武汉轻工大学生工 生物药剂学与药物动力学串讲

1、制药工程教研室制药工程教研室生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第一章第一章 生物药剂学概述生物药剂学概述本章内容本章内容1 生物药剂学的定义生物药剂学的定义2 药物的体内过程药物的体内过程3 生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容4 生物药剂学的发展生物药剂学的发展5 生物药剂学和相关学科的关系生物药剂学和相关学科的关系本章要求本章要求掌握内容：掌握内容： 生物药剂学的定义生物药剂学的定义 生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容 剂型因素的含义剂型因素的含义 生物因素的含义生物因素的含义生物药剂学分类系

2、统生物药剂学分类系统生物药剂学研究在新药开发中的作用生物药剂学研究在新药开发中的作用1 生物药剂学的定义生物药剂学的定义n研究药物及其剂型在体内的研究药物及其剂型在体内的吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄过程过程n阐明药物的阐明药物的剂型因素剂型因素、生物因素生物因素与与药效药效之间的关系之间的关系n研究药物在体内的研究药物在体内的安全性安全性和和有效性有效性 剂型因素（广义）剂型因素（广义）u化学性质化学性质不同的盐、酯、络合物或前体药物等。不同的盐、酯、络合物或前体药物等。u物理性质物理性质粒子大小粒子大小晶型晶型晶癖晶癖*溶解度溶解度溶出速度溶出速度剂型因素（广义）剂型因素（广义）u化学性

3、质化学性质u物理性质物理性质u剂型及用药方法剂型及用药方法：不同剂型、给药途径。不同剂型、给药途径。给药途给药途径径 剂量剂量(mg) (mg) 作用开始作用开始时间时间(min) (min) 血药浓度达血药浓度达峰时间峰时间(min) (min) 作用持续作用持续时间时间(h) (h) 适应症和特点适应症和特点 舌下片舌下片 0.50.50.6 0.6 2 25 5 4 48 8 0.170.170.75 0.75 急救。起效快，急救。起效快，时间短时间短 气雾剂气雾剂 0.51 0.51 0.5 0.5 1 15 5 0.10.10.5 0.5 急救。高效、快急救。高效、快速速 注射剂注射

4、剂 5 52020g/min g/min 即刻即刻 缓解心肌梗死及缓解心肌梗死及心绞痛和心脏外心绞痛和心脏外科手术期间控制科手术期间控制血压血压 颊含片颊含片 1 13 3 2 25 5 4 410 10 0.50.55 5 急救和预防急救和预防 口服片口服片 6.56.519.2 19.2 202045 45 4545120 120 2 26 6 治疗及预防。作治疗及预防。作用时间长用时间长 软膏软膏（2%2%） 161660 60 3030120 120 3 38 8 预防。方便，剂预防。方便，剂量不准确量不准确 经皮给经皮给药系统药系统 101025 25 303060 60 60601

5、80 180 24 24 预防慢性心绞痛。预防慢性心绞痛。药效慢稳久方便药效慢稳久方便 硝酸甘油剂型因素对药效的影响硝酸甘油剂型因素对药效的影响 剂型因素（广义）剂型因素（广义）u化学性质化学性质u物理性质物理性质u剂型及用药方法剂型及用药方法u制剂处方中辅料的性质与用量制剂处方中辅料的性质与用量：影响药物吸收状况。影响药物吸收状况。u处方中药物的配伍和相互作用：处方中药物的配伍和相互作用：影响药效。影响药效。u制剂工艺过程、操作条件及贮存条件制剂工艺过程、操作条件及贮存条件：影响药物稳影响药物稳定性。定性。生物因素生物因素u种族差异种族差异u性别差异性别差异u年龄差异年龄差异u生理和病理条件

6、的差异：生理和病理条件的差异：生理节律、妊娠期、各生理节律、妊娠期、各种疾病等因素能引起药物体内过程的变化。种疾病等因素能引起药物体内过程的变化。u遗传因素：遗传因素：药物代谢酶有比较大的个体差异。药物代谢酶有比较大的个体差异。2基本概念基本概念u吸收：吸收：药物从用药部位向体循环转运的过程。药物从用药部位向体循环转运的过程。u分布：分布：指进入体循环的药物随血液向组织、指进入体循环的药物随血液向组织、脏器及体液的转运过程。脏器及体液的转运过程。u代谢：代谢：在酶的参与下发生的结构转变，又称在酶的参与下发生的结构转变，又称生物转化。生物转化。u排泄：排泄：指药物或代谢物排出体外的过程。指药物或

