛医院天坛医院阿司匹林阿司匹林vThe Swedish Aspirin Low-Dose Trial SALTvThe Dutch TIA TrialvThe European Stroke Prevention Study ESPS-2Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院The Swedish Aspirin Low-Dose TrialSALTSALT1360名轻微卒中或TIA病人 阿司匹林阿司匹林 75mg/d 安慰剂安慰剂卒中及所有死亡可降低18%（p=0.02），卒中、心梗及血管性死亡降低17%，有统计学意义Beijing Tia

54、ntan Hospital 天坛医院天坛医院The Dutch TIA Trial31313131名名患者患者轻微卒中或TIA病人 阿司匹林阿司匹林 30mg/d 阿司匹林阿司匹林283mg/d 30mg/d与283mg/d的效果基本相同，但出血风险更低Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院The European Stroke Prevention Studyv50mg/d的阿司匹林可分别降低卒中及死亡的阿司匹林可分别降低卒中及死亡的风险的风险18%及及13%Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院阿司匹林阿司匹林v1998年美国年美国F

55、DA批准阿司匹林批准阿司匹林50-325mg/d用来预防缺血性卒中用来预防缺血性卒中Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院噻氯匹啶噻氯匹啶v抑制血小板聚集抑制血小板聚集vThe Ticlopidine Aspirin Stroke Study TASSvThe Canadian American Ticlopidine Study CATSBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院The Ticlopidine Aspirin Stroke Study30693069名名患者患者3个月内有过轻微卒中或TIA 阿司匹林阿司匹林650mg bid

56、 噻氯匹啶噻氯匹啶250mg bid0 3年年Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院The Ticlopidine Aspirin Stroke Study 结论结论v噻氯匹啶比阿司匹林的卒中噻氯匹啶比阿司匹林的卒中RR值降低值降低21%v终点时卒中、终点时卒中、MI或血管性死亡下降或血管性死亡下降9% 但是：但是：v噻氯匹啶组比阿司匹林组的副作用（如溃噻氯匹啶组比阿司匹林组的副作用（如溃疡及出血）增加了疡及出血）增加了2.5倍倍v2% 无法忍受腹泻的副作用无法忍受腹泻的副作用v2% 皮疹皮疹v0.9% 中性粒细胞减少症（可逆）中性粒细胞减少症（可逆）Beijing

57、 Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院The Canadian American Ticlopidine Study10721072名名患者患者大卒中 噻氯匹啶噻氯匹啶250mg bid 安慰剂安慰剂 可将主要终点事件的RR值由30%降到10.8%（p=0.006）每年有每年有15.3%的病人发生卒中、的病人发生卒中、MI或血管性死亡或血管性死亡副作用与副作用与TASS得出的相似得出的相似Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院总结总结v噻氯匹啶可降低卒中及其他脑血管疾病的噻氯匹啶可降低卒中及其他脑血管疾病的风险风险v1%出现严重的中性粒细胞减少症出现严

58、重的中性粒细胞减少症v超过超过60个病人出现血栓性血小板减少性紫个病人出现血栓性血小板减少性紫癜（癜（TTP）Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院氯吡格雷氯吡格雷v药物作用机制：抑制药物作用机制：抑制ADP介导的血小板聚集介导的血小板聚集vThe Clopidogrel vs Aspirin in Patient at Risk of Ischemic Events Study CAPRIEvThe Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Study CURE vThe Manageme

59、nt of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patient with Recent Transient Ischemic Attack of Ischemic Stroke MATCHBeijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院CAPRIEvThe Clopidogrel vs Aspirin in Patient at Risk of Ischemic Events Study CAPRIE 氯吡格雷与阿司匹林在降低缺血性事件中的比较氯吡格雷与阿司匹林在降低缺血性事件中的比较近期缺血性卒中近期心肌梗死症状性周

60、围动脉疾病Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院CAPRIE19185名患名患者者 氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d 阿司匹林阿司匹林 325mg/d主要研究目的：主要研究目的：1 1 降低主要终点事件的发生降低主要终点事件的发生 2 2 确定氯吡格雷的相对安全性确定氯吡格雷的相对安全性 双盲，随机，双盲，随机，多中心多中心每组病人的数量均超过每组病人的数量均超过6000Beijing Tiantan Hospital 天坛医院天坛医院CAPRIE阿司匹林阿司匹林 主要终点事件（心梗主要终点事件（心梗/ /卒中卒中/ /心血管死亡）心血管死亡）氯吡格雷氯吡格雷Beijing Tiantan Hos