超敏反应免疫学应用

1、概概 述述l概念概念：致敏机体：致敏机体再次再次接受相同抗原（变应原）接受相同抗原（变应原）而产生的以生理功能紊乱和而产生的以生理功能紊乱和/ /或组织损伤为主或组织损伤为主的特异性免疫应答的特异性免疫应答( (病理性病理性) )。 l分类分类： l 型（速发型型（速发型/ /过敏反应）过敏反应） l 四型四型 型（细胞毒型型（细胞毒型/ /溶解型）溶解型） AbAb l 型（免疫复合物型）型（免疫复合物型） l 型（迟发型）型（迟发型） T Tl过敏反应过敏反应l 某男，某男，1515岁岁 l主诉：主诉：发热，咽痛发热，咽痛 l诊断：诊断：急性扁桃体炎急性扁桃体炎l治疗：治疗：青霉素静脉滴注

2、青霉素静脉滴注 l处理经过：处理经过： 青霉素皮试弱阳，被青霉素皮试弱阳，被误作阴性处理。在静滴青霉素约半分钟，误作阴性处理。在静滴青霉素约半分钟，患者胸闷、气急、呼吸困难，随即抽搐、患者胸闷、气急、呼吸困难，随即抽搐、昏迷，抢救不及而死亡昏迷，抢救不及而死亡。l变应原初次刺激变应原初次刺激 l特异性特异性IgEIgE产生产生 lIgEIgE - - FcRFcR- - 细胞细胞 致敏状态致敏状态 l致敏状态可维持数月至数年致敏状态可维持数月至数年 IgEAgl相同变应原再次刺激致敏机体相同变应原再次刺激致敏机体 l多价变应原多价变应原- -IgEIgE- -细胞细胞 lIgEIgE桥联，细胞

3、膜桥联，细胞膜 FcRFcR-交联交联 l细胞活化，释放生物活性介质细胞活化，释放生物活性介质发敏阶段发敏阶段AgAgIgEIgE l 血管血管 l活性介质活性介质 靶器官靶器官 平滑肌平滑肌 l 黏膜腺体黏膜腺体 l 即刻相即刻相 延缓相延缓相 效应阶段效应阶段l致敏阶段致敏阶段变应原变应原机体机体IgEIgE-细细胞胞 l发敏阶段发敏阶段相同变应原相同变应原致敏机体致敏机体Ag-IgE-细胞细胞细胞膜稳定性下降，通透性增细胞膜稳定性下降，通透性增加，细胞内颗粒脱出。加，细胞内颗粒脱出。 l效应阶段效应阶段释放多种生物活性介质释放多种生物活性介质引引起血管扩张、通透性增加，平滑肌痉挛，起血管

4、扩张、通透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增加。腺体分泌增加。 反反 应应 过过 程程 l 变应原变应原 l参与成分参与成分 IgEIgE l 肥大细胞、嗜碱粒细胞肥大细胞、嗜碱粒细胞 l 生物活性介质生物活性介质 l引起超敏反应的抗原引起超敏反应的抗原 l活化活化TH2TH2、B B细胞，诱生特异性细胞，诱生特异性IgEIgE l多种类、多途径多种类、多途径 l 吸入吸入/ /接触接触: :花粉、螨类、异种动物蛋白花粉、螨类、异种动物蛋白等等 l 食入：动物蛋白、海产品等食入：动物蛋白、海产品等 l 药物：青霉素、异种免疫血清药物：青霉素、异种免疫血清( (TAT)TAT)等等 l 变应原变应原

5、l产生部位产生部位 l亲细胞抗体亲细胞抗体 l特应性素质个体水平高特应性素质个体水平高 lIgEIgE合成的调节合成的调节 l基因水平基因水平: : MHC-MHC-类基因类基因 l细胞水平细胞水平: : TH2TH2 正调正调 l分子水平分子水平: : IL-4IL-4（转换因子）转换因子） 正调正调( (见上见上图）图） IgEl肥大细胞、嗜碱性粒细胞肥大细胞、嗜碱性粒细胞 l生物学活性生物学活性 1.1.表面富含表面富含FCR 2.胞浆内含大量膜结合颗粒及脂质小体胞浆内含大量膜结合颗粒及脂质小体 3.活化后可合成、释放多种生物活性介质活化后可合成、释放多种生物活性介质 l 细胞细胞 vF