7、代谢物排出体外的过程。术语区别术语区别3 生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容3.1 研究药物的理化性质与体研究药物的理化性质与体內內转运的关转运的关系系 溶解度、分配系数溶解度、分配系数 -渗透速率渗透速率 粒径、晶型、粒径、晶型、晶癖晶癖-溶出和释放溶出和释放 稳定性稳定性 -代谢代谢溶解度溶解度溶出速率溶出速率不好不好慢慢筛选合适的盐筛选合适的盐筛选不同的晶型筛选不同的晶型改善化合物结构改善化合物结构微粉化微粉化 包合物包合物 固体分散体固体分散体好好快快透过性透过性P-P-糖蛋白底物糖蛋白底物不好不好好好相互作用相互作用无影响无影响增加脂溶性增加脂溶性改善化合物结构改善化合物结构加

8、入加入P-P-糖蛋白抑制剂糖蛋白抑制剂胃中稳定性胃中稳定性稳稳定定代谢稳定性代谢稳定性肠代谢肠代谢肝脏代谢肝脏代谢不稳定不稳定以处方保护药物以处方保护药物筛选更加稳定的药物筛选更加稳定的药物不稳定不稳定研究代谢产物研究代谢产物改善化合物结构改善化合物结构生物利用度好生物利用度好代谢稳定代谢稳定图图1-2 根据药物理化性质与体内过程优化制剂设计示意图根据药物理化性质与体内过程优化制剂设计示意图3.2 研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响物体内过程影响剂型剂型-吸收过程吸收过程-生物利用度生物利用度制剂处方制剂处方 -溶出速率溶出速率、稳定性稳定性-生物利

9、用度生物利用度制剂工艺制剂工艺3.3 根据机体的生理功能设计缓控释制剂根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂胃漂浮制剂结肠定位给药结肠定位给药根据消化道各根据消化道各pHpH值，药物转运时值，药物转运时间、酶与细菌对间、酶与细菌对药物及辅料的作药物及辅料的作用，设计胃肠道用，设计胃肠道给药系统给药系统 3.4 研究研究微粒微粒给药系统在血液循环中的命运给药系统在血液循环中的命运 为靶向给药系统设计奠定基础为靶向给药系统设计奠定基础 长循环脂质体85100 nm3.5 研究新的给药途径与给药方法研究新的给药途径与给药方法 给药途给药途径径 剂量剂量(mg) (mg) 作用开始作用开始时间时间

10、(min) (min) 血药浓度达血药浓度达峰时间峰时间(min) (min) 作用持续作用持续时间时间(h) (h) 适应症和特点适应症和特点 舌下片舌下片 0.50.50.6 0.6 2 25 5 4 48 8 0.170.170.75 0.75 急救。起效快，急救。起效快，时间短时间短 气雾剂气雾剂 0.51 0.51 0.5 0.5 1 15 5 0.10.10.5 0.5 急救。高效、快急救。高效、快速速 注射剂注射剂 5 52020g/min g/min 即刻即刻 缓解心肌梗死及缓解心肌梗死及心绞痛和心脏外心绞痛和心脏外科手术期间控制科手术期间控制血压血压 颊含片颊含片 1 13

11、3 2 25 5 4 410 10 0.50.55 5 急救和预防急救和预防 口服片口服片 6.56.519.2 19.2 202045 45 4545120 120 2 26 6 治疗及预防。作治疗及预防。作用时间长用时间长 软膏软膏（2%2%） 161660 60 3030120 120 3 38 8 预防。方便，剂预防。方便，剂量不准确量不准确 经皮给经皮给药系统药系统 101025 25 303060 60 6060180 180 24 24 预防慢性心绞痛。预防慢性心绞痛。药效慢稳久方便药效慢稳久方便 硝酸甘油剂型因素对药效的影响硝酸甘油剂型因素对药效的影响 3.6 研究中药制剂的溶

12、出度和生物利用度研究中药制剂的溶出度和生物利用度研究溶出速率测定方法研究溶出速率测定方法 如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件条件建立各种新给药途径体外实验方法建立各种新给药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性结果的正确性3.7 研究生物药剂学的研究方法研究生物药剂学的研究方法4.1 生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统IIII溶解度不好溶解度不好透过性好透过性好

13、IIIIII溶解度好溶解度好透过性不好透过性不好I I溶解度好溶解度好透过性透过性好好IVIV 溶解度不好溶解度不好透过性不好透过性不好透过性透过性溶解溶解度度低低低低高高高高4 生物药剂学的发展生物药剂学的发展“The rule of five”： 当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差：合物在小肠中的吸收就差：分子量大于分子量大于500； 氢键给体数大于氢键给体数大于5个；个；氢键受体数大于氢键受体数大于10个；个；logP值大于值大于5.04.2 药物的吸收预测药物的吸收预测药物在正辛醇药物在正辛醇和水中的分配和水中的分配系

