质量管理体系介绍

1、质量管理体系介绍质量管理体系介绍 拜耳医药保健有限公司拜耳医药保健有限公司/质控质检部，王丽丽质控质检部，王丽丽2王丽丽王丽丽 学历：学历： 1985年获清华大学化学学士学位年获清华大学化学学士学位 工作经验：工作经验：13年年- 葛兰素制药（重庆），葛兰素制药（重庆），4年，年，QA 经理经理- 武田制药（天津），武田制药（天津），1年，年， QA 经理经理- 1998年至今年至今, 拜耳医药保健有限公司，拜耳医药保健有限公司， QA &QC高级经理高级经理 3原则原则质量保证系统是以确保药品质量保证系统是以确保药品一贯地一贯地符合其质量要求为目标的一符合其质量要求为目标的一系列活动

2、的总和。系列活动的总和。建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及建立全面有效的质量保证系统，以避免生产及服务上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经员工工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和员工免受经济损失及法律责任。济损失及法律责任。基础基础中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药品生产质量管理规范中华人民共和国药典中华人民共和国药典BHC AG生命科学生命科学GMP手册、方针、指南手册、方针、指南欧洲药典欧洲药典当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本G

3、MP及澳大及澳大利亚利亚TGA GMP4工厂厂长工厂厂长质量控制部经理质量控制部经理生产部经理生产部经理工程部经理工程部经理物流部经理物流部经理采购部经理采购部经理行政、后勤部负责人行政、后勤部负责人GMP部经理部经理 生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。管理人员的主要任务。 根据个人经历、经根据个人经历、经验及相关的法律要验及相关的法律要求，制定出

4、每个管求，制定出每个管理人员的职责！理人员的职责！变更管理部变更管理部项目管理部项目管理部5 中国中国GMP规定规定 拜耳全球拜耳全球 GMP 手册、政策及指南手册、政策及指南 国际通用药典的有关要求国际通用药典的有关要求 日本日本GMP 澳大利亚澳大利亚TGA GMP6 第一章第一章: 通则通则 第二章第二章: 人员人员 第三章第三章: 厂房厂房 第四章第四章: 设备设备 第五章第五章: 清洁与卫生清洁与卫生 第六章第六章: 原料、辅料和包装材料原料、辅料和包装材料 第七章第七章: 生产管理生产管理 第八章第八章: 包装和标签包装和标签 第九章第九章: 文件管理文件管理 第十章第十章: 质量

5、管理质量管理 第十一章第十一章: 自检自检 第十二章第十二章: 销售记录销售记录 第十三章第十三章: 投诉和药物不良反应报告投诉和药物不良反应报告SOP系统章节的系统章节的组织以中国的组织以中国的GMP为准为准(1992版版)7v标准操作规程标准操作规程 一般文件一般文件： 与产品无关与产品无关v验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件证文件v工厂基本介绍工厂基本介绍 专用文件专用文件： 与产品有关与产品有关v产品生产标准及批生产记录母件产品生产标准及批生产记录母件v产品、物料质量标准和分析方法产品、物料质量标准和分析方法v政府注册文件政府注册

6、文件v产品工艺验证文件及清洁验证文件产品工艺验证文件及清洁验证文件8验证记录验证记录批生产记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结产品年度质量总结顾客投诉记录顾客投诉记录清洁记录清洁记录留样记录留样记录生产商考察及审查记录生产商考察及审查记录9 确定一年内生产产品的质量趋势确定一年内生产产品的质量

7、趋势 必要时采取措施必要时采取措施 可作为生产工艺的回顾性验证可作为生产工艺的回顾性验证 12个月生产的所有批次的清单个月生产的所有批次的清单 IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等）数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度、蓝浴等） 偏差报告（原因偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）解释、技术评估、措施、决定） 变更变更 拒收和返工（原因、措施和决定）拒收和返工（原因、措施和决定） 检验数据的总结及评估检验数据的总结及评估 超标结果的调查（超标结果的调查（OoSOoS） 稳定性研究数据的评估（稳定性研究数据的评估（FUS, AS, Long Term)FUS, AS, Lon

8、g Term) 技术投诉技术投诉 质量标准和检验程序的正确性质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（预防性措施（CAPA)CAPA)生产部生产部质量部质量部10 对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪调查，并对结论和改进措施进行记录

9、和跟踪。 11 生产主管负责报告与生产相关的偏差；生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告；当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告； 如纯化水或尘埃粒子数如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、出差异报告；由工程、生产、QAQA经理共同进行风险评估，以确定对所生产经理共同进行风险评估，以确定对所生产 的产品质量的影响。的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取生产部经理