6、CR 高亲和力受体，高亲和力受体，结构见左图。结构见左图。 vFCR（CD23）低亲和低亲和力受体。力受体。 ITAM细胞细胞 v膜受体膜受体 （FcRFcR）v细胞的活化细胞的活化 1.1.活化条件活化条件 ：IgEIgE桥联桥联多价变应原与吸多价变应原与吸附在肥大细胞或嗜碱粒细胞上两个或两个附在肥大细胞或嗜碱粒细胞上两个或两个以上的以上的IgEIgE结合。结合。 2.2.活化过程：机制不清活化过程：机制不清 3.3.活化结果活化结果: :合成和合成和 释放多种生物活性介质。释放多种生物活性介质。细胞细胞l嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 1. ADCC 杀伤寄生虫等病原生物杀伤寄生虫等病原生物 2

7、. 吞噬颗粒吞噬颗粒 （负调负调） 3. 释放组胺酶释放组胺酶,芳基硫酸酯酶芳基硫酸酯酶,磷脂酶磷脂酶D 破坏相应的生物活性介质破坏相应的生物活性介质(负调负调)4. 释放主要碱性蛋白释放主要碱性蛋白,嗜酸粒嗜酸粒阳离子蛋白阳离子蛋白,过氧化物酶等过氧化物酶等 参与延缓相反应的组参与延缓相反应的组织损伤（织损伤（正调正调）细胞细胞l作用作用 l 血管：扩张血管：扩张, ,通透性增加通透性增加 l 平滑肌：收缩平滑肌：收缩 l 黏膜腺体：分泌增加黏膜腺体：分泌增加 l种类种类 l 预存介质预存介质 l 新成介质新成介质活性介质活性介质l预存介质预存介质 l 组胺（即刻相）组胺（即刻相） l 激肽

8、原酶激肽原酶 激肽原激肽原缓激肽缓激肽 l 类胰蛋白酶类胰蛋白酶( (似似C3C3转化酶转化酶) ) l ECF-A ECF-A 吸引嗜酸粒吸引嗜酸粒 活性介质活性介质l新成介质新成介质 l LTLT（白三烯）白三烯）晚期相（延缓相）晚期相（延缓相） l 强烈而持久强烈而持久收缩支气管平滑肌收缩支气管平滑肌 l PGD2PGD2（前列腺素前列腺素D2D2） l PAFPAF（血小板活化因子）血小板活化因子） l 细胞因子：细胞因子：TNFTNF，IL-1IL-1、4 4、6 6l CSF CSF、IL-5 IL-5 活性介质活性介质l1.过敏性休克过敏性休克（药物、血清）（药物、血清） l（1

9、）药物过敏性休克）药物过敏性休克 l（2）血清过敏症）血清过敏症 l2.呼吸道过敏反应：支气管哮喘呼吸道过敏反应：支气管哮喘l 变应性鼻炎变应性鼻炎 l3.胃肠道过敏反应胃肠道过敏反应 l4.皮肤过敏反应皮肤过敏反应 l避免接触变应原避免接触变应原 l切断或干扰某个环节，终止发病切断或干扰某个环节，终止发病 l 1、找出变应原、找出变应原 l 2、皮肤试验、皮肤试验 l 3、特异性脱敏疗法、特异性脱敏疗法l 异种免疫血清脱敏疗法异种免疫血清脱敏疗法 l 特异性变应原脱敏疗法特异性变应原脱敏疗法 l 4、药物治疗、药物治疗l l变应原变应原 特应性素质个体特应性素质个体 l l 致敏机体致敏机体

10、 + + IgEIgE- -细胞细胞 l 变应原变应原- -IgEIgE- -细胞细胞 l 细胞活化细胞活化 l释放生物活性介质释放生物活性介质 靶器官靶器官 l 初次初次 再次小结小结AgAgIgEIgE 细胞毒型 l 由由IgG/IgM与靶细胞表面相应抗原结合后，与靶细胞表面相应抗原结合后，在在补体补体、巨嗜细胞巨嗜细胞、自然杀伤细胞自然杀伤细胞参与作参与作用下，引起靶细胞（多为血细胞，少数为用下，引起靶细胞（多为血细胞，少数为组织细胞）损伤。又称组织细胞）损伤。又称细胞溶解型细胞溶解型。 1.细胞固有抗原细胞固有抗原：如血型抗原（如血型抗原（ABO、Rh）、）、HLA抗原、肺抗原、肺/肾

