骨代谢标记物的临床应用

1、会计学1骨代谢标记物的临床应用骨代谢标记物的临床应用第1页/共104页第2页/共104页骨质疏松症的流行病学骨质疏松症的流行病学 预计中国大陆骨质疏松和骨量低下的患者总和在 2006年 69,400，000人 2020年 286,600,000人 2050年 533,300,000人IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009静悄悄的流行病静悄悄的流行病骨质疏松症骨质疏松症！第3页/共104页骨质疏松症卫生经济学骨质疏松症卫生经济学亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用（亚洲骨质疏松医疗

2、费用：平均费用（USD）亚洲各国平均住院时间：亚洲各国平均住院时间： 髋部骨折髋部骨折 ：1924天；天； 乳乳 腺腺 癌癌 ：13天；天； 卵巢肿瘤卵巢肿瘤 ：11天；天； 前列腺癌：前列腺癌：19天；天； 心心 脏脏 病：病：10天天 并由此推算出各个疾病并由此推算出各个疾病的平均医疗费用花销的平均医疗费用花销IOF ：The Asian Audit Epidemiology, costs and burden of osteoporosis in Asia 2009第4页/共104页 治疗高血脂治疗高血脂预防心肌梗塞预防心肌梗塞防治防治骨质疏松症骨质疏松症预防骨折预防骨折治疗高血压治疗高

3、血压 预防中风预防中风医学界已将这三种疾病放在同样重要位置医学界已将这三种疾病放在同样重要位置第5页/共104页WHO=世界卫生组织（世界卫生组织（World Health Organization）NIH=国立卫生研究院（国立卫生研究院（National Institutes of Health）骨质疏松症骨质疏松症 OsteoporosisnWHO:骨质疏松症是一种因骨质疏松症是一种因骨量低下骨量低下、骨微结构破坏骨微结构破坏，导致骨，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病1 nNIH:骨质疏松症是以骨质疏松症是以骨强度下降骨强度下降、骨折风险性

4、增加为特征的骨、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度骨矿密度和和骨质量骨质量2正常骨正常骨骨质疏骨质疏松松1.Genant HK, et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int. 1999;10(4):259-64.2. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Pre

5、vention, Diagnosis, and Therapy.Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA. 2001;285(6):785-95. 第6页/共104页骨质疏松性骨折常见部位骨质疏松性骨折常见部位第7页/共104页Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S患者 (%)40%不能独立行走30%永久致残20%1年内死亡80%髋部骨折1年后至少有一项日常活动不能自理100% 80% 60% 40% 20% 0%第8页/共104页骨质疏松症分类骨质疏松症分类中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾

6、病分会：原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）；中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志；2011:3 Vol. 4 原发性原发性 绝经后骨质疏松（绝经后骨质疏松（型）型） 自然绝经后（一般发生在绝经后自然绝经后（一般发生在绝经后5 51010年内）年内） 老年性骨质疏松（老年性骨质疏松（型）型） 70 70岁以后发生的骨质疏松岁以后发生的骨质疏松 特发性骨质疏松特发性骨质疏松 青少年，病因尚不明青少年，病因尚不明 继发性继发性 由影响骨代谢的疾病和由影响骨代谢的疾病和/ /或药物导致的骨质疏松。或药物导致的骨质疏松。第9页/共104页骨量的年龄变化曲线骨量的年龄变化曲线01020304050010203

7、04050607080骨量骨量年龄最大骨密度最大骨密度更年期更年期老年老年青春期青春期发育期发育期退化期退化期更年期之前很早女性更年期之前很早女性的骨量已经比男性要的骨量已经比男性要低低 通常男性的最大骨通常男性的最大骨密度要比女性高密度要比女性高30-50%一般女性只需丢失男一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性的骨丢失率也较男性为高为高 男性男性女性女性第10页/共104页绝经后骨质疏绝经后骨质疏松松男性骨质疏松男性骨质疏松老年性骨质疏松老年性骨质疏松发病发病原因原因VitD缺乏缺乏、雌、雌激素激素VitD缺乏缺乏、雄激