10、负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及需要追加的措施；的措施及需要追加的措施； QAQA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。12（1 1）批记录中规定的生产指令（特别是批记录中规定的生产指令（特别是IPCIPC试验失败）试验失败）（2 2）SOPSOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、 IPCIPC设备异常或使用的生产物料出现异常设备异常

11、或使用的生产物料出现异常（3 3）重大事件重大事件 （4 4）监测报告监测报告 v 在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。v 所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。 131） IPC试验失败试验失败 10）纯化水供水系统）纯化水供水系统 2） IPC设备异常设备异常 11）监测结果超出规定限度）监测结果超出规定限度 3） 生产设备或设施异常生产设备或设施异常 12）在生产）在生产/包装区域发现昆虫包装区域发现昆虫 4） 功能测试失败功能测试失败 13）计量仪器的校准不合格）计量仪器的校准不合格

12、5） 物料衡算和物料衡算和/或产率结果超标或产率结果超标 14）超出时限的维护）超出时限的维护 6） 配方错误配方错误 15）一批内设备连续停止超过）一批内设备连续停止超过3小时小时 7） 操作失误操作失误 16）一批内设备同一故障停止超过）一批内设备同一故障停止超过3次次 8） 生产环境异常生产环境异常 17）其他重大事件和结果）其他重大事件和结果 9） 缺少生产文件缺少生产文件 141）产品物料号和产品名称产品物料号和产品名称 8）发生差异）发生差异/失败的可能原因或解释失败的可能原因或解释2）批号批号 9）差异在药物的风险性中的分类）差异在药物的风险性中的分类3）偏差发现者）偏差发现者

13、10）陈述是否影响其他的批次）陈述是否影响其他的批次 4）发现了什么偏差）发现了什么偏差 11）生产主管通知的人员）生产主管通知的人员 5）偏差发现的时间和日期）偏差发现的时间和日期 12）通知的时间和日期）通知的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止）生产是否停止 7）差异）差异/失败的详细描述失败的详细描述 14）最初采取的措施）最初采取的措施 15 * * 差异是否影响注册内容差异是否影响注册内容 * * 是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 * * 如需要，如需要， 其他追加措施其他追加措施生产部经理必须给出下列信息：生产部经理必

14、须给出下列信息：QA部经理必须给出一份综述部经理必须给出一份综述，包括：包括： * * 差异是否影响产品质量差异是否影响产品质量 * * 对本批产品需要采取的追加措施对本批产品需要采取的追加措施 * * 防止这类差异今后再次发生的措施防止这类差异今后再次发生的措施 当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时： * * 各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施 16v 正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期完成日期”为为1

15、5个个 日历日日历日。 v 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期完成日期” 可以根据不同情况而制定，但可以根据不同情况而制定，但不应超过不应超过4个月个月。 v 每个偏差报告的每个偏差报告的 “完成日期完成日期” 应在偏差报告数据库中记录。应在偏差报告数据库中记录。 v QA经理须在完成的差异报告上经理须在完成的差异报告上签字确认签字确认，表示确认相应措施已经，表示确认相应措施已经 落实落实 。17 QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、生产、工程、QA/QC及工厂厂长在每

16、两个月的质量会议上商讨对悬及工厂厂长在每两个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。而未决及未按期落实的措施。1819为什么对环境进行监测?（1）确定环境达到指定的标准确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时当环境有不良变化倾向时, 确保及时采取适当措施以阻止或改变确保及时采取适当措施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。20为什么对环境进行监测?（2）中国中国 GMP (1998) 第第 3章章, 第第15款和附录款和附录: 洁净室洁净室(区区)内空气的

17、微生物和尘粒数应内空气的微生物和尘粒数应定期监测定期监测，监测结果应记录存档。，监测结果应记录存档。中国中国 GMP (1998) 第第 3章章, 第第26款款: 仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并并定期监测定期监测。21为什么对环境进行监测?（3）中国中国GMP 1998 第第3章章:厂房与设施厂房与设施厂房厂房: 环境整洁、布局合理，不互相妨碍环境整洁、布局合理，不互相妨碍 (贮存区和生产区有足够的空间贮存区和生产区有足够的空间)设施设施: 设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施