11、基底膜抗原肾基底膜抗原 2.外来抗原外来抗原/半抗原吸附在细胞上半抗原吸附在细胞上 如病原如病原微生物、药物微生物、药物 3.共同抗原共同抗原 4.改变的自身抗原改变的自身抗原 1.固定并激活补体裂解靶细胞固定并激活补体裂解靶细胞 MACC3a、C5a等趋化因子等趋化因子 2.促进吞噬细胞的吞噬作用促进吞噬细胞的吞噬作用Ag-Ab-FCR-M或或IC-3b-3bR-M IC-3b-3bR-红细胞（免疫黏附红细胞（免疫黏附 3.ADCC Ag-Ab-FCR-M、NK、N等非吞噬性杀伤等非吞噬性杀伤靶细胞靶细胞 4.导致靶细胞功能紊乱导致靶细胞功能紊乱（亢进抑制）（亢进抑制） l、输血反应、输血反

12、应血型不合引起血型不合引起 l溶血性溶血性多见不合的输血多见不合的输血 l非溶血性非溶血性同型异型的多次反复同型异型的多次反复l 输血输血 l、新生儿溶血症、新生儿溶血症 l母婴血型不合（母母婴血型不合（母Rh-胎儿胎儿Rh+）母由于输母由于输血、流产、分娩等原因接受过血、流产、分娩等原因接受过Rh刺激刺激 lABO血型不合（母血型不合（母O/胎儿胎儿A/B/AB） l3、免疫性血细胞减少症、免疫性血细胞减少症 l半抗原型半抗原型药物过敏性血细胞减少症药物过敏性血细胞减少症l 膜抗原改变型膜抗原改变型自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血 l4、抗体针对交叉反应性抗原所致的疾病、抗体针对交叉

13、反应性抗原所致的疾病 l抗膜性肾小球肾炎（肾毒性抗膜性肾小球肾炎（肾毒性) 溶血性链球菌溶血性链球菌肾肾小球基底膜小球基底膜 l风湿病风湿病 A族溶血性链球菌族溶血性链球菌M蛋白蛋白心肌细胞心肌细胞 l5、抗受体病、抗受体病 lGraves病病: LATS（抗抗TSHR的自身抗体）与的自身抗体）与TSHR长期结合导致甲状腺细胞分泌大量甲状腺素长期结合导致甲状腺细胞分泌大量甲状腺素 l重症肌无力（抑制型）重症肌无力（抑制型） l 免疫复合物免疫复合物型l l 中等大小可溶性免疫复合物沉积于中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身的血管基底膜或组织间隙，局部或全身的血管基底膜或组织间隙，激活激活补

14、体补体和在和在血小板血小板、中性粒中性粒参与作用参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒浸润为主的炎症反应和组织损伤。性粒浸润为主的炎症反应和组织损伤。 l 游离抗原游离抗原 l + l IgG/IgM l l中等大小免疫复合物（沉积）中等大小免疫复合物（沉积） l l活化补体活化补体 吸引中性粒吸引中性粒 血小板参与血小板参与 1.内源性：类风关病人变性内源性：类风关病人变性IgG、SLE核抗原核抗原 2.外源性：病原微生物、药物外源性：病原微生物、药物 1.抗原持续存在抗原持续存在 2.免疫复合物大小免疫复合物大小: 中等大小中等大小(10000kd

15、，19s) 3.抗原、抗体比例抗原、抗体比例 4.抗原、抗体理化特性抗原、抗体理化特性 5.解剖和血流动力学因素（决定沉积部位）解剖和血流动力学因素（决定沉积部位） 易易沉积于毛细血管丰富，血流缓慢，流体静压沉积于毛细血管丰富，血流缓慢，流体静压高的肾小球基底膜和关节滑膜等高的肾小球基底膜和关节滑膜等 6.其它：血管活性胺类的作用其它：血管活性胺类的作用l1、补体、补体 lC3a、C4a、C5a过敏毒素过敏毒素 lC3a、C5a、C567趋化因子趋化因子 l2、中性粒、中性粒 l吞噬免疫复合物吞噬免疫复合物 l释放溶酶体酶释放溶酶体酶 l3、血小板、血小板 l释放活性胺释放活性胺 l激活凝血过