8、、雄激素（有成骨细胞素（有成骨细胞受体）受体）多种原因多种原因（VitD缺乏缺乏、肾、肾功能、活动少、降钙素储功能、活动少、降钙素储备少、骨基质中非定型成备少、骨基质中非定型成分减少）分减少）发病发病机制机制诱导破骨细胞，诱导破骨细胞，骨吸收骨吸收骨形成骨形成骨吸收和骨形成骨吸收和骨形成失去平衡失去平衡骨丢失为缓慢性，无加速骨丢失为缓慢性，无加速骨质骨质疏松疏松成因成因肠钙吸收减少，肠钙吸收减少，骨丢失增加骨丢失增加骨形成减少，骨骨形成减少，骨吸收增加吸收增加肠钙吸收减少明显、成骨肠钙吸收减少明显、成骨细胞数量和活性降低、骨细胞数量和活性降低、骨吸收增加吸收增加骨结骨结构被构被损害损害骨小梁（

9、先发骨小梁（先发生在中轴骨，生在中轴骨，逐渐波及周围逐渐波及周围骨）骨）骨小梁变薄变细骨小梁变薄变细（数目和结构较（数目和结构较绝经后完整）、绝经后完整）、骨皮质亦有骨皮质亦有骨小梁、骨皮质骨小梁、骨皮质骨折骨折部位部位胸椎、腰椎、胸椎、腰椎、桡骨远端桡骨远端髋部髋部髋部、胸椎、腰椎髋部、胸椎、腰椎类型类型高转换型高转换型低转换型低转换型第11页/共104页预防骨质疏松症性骨折预防骨质疏松症性骨折750 000 750 000 椎体椎体0 0年事件发生年事件发生 x 1000 x 1000 所有年龄所有年龄段年事件段年事件发生发生 2929岁以上岁以上女性年预女性年预计发生事计发生事件件 19

10、961996年年 所有年龄所有年龄段新发事段新发事件件184 300184 300250 000 250 000 其它部位其它部位250 000250 000前臂前臂250 000250 000髋部髋部500500100010001500150020002000骨松性骨折骨松性骨折心脏病心脏病中风中风乳腺癌乳腺癌1 500 0001 500 000513 000513 000 228 000228 000 3030岁以上岁以上女性年预女性年预计发生事计发生事件件American Heart Association,1996American Cancer Society,1996Riggs BL

11、 & Melton LJ 3rd, Bone, 1995;17(5 suppl):505S-511S第12页/共104页发生骨折女性人数骨折发生率骨折发生率每骨折发生率每1000人每年人每年1.00.5 to 0.00.5 to 1.01.5 to 2.02.5 to 3.01.0 to 0.50.0 to 0.52.0 to 2.51.0 to 1.53.0 to 3.5BMD T-scores发生骨折女性人数发生骨折女性人数*National Osteoporosis Risk Assessment Study. 1. Adapted from: Arch Intern Med.

12、2004;164:1108-1112.女性的骨折发生率女性的骨折发生率 (NORA* 研究研究)1051015202530354045500501001502002503003504004505252第13页/共104页骨骨折折The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001 结构结构 转换率转换率损伤累积损伤累积矿化程度矿化程度胶原特性胶原特性骨骨强强度度骨密度下降导致骨强度下降骨密度下降导致骨强度下降 ，易骨折，易骨折第

13、14页/共104页微损伤程度有机基质质量矿化质量微结构BMD骨转换率速度过快导致骨密度下降骨转换率速度过快导致骨密度下降第15页/共104页高骨转换高骨转换吸收吸收 形成形成降低骨强度降低骨强度骨小梁结构破坏骨小梁结构破坏骨骨 量量 降降 低低 增加皮质骨多孔性增加皮质骨多孔性减少骨质骨厚度减少骨质骨厚度 改变骨基质组成改变骨基质组成 L. MosekildeTech and Health Care, 1998Bouxsein. Best Practice in Clin Rheum. 2005; 19:897-911Seeman & Delmas, New England J Med