18、设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施充足的照明充足的照明空气净化空气净化压差压差温度和湿度温度和湿度水池和地漏水池和地漏人员及物料出入人员及物料出入防尘和捕尘设施防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气与产品直接接触的空气仓储区保持清洁和干燥仓储区保持清洁和干燥称量室和配料室称量室和配料室检验室和留样室检验室和留样室仪器专用室仪器专用室22在BHC药厂监测什么?生产区生产区 (CCD, E, F)库房库房微生物实验室微生物实验室取样间取样间试剂库试剂库纯化水系统纯化水系统自来水自来水压缩空气系统压缩空气系统人员人员压差压差温度温度相对湿度相对湿度尘埃粒子数尘埃粒子数微生物微生物(空气空气, 表面表

19、面, 压缩空气压缩空气, 水池水池 & 地漏地漏)物理化学检测物理化学检测层流装置层流装置 风速风速体检体检 (SOP2-003, TU.60)23微生物监测的行动限度 (Action Limit)24微生物监测的报警限度（Alert Limit）（1）25微生物监测的报警限度（Alert Limit）（2）0601000501001026微生物监测的报警限度（Alert Limit）（3）序号序号1 12 23 34 444444545464647474848结果结果( (菌落数菌落数/ /皿皿) )2525242419191818101010105 50 00 027微生物监测的报

20、警限度（Alert Limit）（4）不得低于行动限度的不得低于行动限度的 10%不得高于行动限度的不得高于行动限度的 50%28微生物监测的报警限度（Alert Limit）（5）检测结果超出报警限度时检测结果超出报警限度时以下情况下，调整报警限度以下情况下，调整报警限度29微生物监测的不良趋势30人员健康检查健康检查31监测数据回顾“在每一年的开始在每一年的开始, 进行对上一年度的所有监测数据的回顾进行对上一年度的所有监测数据的回顾. 年度回顾报告需要年度回顾报告需要QA经理批准，经理批准， 并分发给工厂管理组成员并分发给工厂管理组成员.” - SOP32监测结果年度回顾之图例33产品的质

21、量和生产是不变的，并且符合注册标准产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规应满足所有的法规 针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录, ,以确保：以确保：并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变。34上市上市v 新产品新产品v 新的包装规格新的包装规格v 新规

22、格（含量）新规格（含量）撤销撤销v 产品产品v 特定的包装规格特定的包装规格v 特定的规格（含量）特定的规格（含量）其它其它v 35其它其它v 产品外观产品外观v 产品的成份组成产品的成份组成/质量标准质量标准/有效期有效期v 产品的生产工艺和生产过程产品的生产工艺和生产过程v 取样、分析检测方法取样、分析检测方法/放行程序放行程序v 初级包装材料初级包装材料v 成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更商的变更v 包装材料设计样稿和内容的变更包装材料设计样稿和内容的变更v 其它在政府注册、备案的技术文件的变更其它在政府注册、备案的技术文件

23、的变更v 技术变更技术变更36v 变更管理协调员变更管理协调员变更后续行动的执行变更后续行动的执行v 行动列表上变更行动的执行人行动列表上变更行动的执行人v 变更行动的执行人变更行动的执行人v 申请者申请者变更的发起变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更行动的反馈变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门v 公司中各个部门公司中各个部门37提交变更申请提交变更申请给出变更申请编号给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准变

24、更申请是否批准准备变更行动列表准备变更行动列表行动的落实行动的落实变更的完成变更的完成变更全过程的批准变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更执行情况的跟踪38将变更申请表提交给变更管理协调员申请者发放变更申请编号变更管理协调员发放变更申请表给相关部门变更管理协调员将信息反馈给变更管理协调员与变更有关的部门给出是否同意的答复 + 列出相关行动与变更有关的部门提出变更申请申请者发放：获得批准的变更申请 +行动列表变更管理协调员 基本信息 + 批准 + 行动列表 变更管理协调员执行变更相关部门根据行动列表跟踪变更执行情况变更管理协调员变更行动完成通知相关部门行

25、动已经完成变更管理协调员最终批准QA 经理变更生效的反馈相关部门批准批准是是不批准不批准否否39实现变更所需考虑的相关行动：实现变更所需考虑的相关行动： 验证验证 稳定性研究稳定性研究 修改修改SOP或相关文件或相关文件 员工培训等员工培训等举例：举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等40 职责：职责： 范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变v 变更的发起变更的发起 工程部及工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门机器、技术设备和建筑物的使用部门v 变更执行变更执行 工程部工程部