14、数的对数值系数的对数值4.3 多肽及蛋白类药物非注射给药研究多肽及蛋白类药物非注射给药研究传统给药方式：传统给药方式：注射途径给药注射途径给药 缺点：缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差4.3 多肽及蛋白类药物非注射给药研究多肽及蛋白类药物非注射给药研究非注射给药途径的新剂型：非注射给药途径的新剂型：口服给药新剂型口服给药新剂型非胃肠道黏膜给药系统（口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、非胃肠道黏膜给药系统（口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等）直肠黏膜给药、眼黏膜给药等）肺内给药系统肺内给药系统透皮给药系统透皮给药系统皮下埋植系统皮下

15、埋植系统新剂型缺陷：新剂型缺陷：生物利用度仍然较低生物利用度仍然较低研究重点内容：研究重点内容：提高提高多肽的多肽的生物膜透过性生物膜透过性和和抵抗酶降解抵抗酶降解。晶癖晶癖n指特定晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性或惯态。n食盐或天然盐湖中的NaCl的晶癖是立方体，但水溶液加入尿素杂质可使食盐生长出正八面体的外形。制药工程教研室制药工程教研室生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收第一章测验n什么是生物药剂学？什么是生物药剂学？n

16、什么是剂型因素？什么是剂型因素？n什么是生物因素？什么是生物因素？n药物的体内过程有哪些？药物的体内过程有哪些？n什么是吸收？什么是吸收？n什么是生物药剂学分类系统？什么是生物药剂学分类系统？本章内容本章内容1药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收2影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素3影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素4剂型因素对药物吸收的影响剂型因素对药物吸收的影响5口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计本章要求本章要求掌握内容：掌握内容： 1. 膜转运的机制和特点膜转运的机制和特点2. 胃肠道的结构与药物吸收及其吸收机制胃肠道的结构与药物吸收及其

17、吸收机制 3. 生理因素对口服药物吸收的影响生理因素对口服药物吸收的影响4. 理化因素对口服药物吸收的影响理化因素对口服药物吸收的影响5. 剂型因素对口服药物吸收的影响剂型因素对口服药物吸收的影响6. 提高生物药剂学分类系统各型药物的生物利用度的方法提高生物药剂学分类系统各型药物的生物利用度的方法7. 促进药物吸收的方法促进药物吸收的方法8. 设计缓控释系统应考虑的因素设计缓控释系统应考虑的因素9. 口服结肠迟释剂的类型及设计依据口服结肠迟释剂的类型及设计依据熟悉：熟悉：生物的组成和性质、膜转动的途径生物的组成和性质、膜转动的途径了解：了解：生物膜结构三模型生物膜结构三模型 、PH分配假说分配

18、假说 1.1 生物膜结构与性质生物膜结构与性质1.1.1 生物膜的结构生物膜的结构细胞膜：细胞膜：膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂：膜脂：磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。图图2-1 上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图1.1.2 生物膜性质生物膜性质(1) 流动性：流动性：构成的脂质分子层是液态的构成的脂质分子层是液态的(2) 不对称性：不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。分布不对称。(3) 半透性：半透性：某些药物能顺利通过，另一些药物某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。则不能

19、通过。1.1.3 膜转运途径膜转运途径(1)细胞通道细胞通道转运转运-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞穿过细胞而被而被吸收的过程。吸收的过程。-这是这是脂溶性药物脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的数药物吸收的主要途径主要途径。(2)细胞旁路通道细胞旁路通道转运转运-是指是指经过细胞间连接处的微孔经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。进入体循环的过程。-小分子水溶性药物小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。可通过该通道转运吸收。图图2-2 药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图

20、1.2 药物转运机制药物转运机制是指药物从是指药物从高浓度高浓度一侧向一侧向低浓度低浓度一侧扩散的过程一侧扩散的过程（1） 单纯扩散单纯扩散 属于属于一级速率一级速率过程，服从过程，服从Ficks扩散扩散定律定律1.2.1 被动转运被动转运（2）膜孔转运）膜孔转运 （pore transport）：药物通过含水小）：药物通过含水小孔转运的过程。孔转运的过程。 上皮细胞膜上有约上皮细胞膜上有约0.40.8nm大小的微孔，这些大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸水溶性小分子药物的吸收通道收通道。 膜膜孔内孔内含有含有带正电荷带正电荷的蛋白质或吸附

21、有阳离子的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），（如钙离子），排斥阳离子排斥阳离子，阴离子药物容易通过阴离子药物容易通过。 -药物从高药物从高浓度浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。-不需要不需要载体载体，膜对药物无特殊选择性。，膜对药物无特殊选择性。-不消耗不消耗能量能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。细胞代谢抑制剂的影响。-不存在转运不存在转运饱和饱和现象现象-不存在同类物不存在同类物竞争竞争抑制现象。抑制现象。 被动转运的特点是：被动转运的特点是：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜借助生物膜上载体蛋白的作