16、程形成微血栓激活凝血过程形成微血栓 l（一）局部的免疫复合物病（一）局部的免疫复合物病 l1Arthurs反应反应 l动物实验动物实验 l局部出血、水肿、坏死局部出血、水肿、坏死 l2类类Arthurs l如如IDDM患者反复注射胰岛素患者反复注射胰岛素 l（二）全身的（二）全身的免疫复合物病免疫复合物病l1血清病血清病 l原因：抗原（原因：抗原（TAT、PC、MCAb等）等） l 初次、大量初次、大量 l抗体抗体+存留抗原存留抗原中等免疫复合物中等免疫复合物 l1-2周周 l发热、皮疹、关节痛、淋巴结大、一过性蛋白发热、皮疹、关节痛、淋巴结大、一过性蛋白尿尿 l2感染后肾小球肾炎感染后肾小球

17、肾炎 l3结节性多动脉炎结节性多动脉炎l 迟发型迟发型l 由由效应效应T细胞细胞与相应抗原作用后，与相应抗原作用后，引起的以引起的以单个核细胞单个核细胞浸润和组织细胞损浸润和组织细胞损伤为主的炎症反应。由于反应发生伤为主的炎症反应。由于反应发生迟缓迟缓，再次接触抗原后再次接触抗原后18-24h后发生，后发生，48-72h达高峰，故称为达高峰，故称为迟发型迟发型。 1.胞内寄生物：如胞内寄生菌、病毒、真菌、胞内寄生物：如胞内寄生菌、病毒、真菌、寄生虫寄生虫 2.细胞性抗原：如肿瘤细胞、移植抗原细胞性抗原：如肿瘤细胞、移植抗原 l1.致敏致敏T形成形成 l2.致敏致敏T引起炎症反应和细胞毒作用引起

18、炎症反应和细胞毒作用 lCD4+TH1：lllCD8+TC：释放穿孔素、颗粒酶等特异性杀死靶细胞；释放穿孔素、颗粒酶等特异性杀死靶细胞；诱导靶细胞表达凋亡分子（诱导靶细胞表达凋亡分子（Fas）与与TC表表面配体面配体FasL结合，诱导靶细胞凋亡。结合，诱导靶细胞凋亡。释放释放IL2T增殖；增殖；IFNAPC-MHC类抗原表达增加；类抗原表达增加；TNF内皮内皮细胞表达黏附分子和趋化因子，单个核细胞表达黏附分子和趋化因子，单个核细胞自血管内迁出细胞自血管内迁出1.传染性迟发型超敏反应传染性迟发型超敏反应 ：如结核病如结核病肺肺空洞、干酪样坏死；麻风患者空洞、干酪样坏死；麻风患者皮肤肉芽肿皮肤肉芽

19、肿 2.接触性皮炎：接触性皮炎：局部红肿、硬结、水泡、剥脱局部红肿、硬结、水泡、剥脱性皮炎性皮炎 3.同种异型移植排斥反应同种异型移植排斥反应 4.部分自身免疫病部分自身免疫病和免疫治疗和免疫治疗l人工人工主动主动免疫免疫 ：用疫苗或类毒素等抗原接用疫苗或类毒素等抗原接种种 l 机体，使之产生特异免疫，从而预防机体，使之产生特异免疫，从而预防感感 l 染的措施。染的措施。 l 人工人工被动被动免疫免疫 ：用抗体或细胞因子等制用抗体或细胞因子等制剂，剂， l 使之获得特异免疫，以治疗或紧急预使之获得特异免疫，以治疗或紧急预 l 防感染的措施。防感染的措施。种类种类死疫苗死疫苗活疫苗活疫苗制剂性状

20、制剂性状杀死病原体杀死病原体毒力减弱（无毒）毒力减弱（无毒）的活病原体的活病原体接种次数及量接种次数及量2-3次，用量大次，用量大 （间隔（间隔7-10天）天）1次，用量小次，用量小稳定性稳定性稳定，易保存稳定，易保存稳定性差，不易保稳定性差，不易保存存副作用副作用无毒力回复突变无毒力回复突变有有毒力回复突变毒力回复突变 l 2、类毒素、类毒素（接种（接种2次，吸收缓慢，间隔次，吸收缓慢，间隔4-6周）周）l外毒素外毒素 0.3-0.4%甲醛甲醛 类毒素类毒素 l 如：百如：百-白白-破精致吸附类毒素破精致吸附类毒素 l 3、新型疫苗新型疫苗l 1）亚单位疫苗：提取有效免疫原成分。亚单位疫苗：

