非放射学中轴脊柱关节炎来源演变及治疗进展

1、非放射学中轴脊柱关节炎来源、演变及治疗进展AS的早期诊断为何如此困难？炎性腰背痛太常见，难以鉴别病初症状轻，不典型，发作性缺乏血清学标记缺乏专科医生（风湿与影像学）组织活检难确诊难 1984年纽约标准依靠X线检测的骶髂关节结构破坏，而不是导致该结构破坏的炎症中华内科在线阅读 SpA的疾病特征Baeten D et al. Arthritis Rheum. 2013;65(1):12-20.炎症脊柱骶髂关节外周关节(尤下肢大关节)关节外(眼、胃肠、皮肤)结构破坏间质重塑新骨形成骨侵蚀(非主导)中轴型SpA分类标准的历史演变AS的改良的改良纽约标准纽约标准1984必须：骶髂关节炎 (X线)加上下列

2、任1项： 炎症性下背痛/晨僵3个月 腰椎活动受限 胸扩受限SpA的Amor分类标准1990在症状、X线、遗传学背景、对NSAIDs反应这4个方面12分项共23分中获得6分ESSG标准1991必须：炎症性背痛或滑膜炎加上下列任1项： 起止点炎 家族史 银屑病、CD或UC 前驱感染 臀痛 骶髂关节炎 (X线)中轴型SpA的ASAS标准2009结合Amor和ESSG标准 均覆盖均覆盖SpA整个疾病谱整个疾病谱 均包含骶髂关节炎均包含骶髂关节炎 (X线线)，但并非必须，但并非必须SpA与AS的关系新的ASAS指南将脊柱关节炎分为2大类Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis.

3、2009;68(6):777-83.2009ASAS中轴SpA分类标准腰背痛3个月以上, 起病年龄13年(n=88)36年(n=88)69年(n=31)912年(n=69)12年(n=139)患者（%）背痛持续时间确诊axSpA可能SpA非SpA 共522例转诊至早期SpA门诊的患者 转诊原则：慢性背痛（持续3个月）且背痛发生45岁的患者，若患者满足下列任一项：炎性背痛；HLA-B27阳性；影像学证实骶髂关节炎nr-axSpA的疾病负担与AS相当443.94.23.66.36.56.301234567所有ASAS5年 nraSpAASnraSpAASnraSpAnraSpABASDAI (0-

4、10) GESPIC和Kiltz为登记研究，ATLAS、ABILITY-1和Haibel为RCT 入组标准对疾病活动度有要求GESPIC1Kiltz2ATLAS3ABILITY-14Haibel5nr-axSpA的疼痛水平与AS相当54.84.84.740246所有AS AS5年 nraSpAASnraSpA疼痛总分VAS (0-10) 6.56.902468ASnraSpA背痛总分VAS (0-10) GESPIC和Kiltz为登记研究，ATLAS和ABILITY-1为临床RCTGESPIC1Kiltz2ATLAS3ABILITY-14NSAIDs和抗TNF-生物制剂是治疗axSpA的主要药

5、物NSAIDs抗TNF-生物制剂 传统DMARDs或其它生物制剂尚未被证实对axSpA有效对于axSpA早期干预，我们关注以下几点Sieper J, Braun J. Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(3):635-42.早期干预是否能够提高临床有效率？早期干预是否能够改善停药后复发？早期干预是否能够预防结构损伤？axSpA患者越早接受生物制剂治疗，临床疗效越好73583102040608020年达到BASDAI50或ASAS40的患者 (n=99, %)症状持续时间生物制剂治疗AS的反应率随病程延长而降4831051015202530354045505年5年达

6、到BASDAI50或ASAS40的患者 (n=91, %)症状持续时间nr-axSpA病程越短，生物制剂疗效越好早期axSpA停药后复发率比长病程患者低6077849510002040608010015个月2.9年78年10年停药后复发率 (%)多项抗TNF-生物制剂研究间比较显示：axSpA症状持续越长，停药后的复发率越高Braun J et al. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):896-904.指南制定小组全体一致同意：所有AS的治疗推荐同样适用于中轴脊柱关节炎(包括nr-axSpA)证据显示：TNF-拮抗剂治疗早期疾病(nr-axSpA)的疗效至少相同、甚至很有可能