22、用，使药物透过生物膜（2）主动转运）主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从借助载体或酶促系统的作用，药物从膜膜低浓低浓度侧向度侧向高浓高浓度侧的转运度侧的转运1.2.2 载体媒介转运载体媒介转运（1）促进扩散）促进扩散 指某些物质在细胞膜载体的帮助下，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜由膜高浓高浓侧向低侧向低浓侧浓侧扩散的过程扩散的过程(不耗能）。不耗能）。被被动转运动转运的一种的一种例：甲氨喋呤进入白细胞例：甲氨喋呤进入白细胞主动转运的特点有主动转运的特点有：-逆逆浓度浓度梯度转运梯度转运-耗能，耗能，能量能量来源主要由细胞代谢产生的来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；提供；-需要需要

23、载体载体，载体物质通常与药物有高度的选择性；，载体物质通常与药物有高度的选择性；-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和饱和现象；现象；-结构类似物能产生结构类似物能产生竞争性抑制竞争性抑制作用，相似物竞作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；-受代谢抑制剂的影响受代谢抑制剂的影响-有结构特异性和部位特异性有结构特异性和部位特异性载体：载体： 离子泵：离子泵： Na-K-ATP Ca2+泵泵 I2泵泵 药物溢出泵：药物溢出泵：P-糖

24、蛋白：糖蛋白：可将细胞内药物泵出到可将细胞内药物泵出到细胞外。细胞外。1.2.3 膜动转运膜动转运 是指通过细胞膜的是指通过细胞膜的主动变形主动变形将药物摄入胞内将药物摄入胞内或释放到细胞外的转运过程。或释放到细胞外的转运过程。入胞作用（入胞作用（endocytosis） 出胞作用（出胞作用（exocytosis）胞饮作用：摄取的药物为胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体溶解物或液体吞噬作用：摄取的物质为吞噬作用：摄取的物质为大分子大分子 或颗粒状物或颗粒状物表表2-1 胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收部位部位 pH 长度（长度（cm） 表面积表面积 转运时间转运时间胃胃 14 小小 0

25、.53 (hr)十二指肠十二指肠 46 2030 较大较大 6 (sec)空肠空肠 67 150250 很大很大 1.57（hr）回肠回肠 6.57.5 200350 很大很大 直肠直肠 6.17.5 90150 较小较小 1480 (hr)第二章测验2n影响药物吸收的理化因素有哪些？影响药物吸收的理化因素有哪些？n剂型因素对口服药物吸收的影响有哪些？剂型因素对口服药物吸收的影响有哪些？nI型药物如何提高生物利用度？型药物如何提高生物利用度？nII型药物如何提高生物利用度？型药物如何提高生物利用度？nIII型药物如何提高生物利用度？型药物如何提高生物利用度？n促进药物吸收的方法促进药物吸收的方

26、法有哪些？有哪些？5 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计5.1 药物的吸收特征与制剂设计药物的吸收特征与制剂设计表表 药物的生物药剂学分类药物的生物药剂学分类型药物吸收好，型药物吸收好，通常无生物利用度问题，易于通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂。进一步改善溶解度对药物的吸收制成口服制剂。进一步改善溶解度对药物的吸收影响不大。影响不大。u但延长药物在胃肠道的滞留时间（胃肠道黏附但延长药物在胃肠道的滞留时间（胃肠道黏附剂）剂）u减少药物在胃肠道的代谢和降解（定位释药制减少药物在胃肠道的代谢和降解（定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）可进一步提高药物的生

27、物利用度。可进一步提高药物的生物利用度。型药物溶解度低，型药物溶解度低，溶出是吸收的限速过程溶出是吸收的限速过程u给药剂量小，可通过增加溶解性改善药物吸收给药剂量小，可通过增加溶解性改善药物吸收u如给药剂量大，可通过减小药物粒径的方法促进如给药剂量大，可通过减小药物粒径的方法促进药物吸收药物吸收u成盐成盐u制成无定型药物制成无定型药物u加入表面活性剂、增加药物的表面积加入表面活性剂、增加药物的表面积u制成包合物等。制成包合物等。型药物渗透性低，型药物渗透性低，药物的跨膜转运是吸收的限药物的跨膜转运是吸收的限速过程。速过程。影响药物吸收的主要因素有：分子量、脂溶性、影响药物吸收的主要因素有：分子

28、量、脂溶性、Pgp泵和肝药酶等。泵和肝药酶等。方法：方法：u制成微粒给药系统制成微粒给药系统u制成生物黏附制剂制成生物黏附制剂u胃内漂浮片胃内漂浮片u前体药改善脂溶性前体药改善脂溶性u抑制药物外排和代谢抑制药物外排和代谢u使用透膜吸收促进剂使用透膜吸收促进剂生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第三章 非口服给药的吸收51非口服给药的途径非口服给药的途径 注射给药注射给药 经皮给药经皮给药 粘膜给药粘膜给药肺部肺部口腔口腔鼻腔鼻腔眼部眼部直肠直肠阴道阴道52本章内容本章内容1注射给药的吸收2经皮给药的吸收3口腔粘膜给药的吸收4鼻腔粘