14、, 2006; 354:2250-61第16页/共104页DXA检测BMDBMD (g/cm2) = 骨矿化物的含量 (g) / area (cm2)诊断：患者BMD与同性别年轻健康成人进行比较T- Score1 0-1 -2 -2.5低骨量低骨量骨质疏松症骨质疏松症正常骨量正常骨量诊断骨质疏松症的金标准诊断骨质疏松症的金标准第17页/共104页骨密度检测的局限性骨密度检测的局限性 目前是骨质疏松症诊断金标准，反映70%的骨质量 BMD下降1SD，骨折的风险增加2倍 BMD T -2.5 骨折发生 临床：绝大多数患者骨折前无BMD检查！ 除BMD检测，如何评估骨质疏松风险？第18页/共104页

15、第19页/共104页骨代谢标记物的概念骨代谢标记物的概念l狭义：狭义：在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物、释放的蛋白质或基质降解产物 - - 骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶 - - 骨转换标志物：骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物骨形成标志物、骨吸收标志物l广义：广义：与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活性蛋白质、激素或的活性蛋白质、激素或/ /和降解产物等和降解产物等 - - PTHPTH、甲状腺激素、性激素（睾酮、

16、甲状腺激素、性激素（睾酮、 雌二醇）、雌二醇）、降钙素、维生降钙素、维生素素D D第20页/共104页甲状旁腺激素（PTH） 是甲状旁腺主细胞分泌。骨是最大的钙储备库，PTH总的作用是促进溶骨，升高血钙。1，25-二羟维生素D3 是维生素D在肝和肾经过一定的代谢转变成为活化型后才能发挥其生物学作用,并被认为是一种激素。主要具有促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。降钙素（CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌CT主要是增强成骨作用。雌激素能使降钙素(CT)的分泌增加。CT减少可能是绝经后骨质疏松发病的 一个重要原因。第21页/共104页n促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收

17、n促进骨盐沉积和骨的形成第22页/共104页不同慢性肾脏病分期血全段甲状旁腺激素、钙和磷的目标值范围#慢性肾脏病分期GFR ml/(min.1.73m2)iPTH pg/ml(pmol/L)Ca* mmol/L(mg/dl)P mmol/L(mg/dl)CKD330593570（3.857.7）2.102.37（8.49.5）0.871.49（2.74.6）CKD4152970110（7.712.1）同上同上CKD515或透析150300（16.533.0）2.102.54*（8.410.2）1.131.78（3.55.5）#.K/DOQI 慢性肾脏病临床实践指南*.血钙应以矫正钙浓度为标准。

18、矫正钙=血清总钙（mg/dl）+0.8（4血清白蛋白浓度mg/dl） =血清总钙（mmol/L）+0.24血清白蛋白浓度（g/L）/10*.慢性肾脏病5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值底限为佳，并尽可能维持较低钙磷乘积，使CaP4.52 mmol2/L2(55mg2/dl2)第23页/共104页CH2OHHCH3HCH3CH3CH3OHVitamin D3 (25-OH)1.Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, IOM, DRI for Calcium, Phosphorus

19、, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride, 1st edition, National Academies Press: Washington DC, 1999第24页/共104页第25页/共104页健康人体骨重塑过程健康人体骨重塑过程破骨细胞破骨细胞前体细胞前体细胞破骨细胞破骨细胞单核细胞单核细胞成骨细胞成骨细胞前体细胞前体细胞 成骨细胞成骨细胞【细胞基础】 【基本过程】 【表现形式】 破骨细胞 去除旧骨(破骨/骨吸收) 骨的塑建 成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑第26页/共104页总总 I型胶型胶原氨原氨基端基端前肽前肽-胶原胶原降解降解产物产物