7、更优(于AS)2010年年ASAS-EULAR指南：指南：所有所有AS的治疗推荐同样适用于的治疗推荐同样适用于nr-axSpA依那西普50mg/周*安慰剂*随机分组依那西普50mg/周* 筛选 基线 第一阶段（双盲期）第二阶段（开放期）安全性*患者继续接受稳定剂量NSAIDsDougados M, et al.ACR2013.ID:1516.依那西普治疗放射学阴性脊柱关节炎依那西普治疗放射学阴性脊柱关节炎18年龄50岁符合ASAS-axSpA分类标准（2009）3个月病程5年BASDAI4并且2种NSAIDs治疗失败Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.主要纳入标

8、准主要纳入标准Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.依那西普明显促进患者临床缓解依那西普明显促进患者临床缓解18.125.739.140.042.958.16.57.320.217.439.047.00 10 20 30 40 50 60 70 048121624ASDAS低活动度低活动度 %ASDAS低活动度低活动度ETN/ETNPBO/ETN17.124.837.143.859.162.95.611.022.023.945.050.00 10 20 30 40 50 60 70 048121624BASDAI50 %BASDAI50ETN/ETNPBO/ETN

9、双盲期开放期双盲期开放期 *结结 果果双盲期，依那西普治疗组较安慰剂组达到双盲期，依那西普治疗组较安慰剂组达到ASDAS低活动度和低活动度和BASDAI50的患者比例明显增加。开放期，达到的患者比例明显增加。开放期，达到ASDAS低活动度和低活动度和BASDAI50的患的患者比例无明显组间差异。者比例无明显组间差异。 * P0.05; P0.01; P0.001。Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.依那西普明显降低疾病活动度依那西普明显降低疾病活动度患者 %双盲期（12周）开放期（12-24周）ETN 50mg/w n=111PBO n=113ETN 50mg/

10、w ETN 50mg/w n=102PBO ETN 50mg/w n=106任一不良事件63（56.8）51(45.1)35(34.3)53(50.0)严重不良事件2（1.8）2（1.8）01(0.9)不良事件导致中断试验3（2.7)1(0.9)01(0.9)感染11(9.9)10(8.8)12(11.8)13(12.3)严重感染01(0.9)00结论：1. 主要不良事件为注射部位不良反应。2. 没有严重性感染、结核、机会性感染、炎症性肠病、肿瘤或死亡等。3. 没有新发葡萄膜炎病例。Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.依那西普安全性良好依那西普安全性良好基线变化

11、（标准误）基线变化（标准误）双盲期（双盲期（12周）周）开放期（开放期（12-24周）周）ETN 50mg/wPBOP值值ETN 50mg/wETN 50mg/wPBOETN 50mg/wASDAS-hsCRP-1.1（0.1）-0.5(0.1)0.001-1.5(0.1)-1.6(0.1)BASDAI（0-10）-2.0（0.3）-1.3(0.3)0.019-2.9(0.2)-3.3(0.2)背痛背痛（0-10cm VAS）-2.0（0.3）-1.1(0.3)0.006-2.8(0.3)-2.9(0.2)BASFI（0-10cm VAS）-1.4（0.2）-0.8(0.2)0.016-1.9

12、(0.2)-1.9(0.2)BASMI（0-10）-0.3(0.2)-0.3(0.1)0.687-0.5(0.1)-0.3(0.1)hsCRPmg/L-3.0(1.1)0.1(1.0)0.004-4.6(1.1)-4.6(1.0)SPARCC MRI骶髂关节评分骶髂关节评分（0-72）-3.8(0.7)-0.8(0.6)0.001SPARCC MRI脊柱关节评分脊柱关节评分（0-108）-2.1(0.5)-1.2(0.5)0.041Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.依那西普治疗依那西普治疗12周后周后MRI骶髂骶髂关节炎症明显改善关节炎症明显改善 TNF拮抗剂