26、v 变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门 使用部门，工程部，质量部和其它相关部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门 任务或措施：任务或措施：v 再确认再确认v 再验证再验证v 校准校准 v 风险评估风险评估41变更管理实例变更管理实例 变更尼膜同素片的IPC硬度从70120N 变更至 90140N（变更号：（ 04 ）028） 对拜新同30mg进口成品的公司办公室搬迁的变更（变更号：（ 05 ）001） 变更散力痛10片/盒的注册证从上海罗氏变更至拜耳（变更号：（ 05） 010） 多吉美在中国的上市（变更号：（ 06 ）005） 变更有效期的计算方法（变更号：（ 06 ）012） 根

27、据24号令变更拜唐苹包装材料的设计（变更号：（ 06 ）023） 按照总部CCDS15的要求更改拜新同片（当地分装）的说明书（变更号：（ 06 ）120）4243批的选择批的选择 在中国注册的新产品 前3个试验批（小批量），仅用于注册目的 变更要求贮存条件贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准 贮存条件。试验间隔试验间隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 个月 44批的选择批的选择 新产品在市场的投放 大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前

28、开始，也可在其后开始。 贮存条件贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。 试验间隔试验间隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 个月 45 贮存条件贮存条件 在中国常规贮存条件为 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速 稳定性试验（中间试验） : 30C 2C, 65%RH 5%RH 试验间隔试验间隔 至少 4 个时间点：0, 1，2，3月，用于批准变更时内

29、部决定的依据。 0,1,2,3,6月，用于官方注册。 批的选择批的选择 当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。 用于在中国SFDA注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。 变更要求46 批的选择批的选择 单一规格产品 - 每年一批；如果批次100，则每年两批 - 发生变更或差异时 多规格，且贮存条件相同的产品 - 每个规格至少一批 - 如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。 贮存条件贮存条件 由于中国被定义为气候区II，因此贮存条件为 : 25C 2C, 60%RH 5%RH 如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国

30、家的气候区制定标准贮存条件。 试验间隔试验间隔 至少每年应进行该试验：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期结束时。要保证最少做4个点。 如果产品处方中活性成分不稳定，那么需要增加0至24个月间的取样点。如：0, 6, 12, 18, 24月。47编编号号变更变更研究类型编号研究类型编号加速试验加速试验长期试验长期试验1 1生产地点的变更生产地点的变更 相同设备（相同设计及操作规则）相同设备（相同设计及操作规则）无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 不同设备（不同设计及操作规则）不同设备（不同设计及操作规则）1 12 22 2生产工艺的变更生产工艺的变更 规模（因子规模（因子22）1 12

31、 2 规模（因子规模（因子22）无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 工艺（如制粒、混合顺序）工艺（如制粒、混合顺序）1 12 不同来源的药物原料不同来源的药物原料1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验 不同来源的非活性成分（对溶出和不同来源的非活性成分（对溶出和崩解有影响）崩解有影响）1 12 2 原料的合成路线变更原料的合成路线变更研究类型根据药物本身可行性研究研究类型根据药物本身可行性研究 药物原料的物理参数变更（如粒径药物原料的物理参数变更（如粒径）3 3再加工的变更再加工的变更1 12 24 4包装工艺的变更包装工艺的变更无无跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验485 5成份的变更成份的变更 相同成

32、份新增规格，形状或大小变化相同成份新增规格，形状或大小变化1 12 2* * 相同活性成份，不同比例相同活性成份，不同比例1 12 2 增加或去除次要非活性成份（如色素）增加或去除次要非活性成份（如色素）1 1（+ + 光稳定性）光稳定性）跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验（生产的最初（生产的最初2 2批）批） 防腐剂的变更防腐剂的变更1 1（+ + 防腐剂挑战试防腐剂挑战试验）验）3 3 不同成份（如对体外的溶出有影响）不同成份（如对体外的溶出有影响）1 13 36 6初级包装的变更初级包装的变更6.16.1固体口服制剂固体口服制剂 相同材料、包装规格的增减相同材料、包装规格的增减无无跟踪稳定性试

33、验跟踪稳定性试验* * 新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同新包装材料，透湿性至少与现有的材料相同1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验（生产的最初（生产的最初2 2批）批） 新包装材料，透湿性高于现有材料新包装材料，透湿性高于现有材料1 12 2 包材组成的变更（如更换塑料类型）包材组成的变更（如更换塑料类型）1 12 26.26.2非口服制剂非口服制剂 相同材料，包装规格的增减相同材料，包装规格的增减1 1跟踪稳定性试验跟踪稳定性试验* * 变更橡胶塞变更橡胶塞1 12 2 变更组成变更组成 （玻璃瓶或塑料瓶类型）（玻璃瓶或塑料瓶类型）1 12 2 材料的变更材料的变更 （如从玻璃瓶到塑料瓶

