第35章_肾上腺皮质激素类药物

1、 第三十五章第三十五章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 （adrenocortical hormones） 内分泌系统药物内分泌系统药物 l肾上腺皮质肾上腺皮质l 球状带球状带 盐皮质激素盐皮质激素醛固酮醛固酮 束状带束状带 糖皮质激素糖皮质激素 氢化可的松氢化可的松 网状带网状带 性激素性激素l肾上腺皮质激素是以上肾上腺皮质激素是以上各种激素的总称各种激素的总称。l临床常用的皮质激素是临床常用的皮质激素是糖皮质激素糖皮质激素 。+（ 抗抗 炎炎 、 免免 疫疫 抑抑 制制 ）外外 源源 性性 糖糖 皮皮 质质 激激 素素长长负负反反馈馈短短负负反反馈馈CRF下下 丘丘 脑脑垂垂 体

2、体 前前 叶叶ACTH+肾肾 上上 腺腺糖糖 皮皮 质质 激激 素素+ 肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素的的调调节节 分泌有昼夜节律性，分泌有昼夜节律性，午夜午夜12时血浓度最低时血浓度最低上午上午8-10时最高，此节律性时最高，此节律性受受ACTH影响。影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID构效关系构效关系 OOH2020 c oc o21 CH2OHR3451711181. C3酮基、酮基、C20羰基及羰基及C45双键为保持生理功能所必需；双键为保持生理功能所必需；2.糖皮质激素糖皮质激素C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH；3.盐皮质激素盐皮质激素

3、C17上无上无-OH，C11上无上无=O或有或有O与与C18相联相联1.90%1.90%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合, ,其中其中80%80%与与 皮质激素转运蛋白皮质激素转运蛋白(CBG)(CBG)结合结合, , 肝功能不肝功能不良时良时CBGCBG减少，游离型糖皮质激素（减少，游离型糖皮质激素（GCsGCs）增多。增多。2.2.可的松可的松 氢化可的松氢化可的松 泼尼松泼尼松 泼尼松龙泼尼松龙肝功能不全者选用氢化可的松或泼尼松龙肝功能不全者选用氢化可的松或泼尼松龙【体内过程体内过程】 二二、Glucocorticoids 的生物学作用的生物学作用 在生理情况影响正常物质代谢过程，超生理在生

4、理情况影响正常物质代谢过程，超生理剂量时剂量时, , 产生药理作用。产生药理作用。1. 1. 糖代谢糖代谢2. 2. 蛋白质代谢蛋白质代谢3. 3. 脂肪代谢脂肪代谢4. 4. 核酸代谢核酸代谢5. 5. 对水盐代谢的影响对水盐代谢的影响1. 糖代谢糖代谢增加肝糖原、肌糖原合成，升高血糖增加肝糖原、肌糖原合成，升高血糖机制：机制： 促进糖原异生促进糖原异生 减慢葡萄糖的氧化过程减慢葡萄糖的氧化过程 减少外周组织用糖减少外周组织用糖2. 蛋白质代谢蛋白质代谢促进蛋白质分解促进蛋白质分解抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 负氮平衡负氮平衡生长减慢，肌肉消瘦、骨质疏松、淋生长减慢，肌肉消瘦、骨质疏松、淋巴

5、组织萎缩和伤口愈合延缓巴组织萎缩和伤口愈合延缓 3. 脂肪代谢（脂肪代谢（ fat metabolism ） 促进脂肪的分解促进脂肪的分解脂肪重新分布脂肪重新分布 向心性肥胖。向心性肥胖。 激活激活四肢皮下四肢皮下的脂肪酶的脂肪酶脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖4 4、水和电解质代谢、水和电解质代谢较弱的盐皮质激素样作用储钠排钾。较弱的盐皮质激素样作用储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素， 利尿作用。利尿作用。糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用 Permissive action 协助其它激素发挥作用协助其它激素发挥作用 增

6、加儿茶酚胺增加儿茶酚胺、胰高血糖素的作用胰高血糖素的作用 在应激反应中发挥重要作用在应激反应中发挥重要作用 三三、糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用 1. 抗炎作用抗炎作用 2. 2. 抗免疫与抗过敏作用抗免疫与抗过敏作用 3. 3. 抗休克作用抗休克作用 4. 4. 抗毒退热作用抗毒退热作用 5. 5. 对血液成分的影响对血液成分的影响 6. 6. 对中枢的影响对中枢的影响 7. 7. 骨骼和心血管的作用骨骼和心血管的作用1. 1. 抗炎作用抗炎作用 炎症早期炎症早期 炎症炎症后期后期 毛细血管通透性毛细血管通透性 肉芽组织生成肉芽组织生成白细胞浸润白细胞浸润 粘连及瘢痕形成粘连及瘢痕

7、形成红、肿、热、痛红、肿、热、痛 后遗症后遗症【抗炎作用机制抗炎作用机制】 基本机制是基因效应基本机制是基因效应 GCS（糖皮质激素）（糖皮质激素） 靶细胞受体（靶细胞受体（GR） 抗炎抗炎 炎症细胞和分子基因转录炎症细胞和分子基因转录 mRNA (-)GCSGRGCS-GR细胞因子细胞因子合成合成炎症炎症-GREhsp90活化活化+GREmRNA (+)脂皮素脂皮素1(+)PLA2(-)炎症炎症抗炎机制抗炎机制1.1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 脂皮素脂皮素1 1（lipocortinlipocortin 1 1） PLAPLA2 2 AA AA代谢代谢 L