13、联合NSAIDs治疗方案明显降低了NSAID治疗失败的患者以及NSAID初治患者的疾病活动度 明显改善MRI骶髂关节炎症 安全性良好小小 结结 目的： 依那西普治疗早期（5年）中轴SpA患者2年, 评估MRI活动性炎症的变化 纳入条件 基线MRI存在活动性骶髂关节炎和/或脊柱关节炎; 基线、48周和108周有完整MRI数据Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.ESTHER研究背景研究背景SSZ(n=36)ETN(n=40)ETN筛选&随机分组048108ETN:依那西普Song IH, et al. EULAR 2013. Presen

14、t ID: FRI0423.周双盲期开放期试验设计试验设计78%30.8%87%0%20%40%60%80%100%基线-4848-108基线-108MRI：脊柱炎症消退MRI：骶髂关节炎症消退73%29.7%71.2%0%20%40%60%80%100%基线-4848-108基线-108炎症消退百分比（%）炎症消退百分比（%）Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.ETN治疗治疗2年年nr-axSpA患者炎症消退患者炎症消退4%7.4%2.7%0%2%4%6%8%10%基线-4848-108基线-1081.9%0.4%2.4%0%2%4

15、%6%8%10%基线-4848-108基线-108MRI：脊柱新炎症MRI：骶髂关节新炎症新炎症发生百分比（%）新炎症发生百分比（%）Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.ETN治疗治疗2年早期年早期nr-axSpA新新发发MRI炎症损伤不到炎症损伤不到3%0.9%00%1%2%3%基线-108（脊柱关节） 48-108（骶髂关节）新炎症发生百分比（%）Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.ETN治疗治疗2年，基线年，基线MRI无炎症无炎症患者新发炎症不到患者新发炎症不到1%依那

16、西普有效抑制炎症, 治疗早期nr-axSpA的2年间极少新发炎症损伤Song IH, et al. EULAR 2013. Present ID: FRI0423.小小 结结谢 谢！AS的早期诊断为何如此困难？炎性腰背痛太常见，难以鉴别病初症状轻，不典型，发作性缺乏血清学标记缺乏专科医生（风湿与影像学）组织活检难新的ASAS指南将脊柱关节炎分为2大类Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-83.axSpA患者越早接受生物制剂治疗，临床疗效越好73583102040608020年达到BASDAI50或ASAS40的患者 (n=99, %)

17、症状持续时间生物制剂治疗AS的反应率随病程延长而降4831051015202530354045505年5年达到BASDAI50或ASAS40的患者 (n=91, %)症状持续时间nr-axSpA病程越短，生物制剂疗效越好患者 %双盲期（12周）开放期（12-24周）ETN 50mg/w n=111PBO n=113ETN 50mg/w ETN 50mg/w n=102PBO ETN 50mg/w n=106任一不良事件63（56.8）51(45.1)35(34.3)53(50.0)严重不良事件2（1.8）2（1.8）01(0.9)不良事件导致中断试验3（2.7)1(0.9)01(0.9)感染1

18、1(9.9)10(8.8)12(11.8)13(12.3)严重感染01(0.9)00结论：1. 主要不良事件为注射部位不良反应。2. 没有严重性感染、结核、机会性感染、炎症性肠病、肿瘤或死亡等。3. 没有新发葡萄膜炎病例。Dougados M, et al.ACR2013.ID:1516.依那西普安全性良好依那西普安全性良好基线变化（标准误）基线变化（标准误）双盲期（双盲期（12周）周）开放期（开放期（12-24周）周）ETN 50mg/wPBOP值值ETN 50mg/wETN 50mg/wPBOETN 50mg/wASDAS-hsCRP-1.1（0.1）-0.5(0.1)0.001-1.5(0.1)-1.6(0.1)BASDAI（0-10）-2.0（0.3）-1.3(0.3)0.019-2.9(0.2)-3.3(0.2)背痛背痛（0-10cm VAS）-2.0（0.3）-1.1(0.3)0.006-2.8(0.3)-2.9(0.2)BASFI（0-10cm VAS）-1.4（0.2）-0.8(0.2)0.016-1.9(0.2)-1.9(0.2)BASMI（0-10）-0.3(0.2)-0.3(0.1)0.687-0.5(0.1)-0.3(0.1)hsCRPmg/L-3.0(1.1)0