29、膜给药的吸收5肺部给药的吸收6直肠给药的吸收7眼部给药的吸收本章要求本章要求掌握内容： 1.肌内注射和皮下注射给药的吸收机制和特征2.经皮吸收的机制和特征3.影响经皮吸收的因素4.经皮吸收促进方法5.口腔粘膜吸收的机制和特征6.鼻腔粘膜吸收的机制和特征7.肺部粘膜吸收的机制和特征8.直肠粘膜吸收的机制和特征9.眼部吸收的机制和特征10. 可避免肝首过效应的给药途径*熟悉：皮肤、鼻粘膜、肺部、直肠、眼部的生理结构了解：生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第四章 药物的分布552本章要求本章要求掌握内容：1 药物分布过程及影响因素。2

30、 表观分布容积的重要意义。熟悉：1 淋巴系统的基本结构。2 药物从血液、组织间隙和消化道向淋巴系统的转运过程以及主要影响因素。57第一节第一节 概概 述述 分布分布:是指药物从给药部位吸收进入血是指药物从给药部位吸收进入血液后，由液后，由循环系统运送至循环系统运送至体内体内各脏器各脏器组织组织(包括靶组织包括靶组织)的过程的过程。 不同药物具有不同的分布特性。不同药物具有不同的分布特性。 58第一节第一节 概概 述述药物的分布药物的分布n与与疗效疗效密切相关密切相关n药物在组织的药物在组织的蓄积蓄积n药物的药物的毒副作用毒副作用59一、组织分布与药效一、组织分布与药效60二、组织分布与化学结构

31、二、组织分布与化学结构n1.化学结构化学结构略有改变，略有改变，组织分布组织分布显著不同显著不同。如如戊巴比妥和硫喷妥戊巴比妥和硫喷妥：=C=O =C=S入脑速度入脑速度，作用时间，作用时间61二、组织分布与化学结构二、组织分布与化学结构n2.异构体的异构体的构型不同构型不同，体内分布，体内分布显著差异显著差异。如如布洛芬布洛芬S(+)型和型和R(-)型型 血浆蛋白结合能力不同血浆蛋白结合能力不同 关节腔滑液中结合力也不同关节腔滑液中结合力也不同62三、组织分布与蓄积三、组织分布与蓄积当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到药物贮库的作用。连续

32、用药会导致往起到药物贮库的作用。连续用药会导致该组织该组织中药物浓度逐渐上升中药物浓度逐渐上升，这种现象称为，这种现象称为蓄积蓄积。注意：蓄积中毒。注意：蓄积中毒。亲脂性药物亲脂性药物 脂肪组织；脂肪组织； 药物药物+组织中蛋白质组织中蛋白质 药物药物-蛋白质复合物蛋白质复合物63四、表观分布容积四、表观分布容积体内药量体内药量与与血药浓度血药浓度间相互关系的一个间相互关系的一个比例常数比例常数，用，用“V ”表示。表示。可可设想设想为体内的药物按血浆浓度分布时，为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的总容积。单位以所需要体液的总容积。单位以“L”或或“L/kg”表示。表示。00CXV 64

33、V不是不是体内含药物的体内含药物的真实容积真实容积，没没有有生理生理学意义学意义V能反映出药物在体内分布的特点和程度能反映出药物在体内分布的特点和程度V=2.5L(伊文思蓝染料伊文思蓝染料)V=36L (安替比林安替比林)V=600L (地高辛地高辛)65药物在体内分布大致分三种：药物在体内分布大致分三种：C组织组织 C血浆血浆，V=36 L，如安替比林，如安替比林C组织组织 C血浆血浆，V较小较小 C血浆血浆，V常常36 L ，如脂溶性药物，如脂溶性药物66第七节第七节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计一、微粒给药系统在血液循环中的命运一、微粒给药系统在血液循环中的命运n7m

34、：肺毛细血管机械截留：肺毛细血管机械截留n 7m：被单核巨噬细胞摄取，运送至肝、脾等：被单核巨噬细胞摄取，运送至肝、脾等器官。器官。67微粒给药系统改变了药物原有的体内分布特性681.药物分布的过程2.表观分布容积的定义3.表观分布容积的意义4.用表观分布容积的数值来描述药物在体内分布的三种情况5.影响分布的因素（5个）6.药物向淋巴系统转运的特点第四章测验69四、表观分布容积四、表观分布容积体内药量体内药量与与血药浓度血药浓度间相互关系的一个间相互关系的一个比例常数比例常数，用，用“V ”表示。表示。可可设想设想为体内的药物按血浆浓度分布时，为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的总容积。