21、提取有效免疫原成分。 l (减少不良反应，排除致癌的可能性）减少不良反应，排除致癌的可能性） l 如如HA、NA，HBSAgl l2）合成肽疫苗：人工合成抗原肽。合成肽疫苗：人工合成抗原肽。 l （无需培养微生物，可大量生产，无致（无需培养微生物，可大量生产，无致 l 癌、返祖的危险性）癌、返祖的危险性） l 3）基因工程疫苗基因工程疫苗 l图示：编码免疫原基因图示：编码免疫原基因载体载体体内体内 l l 酵母菌、大肠杆菌（体外培酵母菌、大肠杆菌（体外培养）养） l如：如：重组抗原疫苗、重组载体疫苗、重组抗原疫苗、重组载体疫苗、DNA疫苗、疫苗、 l 转基因植物疫苗转基因植物疫苗 1.接种对象

22、：接种对象：凡免疫力差、与病原体接触机会多、凡免疫力差、与病原体接触机会多、疾病危害大、流行地区易感者。疾病危害大、流行地区易感者。 2.接种剂量、次数和间隔时间接种剂量、次数和间隔时间（计划免疫程序表）（计划免疫程序表） 3.接种途径：接种途径：皮内、皮下、吸入、口服皮内、皮下、吸入、口服 4.接种后反应：接种后反应：24h内局部红肿、疼痛、淋巴结大；内局部红肿、疼痛、淋巴结大；全身发热、头痛、恶心，数天恢复。全身发热、头痛、恶心，数天恢复。 5.禁忌症禁忌症：高热、急性传染病、严重心血管病、自：高热、急性传染病、严重心血管病、自身免疫病、免疫缺陷病。身免疫病、免疫缺陷病。 l人工被动免疫生

23、物制品：人工被动免疫生物制品：l抗毒素抗毒素(antitoxin)：外外/类毒素类毒素马马Ab l丙种球蛋白：丙种球蛋白： l人特异性人特异性Ig：（含高效价特异性抗体且超敏反应发生率含高效价特异性抗体且超敏反应发生率低）低） l 来源恢复期病人来源恢复期病人/含高效价特异性抗体供血者含高效价特异性抗体供血者血浆，血浆， l 接种疫苗接种疫苗/类毒素的免疫者血浆。类毒素的免疫者血浆。 l人工被动免疫注意事项：人工被动免疫注意事项： 1.注意防止超敏反应注意防止超敏反应 2.早期和足量早期和足量 3.不滥用丙球：应用范围不滥用丙球：应用范围易感人群、患者易感人群、患者 l 概念：概念：应用免疫制

24、剂或调节剂，人为纠正免疫异应用免疫制剂或调节剂，人为纠正免疫异 l 常状态。常状态。 l 分类（作用机制）：分类（作用机制）：l 1、 免疫增强疗法免疫增强疗法l 免疫抑制疗法免疫抑制疗法l 2、 特异性免疫治疗特异性免疫治疗 l 非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗l 3、主动免疫治疗：主动增强，主动免疫治疗：主动增强，“苗苗”，直接作用，直接作用 l 被动免疫治疗：被动增强，抗体、免疫效应被动免疫治疗：被动增强，抗体、免疫效应 l 细胞、小分子免疫肽，细胞、小分子免疫肽， l 间接作用，过继免疫间接作用，过继免疫一一 特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗 二二 特异性被动免疫治疗特异性被动免疫治疗 三三 非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗 四四 过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗 五五 免疫抑制疗法免疫抑制疗法 六六 免疫重建免疫重建l定义：定义：利用抗原性疫苗对机体进行免疫接 l 种，诱导产生特异性免疫应答或免 l 疫耐受，达到治疗目的。 l特点：特点：见效慢，维持时间长 l作用：作用：预防传染病、抗肿瘤。 l 如：卡介苗、乙肝V多肽疫苗、 l 流感V亚单位疫苗、肿瘤疫苗l定义