34、）（如从玻璃瓶到塑料瓶）1 12 2* * 同类或相关的批次可以使用同类或相关的批次可以使用。49变更后的稳定性研究类型变更后的稳定性研究类型 类型编类型编号号存储条件存储条件批数批数测试时间测试时间需提交的最少需提交的最少数据数据备注备注140 / 751+原始原始类型类型0, 1, 2, 3 月月3月月比较加速试验（至少是试生产的批量）比较加速试验（至少是试生产的批量）225 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 3, 6 月月6月月进行中稳定性研究进行中稳定性研究（尽可

35、能是生产规模的批量，如不是，至（尽可能是生产规模的批量，如不是，至少是试生产的批量）少是试生产的批量）325 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月月0, 3, 6 月月12月月 6月月 425 / 6030, 12, 24, 36, 60, 月月进行中进行中生产批次生产批次 * 如已存在批准的已知药物的稳定性资料，如已存在批准的已知药物的稳定性资料，2 2批即可批即可。50 试验参数试验参数 试验应包含那些在贮存条件变化时可能影响质量的敏感参数。试验参数范围应包含适 当的物理、化学

36、、生物学和微生物学的稳定性和其它相关的质量参数。 - 物理物理化学特性化学特性 外观（所有产品） 显微镜图片（均匀性，粒径及粒径分布）（膏剂） pH值（凝胶剂、膏剂） 折射率（液体制剂） 崩解（片剂） 溶出或释放度（片剂，胶囊剂） 相对湿度或水分（片剂） 分层（膏剂） - 含量（所有产品）含量（所有产品） - 降解产物（所有产品）降解产物（所有产品） - 防腐剂（如果有）防腐剂（如果有） - 微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品）微生物限度：研究的开始和末尾（所有产品） 51稳定性考察举例稳定性考察举例： 达喜前三批（批号：103191、131192、131193）的长期确认稳定性试验 (O

37、n-going Stability)（稳定性试验号：114、115、116） 变更辅料干燥玉米淀粉的生产商从Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐苹50mg的跟踪稳定性(FUS) （稳定性试验号：1000165） 出口日本产品美克软膏的日本铝管改为本地供应商，涉及的加速试验（AS）及跟踪稳定性考察（稳定性试验号：1000174（对比）、1000175） 力度伸管帽中干燥剂的更换，涉及的加速试验（AS）（稳定性试验号：1000184（对比）、1000185）及跟踪稳定性考察52 生产商管理相关法规生产商管理相关法规 生产商资质认定程序生产商资质认定程序 生产商审核程序生产商审核程序

38、从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移 生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求 53(1998(1998年修订年修订) () (局令第局令第9 9号号) ) 第五章第五章 物物 料料 第三十八条第三十八条 药品生产所用物料的药品生产所用物料的购入购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。、储存、发放、使用等应制定管理制度。 第三十九条第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它 有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。 第四十

39、一条第四十一条 药品生产所用物料应从药品生产所用物料应从符合规定的单位购进符合规定的单位购进，并按规定入库。，并按规定入库。 54药品药品GMPGMP飞行检查暂行规定飞行检查暂行规定( (国食药监安国食药监安20061652006165号号) )全国药品生产专项检查实施方案全国药品生产专项检查实施方案( (国食药监安国食药监安20062992006299号号) )整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案( (国食药监办国食药监办20064652006465号号) )整顿和规范整顿和规范“三品一械三品一械”市场秩序专项行动方案京药监办市场秩序专项行动方

40、案京药监办200620062828号号 加强药品生产企业动态监督检查。加强药品生产企业动态监督检查。各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品GMPGMP情况进行全面检查。情况进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中（4 4）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原

41、则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完整。整。 55 BAG GMP方针第方针第20号号 生产商管理生产商管理要求要求生产商评估生产商评估生产商的批准生产商的批准生产商的控制生产商的控制生产商审核生产商审核 56拜耳公司建立了以下拜耳公司建立了以下5个与生产商管理相关个与生产商管理相关SOPs 10-010 变更管理

42、变更管理 10-020 药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试 10-069 可选择的生产商的管理可选择的生产商的管理 10-070 生产商管理生产商管理 10-075 外部分析报告书上结果转移外部分析报告书上结果转移 11-002 生产商审核生产商审核57 新生产商变更申请提供样品BHC进行检测 结果BAG进行检测 调查表 初审 审核报告审核报告给生产商 生产商给出反馈 第2/3次审核样品进行稳定性测试 试机 改进 批准批准OKNot OKNot OKOKNot OKOKOKNot OKNot OKNot OKOKNot OKOKNot OK停止停止St