8、TLT、PGPG（与（与NSAIDNSAID的作用靶点不同）的作用靶点不同） 抑制抑制NONO合成酶和合成酶和COX-2COX-2的表达的表达2.2.对细胞因子的作用对细胞因子的作用抑制多种炎性细胞因子的转录，如抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、 IL-1,-2,-6、抑制粘附分子表达抑制粘附分子表达3.3.对炎性细胞凋亡的影响对炎性细胞凋亡的影响2.2.免疫抑制和抗过敏作用免疫抑制和抗过敏作用 对免疫过程的许多环节都有抑制作用。对免疫过程的许多环节都有抑制作用。 抑制细胞免疫抑制细胞免疫 抑制淋巴细胞，巨噬细胞的活性抑制淋巴细胞，巨噬细胞的活性 抗过敏作用：抑制过敏物质释放抗过敏作用：抑

9、制过敏物质释放 超超大大剂量的剂量的 糖皮质激素糖皮质激素 具备抗休克作用具备抗休克作用 抗炎、抗免疫和抗内毒素的综合结果抗炎、抗免疫和抗内毒素的综合结果 抑制炎性因子产生抑制炎性因子产生稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力提高机体对细菌内毒素的耐受力 糖皮质激素的其它作用糖皮质激素的其它作用 退热中毒性感染退热中毒性感染 对血液成分的影响对血液成分的影响 除淋巴细胞外使全血增加，但粒细胞功除淋巴细胞外使全血增加，但粒细胞功能降低能降低 兴奋中枢神经系统，可诱发精神

10、失常。兴奋中枢神经系统，可诱发精神失常。 骨骼：骨质疏松骨骼：骨质疏松四四. .糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用 严重感染严重感染 自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病和过敏性疾病 休克休克 血液病血液病局部应用局部应用 替代疗法替代疗法1. 严重感染及严重感染及炎症炎症 原则上限于感染伴明显毒血症或休克原则上限于感染伴明显毒血症或休克者，如毒痢，爆发型流脑、中毒性肺炎、者，如毒痢，爆发型流脑、中毒性肺炎、败血症等。败血症等。 目的在于增加机体的耐受性，减轻中目的在于增加机体的耐受性，减轻中毒反应，争取抢救时间。毒反应，争取抢救时间。早期应用皮质激素减轻炎症反应，抑制粘连、早期应用

11、皮质激素减轻炎症反应，抑制粘连、 瘢痕造成的功能障碍瘢痕造成的功能障碍 结脑、心包炎、心瓣膜炎、关节炎、烧伤后瘢结脑、心包炎、心瓣膜炎、关节炎、烧伤后瘢痕痕 对虹膜炎、角膜炎对虹膜炎、角膜炎 角膜浑浊和瘢痕粘连发生。角膜浑浊和瘢痕粘连发生。防止某些炎症的遗症防止某些炎症的遗症2. 2. 自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病和过敏性疾病 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 如风湿性疾病，如风湿性疾病，SLESLE、 自身免疫性贫血自身免疫性贫血对过敏性疾病对过敏性疾病 过敏性鼻炎、支气管哮喘、荨麻疹。过敏性鼻炎、支气管哮喘、荨麻疹。 肾上腺素抗组胺药肾上腺素抗组胺药+ +糖皮质激素糖皮质激素 感染

12、中毒性休克时，在有效抗菌药物治疗感染中毒性休克时，在有效抗菌药物治疗下，可及下，可及早期、短程早期、短程、大量突击大量突击使用糖皮质使用糖皮质激素，见效后即停药；激素，见效后即停药； 过敏性休克过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选，皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用；药肾上腺素合用； 低血容量性休克低血容量性休克，在补液补电解质或输血后，在补液补电解质或输血后效果不佳者。效果不佳者。急淋、再障急淋、再障 接触性皮炎、湿疹等接触性皮炎、湿疹等 6 6 替代疗法替代疗法 肾上腺皮质功能减退症肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后肾上腺次全切除术后 小剂量

13、给药，维持生理需要。小剂量给药，维持生理需要。【不良反应不良反应】糖皮质激素的不良反应有两大类：糖皮质激素的不良反应有两大类：（一）长期大量应用所引起的（一）长期大量应用所引起的不良反应不良反应（二）（二） 停药反应停药反应 消化系统并发症消化系统并发症 诱发或加重感染诱发或加重感染 医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进 心血管系统并发症心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓愈合迟缓 其他：精神失常其他：精神失常（二）停药反应二）停药反应 1 1、医源性肾上腺皮质功能不全、医源性肾上腺皮质功能不全： 长期应用，连续给药长期应用，连续给药 减量过快

14、或突然停药减量过快或突然停药 肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全 遭遇严重应激情况遭遇严重应激情况 肾上腺危象肾上腺危象 发生肾上腺危象原因：发生肾上腺危象原因： 垂体分泌垂体分泌ACTHACTH的功能需经的功能需经3-53-5个月个月才才恢复；恢复； 肾上腺皮质肾上腺皮质对对ACTHACTH起反应功能的恢起反应功能的恢复约需复约需6-96-9个月，个月，1-21-2年年糖皮质激素的用法及疗程糖皮质激素的用法及疗程 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法：用于：用于危急重症危急重症 静点氢可静点氢可 3 35 5天撤药天撤药 一般剂量长期疗法：一般剂量长期疗法： 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 泼尼松口服泼尼松口服10-30mg/10-30mg/日日 每日给药和隔日给药每日给药和隔