35、所需要体液的总容积。单位以单位以“L”或或“L/kg”表示。表示。00CXV 70V不是不是体内含药物的体内含药物的真实容积真实容积，没没有有生理生理学意义学意义V能反映出药物在体内分布的特点和程度能反映出药物在体内分布的特点和程度V=2.5L(伊文思蓝染料伊文思蓝染料)V=36L (安替比林安替比林)V=600L (地高辛地高辛)71药物在体内分布大致分三种：药物在体内分布大致分三种：C组织组织 C血浆血浆，V=36 L，如安替比林，如安替比林C组织组织 C血浆血浆，V较小较小 C血浆血浆，V常常36 L ，如脂溶性药物，如脂溶性药物72第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素一、一、体内

36、循环和血管透过性体内循环和血管透过性的影响的影响73二、药物与血浆蛋白结合的能力三、药物的理化性质与透过生物膜的能力四、药物与组织的亲和力五、药物相互作用对分布的影响第三节第三节 淋巴系统转运淋巴系统转运1.脂肪、蛋白质等脂肪、蛋白质等大分子物质大分子物质的的转运的主转运的主要途径要途径；2.可避免肝首过可避免肝首过作用；作用；3.淋巴淋巴管壁通透性管壁通透性比毛细血管比毛细血管高高4.淋巴管内淋巴管内单向流动单向流动5.淋巴液淋巴液蛋白质较少蛋白质较少74生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第五章 药物代谢75转运-吸收、分布、

37、排泄消除-代谢、排泄处置-分布、消除剂量=吸收部位量+体内量+消除量药物在体内的变化率=吸收速率-消除速率76本章要求本章要求掌握内容：1 药物代谢的定义及药物代谢对药理作用的影响2 首过效应的定义及其对药物作用的影响3 药物代谢反应的类型4 掌握给药途径、给药剂量和剂型对药物代谢的影响5 酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响77本章要求熟悉：1 微粒体与非微粒体药物代谢酶系的特征与作用机理2 药物代谢酶系的分布特点3 生理因素对药物代谢的影响4 前体药物制剂的设计原理5 根据药物代谢的饱和现象进行制剂设计6 药酶抑制剂与制剂设计78一、代谢的定义又称生物转化药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液

38、环境作用下，发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变的过程 79代谢的临床意义（作用）？（代谢的临床意义（作用）？（5个）个）80代谢的临床意义代谢的临床意义1q代谢使药物代谢使药物失活失活：如普鲁卡因如普鲁卡因水解成无效物水解成无效物81代谢的临床意义代谢的临床意义2q代谢使药物代谢使药物活性活性 ，如氯丙嗪，如氯丙嗪去甲氯丙嗪去甲氯丙嗪82代谢的临床意义代谢的临床意义3q代谢使药物代谢使药物活性活性 ，如非那西丁，如非那西丁对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚83代谢的临床意义代谢的临床意义4q代谢使药理作用代谢使药理作用激活激活，如前体药物，如前体药物活性成分活性成分84磺胺药代谢的临床意义代谢

39、的临床意义5q代谢代谢产生毒性产生毒性代谢物，如异烟肼代谢物，如异烟肼乙酰肼乙酰肼85药物在体内是不是一定要经过代谢过程？药物在体内是不是一定要经过代谢过程？86药物在体内是不是一定要经过代谢过程？药物在体内是不是一定要经过代谢过程？q有的代谢有的代谢q有的部分代谢有的部分代谢q有的不代谢有的不代谢87药物的体内代谢方式n体液环境下自发水解n酶作用下酶解88绝大多数药物的体内代谢方式药物的代谢酶n微粒体酶系n非微粒体酶系89n肝脏n肝脏、血液和其它组织中901.药物代谢的定义及其对药理作用的影响2.首过效应的定义及其对药物作用的影响3.药物代谢反应的类型4. 给药途径、给药剂量和剂型对药物代谢

40、的影响5.酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响6. 药物代谢在新药研发中的作用第五章测验药物代谢反应的两种类型药物代谢反应的两种类型n相相 反应反应 n相反应相反应 91药物代谢在新药研发中的作用n1.药物代谢研究与新药筛选n2.药物代谢与前药设计n3.药物代谢饱和现象与制剂设计n4.药物代谢与剂型设计n5.药物毒性及相互作用预测92生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第六章 药物排泄本章内容本章内容1 药物的肾排泄2 药物的胆汁排泄3 药物的其他途径排泄（乳汁、唾液、肺、汗腺）4影响药物排泄的因素本章要求本章要求掌握内容：1 药物肾