43、op停止停止停止停止如果过程中有否定项，如果过程中有否定项，整个过程可以在任何整个过程可以在任何进程停止。进程停止。58出现以下变更须通知拜耳公司出现以下变更须通知拜耳公司许可证更新许可证更新关键物料关键物料生产工艺生产工艺生产车间生产车间生产设备生产设备检验方法检验方法包装方式包装方式其他可能影响产品质量因素其他可能影响产品质量因素只有得到拜耳公司书面批准才能实施变更！只有得到拜耳公司书面批准才能实施变更！ 591. 生产商信息概况生产商信息概况 2. 生产信息生产信息3. 人员和卫生人员和卫生4. 质量保证和控制质量保证和控制5. 投诉的处理投诉的处理 1.1.生产商信息概况生产商信息概况

44、 2.2.质量保证系统质量保证系统3.3.人员和卫生人员和卫生4.4.厂房和设施厂房和设施5.5.生产和分析设备生产和分析设备 6.6.来料控制来料控制7.7.生产和中间过程控制生产和中间过程控制 8.8.包装，标识包装，标识, , 储存和发货储存和发货 9.9.成分的质量控制成分的质量控制 10.10. 缺陷物料投诉的管理缺陷物料投诉的管理 11.11. 文件文件调查表附件调查表附件:1.1.公司营业执照和产品注册证公司营业执照和产品注册证2.2.组织结构图组织结构图3.3.工厂平面布局图工厂平面布局图4.4.生产工艺流程图生产工艺流程图5.5.主要生产设备和主要生产设备和QCQC检验设备清

45、单检验设备清单6.6.该厂所生产的产品明细该厂所生产的产品明细 7.7.成品检验报告样本成品检验报告样本8.8.与标准方法有差异的分析方法的明细与标准方法有差异的分析方法的明细 60 现场审核现场审核 Not OK OK 存档存档 6 周内完成书面报告周内完成书面报告 新新生产商生产商 现有现有生产商生产商 调查表调查表 生产商生产商审核年审核年度计划度计划 . 停止停止 成立审核组成立审核组 审核日程审核日程 提交给主管提交给主管 报告复印件至报告复印件至 QA存档存档 原始报告发放给原始报告发放给生产生产商商 生产商生产商在在 4 周内周内给出反馈给出反馈 611.1.国际生产商数据转移的

46、前提条件国际生产商数据转移的前提条件: : * * 批准的合格生产商批准的合格生产商 * * 六批可比性数据六批可比性数据 * * 确认数据转移报告已批准确认数据转移报告已批准 * * 更新检验规程更新检验规程 2.2. 本土生产商数据转移的前提条件本土生产商数据转移的前提条件 * * 批准为合格生产商已批准为合格生产商已5 5年年 * * 2 2年无年无1 1批拒收发生批拒收发生 * * 2 2年无严重投诉年无严重投诉 * * 6 6批数据可比性批数据可比性 * * 确认数据转移报告已批准确认数据转移报告已批准 * * 更新检验规程更新检验规程 3.3.其他要求其他要求 * * 拜耳公司注册

47、检测方法与生产商采纳的欧洲拜耳公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲/ /美国美国/ /英国英国/ /日本药典相同日本药典相同 * * 每年至少每年至少1 1批进行理化微生物全检批进行理化微生物全检 * * 如果发现检测结果和质量标准存在偏差如果发现检测结果和质量标准存在偏差, ,需对数据转移进行再次评估需对数据转移进行再次评估 * * 可进行数据转移的生产商应每可进行数据转移的生产商应每2 2年进行回顾年进行回顾62协议通则协议通则协议内容协议内容变更管理变更管理原辅料及包装材料原辅料及包装材料制造，制造程序及批生产记录制造，制造程序及批生产记录质量控制及报告质量控制及报告 活性成分、混合粉、半

48、成品及成品需与生产商签订质量协议，该协议包括活性成分、混合粉、半成品及成品需与生产商签订质量协议，该协议包括文件、差异及留样文件、差异及留样贮存及运输条件贮存及运输条件委托第三方加工委托第三方加工药物安全、投诉、药物副反应及执行政府规章药物安全、投诉、药物副反应及执行政府规章罚则罚则协议协议 附录附录a.a.联系人及责任人联系人及责任人b.b.协议中的产品目录协议中的产品目录c.c.双方质量责任双方质量责任d.d.委托第三方加工委托第三方加工63双方批准人日期双方批准人日期物料质量标准物料质量标准生产商名称及厂址生产商名称及厂址检验报告书检验报告书包装材料及包装规格包装材料及包装规格物料的标签

49、物料的标签运输的托盘要求运输的托盘要求最少剩余有效期最少剩余有效期变更管理变更管理 辅料、包装材料辅料、包装材料64 人员的管理 仪器设备的管理 文件的管理 试剂的管理 检测的管理65 人员的资质人员的资质 工作职责的描述工作职责的描述 人员的培训人员的培训 人员的安全管理人员的安全管理66仪器设备的采购仪器设备的采购C 以满足检测要求为前提以满足检测要求为前提C 仪器日志的建立（仪器日志的建立（logbook）仪器的安装验证及功能测试仪器的安装验证及功能测试C 方案方案C 报告报告仪器的操作方法及人员培训仪器的操作方法及人员培训C 操作方法操作方法SOPC 仪器校验或性能测试的仪器校验或性能

50、测试的SOPC 人员的培训及记录人员的培训及记录仪器的维护及记录仪器的维护及记录仪器的周期性验证及再验证仪器的周期性验证及再验证67文件的种类文件的种类- SOP，标准操作规程标准操作规程- 技术注册文件（质量标准，检验规程）技术注册文件（质量标准，检验规程）- 原始记录及报告原始记录及报告文件的培训及记录文件的培训及记录原始数据的管理原始数据的管理- 实时填写实时填写- 检查复核批准检查复核批准- 存档存档- 超标结果调查超标结果调查68 适用于被测产品超出检验标准时的以下所有情况：放行实验、稳定性试验包适用于被测产品超出检验标准时的以下所有情况：放行实验、稳定性试验包括常温稳定性实验括常温

51、稳定性实验 适用于对下列物料的定性、定量分析：适用于对下列物料的定性、定量分析： 医药产品（包括生物制剂和医疗器械）医药产品（包括生物制剂和医疗器械） 原料和赋形剂原料和赋形剂 中间体中间体 药物活性组分药物活性组分( (APIs)APIs) 初级和次级包装材料初级和次级包装材料 不包括：与质量评估无直接关系的检查不包括：与质量评估无直接关系的检查 有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定有法定方法时，应遵循法定方法的相关规定69 实验值：指单个检验值，经过计算实验值：指单个检验值，经过计算 ( (如平均如平均) ) 可得到报告值可得到报告值 报告值报告值: :（等同于实验结果）是指可以与检测标

52、准比较的用于最终报（等同于实验结果）是指可以与检测标准比较的用于最终报告的分析结果。告的分析结果。 超标结果：是指超过检验标准的有效的报告值。可以是定量的或定性超标结果：是指超过检验标准的有效的报告值。可以是定量的或定性的结果。的结果。 70 发现实验结果超标时，实验人员应该立即停止实验，保留样品，溶发现实验结果超标时，实验人员应该立即停止实验，保留样品，溶液和实验仪器的状态不受改变。液和实验仪器的状态不受改变。 一旦发现实验结果超标，应立即向实验室主管报告一旦发现实验结果超标，应立即向实验室主管报告, ,由实验室主管由实验室主管或其指定代理人决定下一步所采取的措施或其指定代理人决定下一步所采

53、取的措施 开始开始OoSOoS调查调查71 不正常的样品，包括器皿和标签不正常的样品，包括器皿和标签 是是 否否 不正常的样品制备，样品不均匀不正常的样品制备，样品不均匀 是是 否否 样品在实验室的储存不正确样品在实验室的储存不正确 是是 否否 被此错误影响的其他批次产品：被此错误影响的其他批次产品： 备注：备注： 第一个操作者：第一个操作者： 第二个操作者：第二个操作者： ( (签名签名 / / 日期日期):): ( (签名签名 / /日期日期):): 72 生产信息生产信息 系列号：系列号： 如果无关，以下不填。如果无关，以下不填。 有关有关 无关无关名称：名称： 物料号：物料号： 批号：

54、批号： 检项检项 限度限度 结果结果 实验方法编号实验方法编号 -请优先处理，尽快返还- 可能原因可能原因: 不正确设备 / 生产条件 是 否 技术缺陷 是 否 操作错误 是 否 IPC 实验 是 否 原辅料 是 否生产存在已知偏差 是 否 不确定因素 是 否其他原因其他原因 / 错误错误: 生产中的不正常因素生产中的不正常因素: 可能原因的技术评价可能原因的技术评价: 可能受影响的其他批次可能受影响的其他批次 / 产品产品: 建议由生产部门采取的措施建议由生产部门采取的措施: 销毁 返工 暂缓进入下一道工序 其他: 确保以后产品合格采取的改正措施：确保以后产品合格采取的改正措施： 生产经理生