41、排泄的三种机制2影响肾排泄的主要因素3 肾小球滤过的特点4 肾清除率的意义及对药物作用的影响5 肠肝循环概念及对药物作用的影响熟悉：1 药物胆汁排泄过程及其特性。排泄排泄指体内原型药物或其代谢物指体内原型药物或其代谢物排出体外排出体外的的过程。过程。药物排泄与药物排泄与药效药效、药效持续时间药效持续时间以及以及毒毒副作用副作用等密切相关。等密切相关。人体主要的排泄途径人体主要的排泄途径肾脏排泄肾脏排泄胆汁排泄胆汁排泄乳汁、唾液、汗腺、呼气（挥发性药物）乳汁、唾液、汗腺、呼气（挥发性药物）等排泄途径等排泄途径一、肾小球滤过一、肾小球滤过肾小球组织结构特点：肾小球组织结构特点：n血流量大：心输出量

42、的血流量大：心输出量的20%25%n通透性高：血管内皮极薄，有直径通透性高：血管内皮极薄，有直径610 nm微孔微孔n滤过压高：加压过滤滤过压高：加压过滤除除血细胞、大分子蛋白血细胞、大分子蛋白 (分子量分子量 69000) 以及与大以及与大分子蛋白分子蛋白结合的药物外结合的药物外，其它其它物质物质全部滤过全部滤过进入肾进入肾小管中。小管中。n若某一物质只有肾小球滤过，且所有滤过的物质均随尿排泄，则肾清除率等于菊粉清除率。n若某一物质的肾清除率低于菊粉清除率，表示该物质从肾小球过滤后有一部分被肾小管重吸收。n若肾清除率高于菊粉清除率，则表示出肾小球滤过外，还有一部分通过肾小管分泌排泄。二、肾小

43、管重吸收二、肾小管重吸收n肾小管重吸收肾小管重吸收n流经肾脏的血液：流经肾脏的血液：17001800L/天天 n经肾小球滤过：经肾小球滤过：170180L/天天n成人正常尿量：成人正常尿量：1.5L左右左右/天天二、肾小管重吸收二、肾小管重吸收n肾小管重吸收肾小管重吸收n溶解于血浆中溶解于血浆中机体必需的成分机体必需的成分、药物药物以以及及99%的水分的水分将被重吸收回血液。将被重吸收回血液。n而代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不被而代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收。重吸收。三、肾小管主动分泌三、肾小管主动分泌肾小管主动分泌的特征肾小管主动分泌的特征n需载体n需能量n逆浓度n竞争性抑制n

44、饱和n血浆蛋白结合率不影响属同一分泌机制的互相竞争有机酸和有机碱分属不同机制分泌，互不干扰。肾小管主动分泌的有机酸肾小管主动分泌的有机酸n青霉素青霉素n丙磺舒丙磺舒n磺胺类n马尿酸类n酰胺类n噻嗪类n杂环羧酸类n烯醇类青丙合用：青霉素延效肾小管主动分泌的有机碱肾小管主动分泌的有机碱n有机胺类化合物四、肾清除率四、肾清除率四、肾清除率四、肾清除率第二节第二节 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄胆汁排泄的机制二、肠肝循环二、肠肝循环生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第七章 药物动力学概述本章内容本章内容1 药物动力学的概念及其发展概况2

45、药物动力学的研究内容及与相关学科的关系3 药物动力学基本概念121本章要求本章要求掌握内容：1 药物动力学中隔室模型的概念。2 药物转运速度表达式及意义。3 药动学基本参数的基本概念及意义。三、药物动力学参数三、药物动力学参数124125126lGive 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives . 12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56!当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的3%，可认为已

46、基本全部消除。n经过经过5个半衰期，血浆中药物基本完全从体个半衰期，血浆中药物基本完全从体内消除，这种规律不因给药剂量、给药途内消除，这种规律不因给药剂量、给药途径、消除途径而发生改变。径、消除途径而发生改变。n多次给药如每隔一个半衰期给药一次，则多次给药如每隔一个半衰期给药一次，则5个半衰期后可达稳态血药浓度。个半衰期后可达稳态血药浓度。n半衰期的任何变化将反映消除器官功能的半衰期的任何变化将反映消除器官功能的变化，与人体的病理变化，与人体的病理/生理状态有关。生理状态有关。半衰期（half-life，t1/2）n是表达药物在体内消除快慢的重要参数n 一级消除 零级消除1 / 2000.52

47、CCtkk1 / 2ln20.693tkk130131药物吸收进入体循环的速度和程度n吸收进入血液循环的相对数量和速度n吸收相对数量用AUCn吸收速度通过Cmax，Tmax来估算MTCMEC血药浓度时间曲线下面积（AUC）n与吸收后进入体循环的药量成正比n反映进入体循环药物的相对量n血药浓度随时间变化的积分值abIHFFFFuab：通过胃肠粘膜；u I：肠内避开首关效应；uH：肝脏内避开首关效应n口服咪达唑仑进入肠粘膜的量是给药量的100，肠道首关效应为43，肝脏首关效应为44，口服咪达唑仑的生物利用度是多少？nF100（1-43）（1-44） 31.92绝对生物利用度F=口服等量药物AUC