55、产经理: 日期日期: 73 检出实验室错误： 注明原因，舍弃结果，重新检测 检出样品处理错误： 注明原因，舍弃结果，重新检测正确样品或新样品 取样错误，在取样过程的异常被记录： 对与之相关的分析结果进行评估 注明原因，舍弃结果，重新检测正确样品或新样品 ? 生产过程有偏差 超标结果可以由生产过程解释： 是 否 如果是，详见生产信息表 ? 在有明显原因的情况下，终止超标结果调查： 原因： 进一步措施进一步措施 / / 看法看法 / / 建议建议 预计完成预计完成日期日期: : 实验室主管实验室主管 QA QA 经理经理 ( (签名签名 / /日期日期): ): ( (签名签名 / /日期日期):

56、): 74 重复实验设计重复实验设计 系列号：系列号： 名称：名称： 物料号：物料号： 批号：批号： 编号 检测项 实验重复的最多次数 实验人数 1. 2. 用剩下的样品/样品溶液重复检测 用新样品重复检测，原因 结果结果: (.签名签名 / 日期日期) 其他现象其他现象: 备注：备注： 复复核核： 实验室主管：实验室主管： QA 经理：经理： (签名签名 / 日期日期): (签名签名 / 日期日期): 75 质量控制最终报告质量控制最终报告 系列号：系列号： 名称：名称： 物料号：物料号： 批号：批号： 依据以下实验报告最终结果依据以下实验报告最终结果 检项: 限度: 1. 2. 3. 4.

57、 5. 6. 7. 8. 本批产品本批产品/ /物料结果报告如下：物料结果报告如下： 检项： 限度: 结果: 最终评价最终评价 与生产有关？与生产有关？ 有关 无关 如有关，是否同意生产的更正措施? 同意 不同意 是否与其他部门有关？是否与其他部门有关？ 有关 无关 如果有关，部门名称： 影响其他批次或其他物料？影响其他批次或其他物料？ 影响 不影响 如影响，风险评估: 进一步措施进一步措施 / / 建议建议/ /行动计划行动计划: : / /行动措施行动措施 责任人责任人 时间时间 完成时间完成时间 实验室主管实验室主管: : 日期日期: : 最终判定最终判定: : 放行放行 拒收拒收 QA

58、QA 经理经理: : 日期日期: : 76超标结果年度回顾报告 回顾日期: 回顾人: _ 从 至 OOS 编号: 从 至 . 本年度 OOS 总数: _ . 分析结果分析结果: : （如果需要可附加页） 结论结论: 签名签名 : : 日期日期: : 77 分类储存分类储存 （物料安全数据单（物料安全数据单MSDS）- 固体试剂固体试剂- 液体试剂液体试剂 易燃易爆、强氧化性、还原性，强酸、强碱及不能混放的易燃易爆、强氧化性、还原性，强酸、强碱及不能混放的 剧毒试剂及易制毒试剂单独管理剧毒试剂及易制毒试剂单独管理 室温、低温室温、低温 普通、干燥器普通、干燥器 有效期管理有效期管理 配制试剂应有

59、配制方法及记录配制试剂应有配制方法及记录78LabelingLabeling贴签Sampling request请验单Sampling取样Chemical Test & Microbial test化学和微生物检测Release放行Production生产使用Complaints投诉Deviation & Oos偏差和超标调查Documents & Procedures文件和规程Check双人复核及数据批准双人复核及数据批准Reject拒收Destroy销毁79设备接受功能测试设备接受功能测试技术接收技术接收DQ/IQ/OQ设计确认设计确认/安装确认安装确认/运行确认运

60、行确认Validation验证验证设备清洁程序验证设备清洁程序验证技术变更技术变更工艺验证工艺验证Change control变更控制变更控制 验证总计划验证总计划验证政策验证政策 变更管理变更管理 计算机程序验证计算机程序验证分析方法验证分析方法验证80 目的目的 组织和责任组织和责任 定义和名词解释定义和名词解释- 技术接收技术接收- 关键参数关键参数- 校准校准- GMPGMP- 确认确认- 工艺验证工艺验证- 清洁验证清洁验证- 验证验证/ /确认方案确认方案- 验证验证/ /确认报告确认报告- 最坏条件最坏条件- 计算机程序验证计算机程序验证 方案和报告方案和报告- 验证验证/ /确认方案确认方案- 验证验证/ /确认