48、100%静注等量药物AUC 相对生物利用度F=受试制剂AUC 100%参比制剂AUC所以，一种药物若以静脉注射的话，它的绝对生物利用度是1；而若是其他的服用方式，则绝对生物利用度一般会少于1。 相对生物利用度是量度某一种药物相较同一药物的其他处方的生物利用度，其他处方可以一种已确定的标准，或是 经由其他方式服用。 总体清除率（总体清除率（clearanceclearance，Cl)Cl)l单位时间内有多少分布容积中的药物被清除（单位：ml/min or L/hr)KVCld计算公式总体清除率总体清除率n表示药物消除速率的另一种方法。表示药物消除速率的另一种方法。n指体内诸器官在单位时间内消除药

49、物的血浆容指体内诸器官在单位时间内消除药物的血浆容积，是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和积，是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和dClk V0/dDDClk VAUCckHROtherClClClCl特点：特点：只要只要k和和V不发生变化，尽管体内药量随不发生变化，尽管体内药量随时间变化，时间变化，Cl仍是一定值。仍是一定值。Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而之差，而Cl均相同。均相同。整个机体对药物的清除率等于肾清除率整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和和肾外清除

50、率之和生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第八章 单室模型本章内容本章内容1 静脉注射2 静脉滴注3 血管外给药1 静脉注射静脉注射一.血药浓度法2.一室模型血药浓度和时间的关系本章内容本章内容1 静脉注射2 静脉滴注3 血管外给药1.达稳后停滴2.达稳前停滴斜率得k截距得Vt1/2愈短，k值愈大，达稳态所需时间愈快。P202表8-2, t1/2个数与达稳态浓度分数关系。约7个t1/2才达99%。本章内容本章内容1 静脉注射2 静脉滴注3 血管外给药1501Css中文名，含义，计算公式2静滴时达稳前停滴和达稳后停滴的血药时间曲线公

51、式的区别3负荷剂量4如何控制联合用药，使静滴过程中血药浓度维持在Css5一室模型血管外给药三参数的含义6一室模型血管外给药k和ka的求算方法第八章测验21.达稳后停滴2.达稳前停滴斜率得k截距得V静滴过程血药浓度可维持在Css生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第九章 多室模型本章内容本章内容1 概述2 二室模型静脉注射给药3 二室模型静脉滴注给药4 二室模型血管外给药5 隔室模型的判别1591双室模型2双室模型静注血药浓度和时间的关系3双室模型静注参数和b的求算方法4双室模型静注参数和a的求算方法5双室模型静滴，已知b和b,如何

52、控制使ss达临床所需？6画出双室模型血管外给药的药时曲线，并标注出吸收相，分布相和消除相。第九章测验双室模型双室模型n不少药物被吸收进入血液后，向体内各个可分布的不少药物被吸收进入血液后，向体内各个可分布的部位的分布速度的差异比较显著。部位的分布速度的差异比较显著。n药物向药物向一部分一部分组织、器官和体液的组织、器官和体液的分布较快分布较快，可以，可以近似地把这些组织、器官和体液，连同血浆加在一近似地把这些组织、器官和体液，连同血浆加在一起，共同构成一个隔室，称为起，共同构成一个隔室，称为“中央室中央室”；n把药物进出把药物进出另一部另一部分组织、器官和体液，即药物在分组织、器官和体液，即药

53、物在其中其中分布速度较慢分布速度较慢的部分称为的部分称为“周边室周边室”或称为或称为“外室外室”。n一般假定一般假定消除发生在消除发生在“中央室中央室”。（三）参数的计算1. 血药浓度和时间的关系VcVc2. a 和b, A 和 B的求算尾端直线法残数法3 稳态血药浓度(Css)或坪浓度的求算2 血药浓度-时间关系生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第十章 重复给药一.单室模型静脉注射给药（一）多剂量函数 相同剂量X0、相等给药间隔11nkkere1691重复给药2坪幅3平均稳态血药浓度4蓄积系数及其表达式（4个）5重复静脉注射给

54、药与血管外重复给药的稳态最大血药浓度各有何特点？为什么？ 6描述血药浓度的波动程度的参数（3个）。第十章测验生物药剂学与药物动力学（Biopharmaceutics and Pharmacokinetics）第十一章 非线性动力学主要内容主要内容一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象二、非线性药物动力学特点与识别二、非线性药物动力学特点与识别三、非线性药物动力学方程三、非线性药物动力学方程 四、血药浓度与时间的关系四、血药浓度与时间的关系五、参数的求算五、参数的求算 掌握非线性动力学的特点及识别熟悉可能存在非线性动力学特征的体内过程 掌握非线性药物动力学的动力学方程 熟悉非线性动力学求参数的方法本章要求一、非线性药物动力学现象n线性动力学血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比t1/2、k、V、Cl与剂量无关n非线性动力学Dose-dependant PK动力