20、N 端骨钙素端骨钙素骨代谢周期骨代谢周期：转换：转换&重建重建骨转化指标：反应成骨细胞活性骨吸收指标骨形成指标第27页/共104页由成骨细胞与破骨细胞参与的骨形成与骨吸收贯由成骨细胞与破骨细胞参与的骨形成与骨吸收贯穿生命始终，两个环节的时空偶联维持着骨量的穿生命始终，两个环节的时空偶联维持着骨量的平衡。平衡。骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。也称骨重建。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的 骨转换增加：骨转

21、换增加：u骨质疏松：骨吸收骨质疏松：骨吸收 骨形成骨形成 - - 骨量减少骨量减少u骨硬化症：骨形成骨硬化症：骨形成 骨吸收骨吸收 骨量增加骨量增加骨代谢周期骨代谢周期：转换：转换&重建重建第28页/共104页骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原蛋白的羧基端降解产物) 血I型胶原交联羧基端肽（S-CTX） 血-Cross Laps是骨吸收过程中，1型胶原被被破骨细胞溶解释放入血的片段 -Cross Laps从肾脏排泄 血-Cross Laps检测很稳定，尿-Cross Laps检测稳定性有待确定 血-Cross Laps受昼夜和进食影响，长期检

22、测应该同时段抽血：早上9：00空腹第29页/共104页-CrossLaps-CrossLaps有昼夜节律影响而变化有昼夜节律影响而变化Wichers M, et al.; Clin Chem 1999;45:1858-186040个正常人的-CrossLaps昼夜节律变换骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原蛋白的羧基端降解产物)第30页/共104页不进食组进食组骨吸收：骨吸收：-CrossLaps (血血I型胶原蛋白的羧基端降解产物型胶原蛋白的羧基端降解产物)第31页/共104页 90%的骨基质是由I型胶原蛋白组成的，I型前胶原有N-(氨基)和C-(羧

23、基)延长端 I 型胶原合成过程释放P1NP，每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生 PINP是I型胶原沉积的特异性标志物，因此是一个具有真正意义的骨形成标志物 成骨细胞活性增强，前胶原蛋白合成增多，血PINP浓度增高 直接反应成骨细胞合成骨胶原的速率，可监测成骨细胞活力和骨形成情况 PINP由肝脏代谢清除，检测浓度受肝病影响，肾功能不全有可能会升高骨形成：骨形成：P1NP (1型前胶原氨基端延长肽型前胶原氨基端延长肽)第32页/共104页 骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白，在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素。维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰

24、石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。 血清骨钙素是由成骨细胞分泌的一种活性多肽，在调节骨代谢中起重要作用，其水平反映成骨细胞活性。 测定血清骨钙素是诊断骨质疏松综合征、佝偻病、代谢性骨病、甲状腺功能亢进或减退症等疾病的参考指标，也可作为老年骨代谢的重要指标之一。第33页/共104页* P35-55%）促骨形成治疗后total P1NP无明显升高促骨形成治疗后total P1NP明显上升（40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案监控骨质疏松病人治疗的流程监控骨质疏松病人治疗的流程1 Canadian OP guidance 第46页/共104页治疗作

25、者剂量PINPOCBALPs-CTXu-NTXTRACP阿仑膦酸钠Naylor10mg /天-28-31-49Hannon10mg /天-71-27Rosen70 mg /周-64-41-74-53Emkey70 mg /周-68-81Arlot70 mg /周-70-70伊班膦酸钠Delmas2.5 mg/天-34-31Delmas2.5 mg/天-63Miller150 mg/月-76Emkey150 mg/月-76Delmas3 mg/3个月 静脉注射-58（）第47页/共104页J Bone Miner Res 20:12441253第48页/共104页表明骨转换正常，这个治疗是成功的

26、。n对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40就 表明抗再吸收治疗是成功的。用P1NP监测治疗第49页/共104页期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周-CrossLaps明显下降。依从性差的患者，突然停止治疗，会导致-CrossLaps即刻升高 对治疗有反应的患者（）骨标志物维持在低水平上。而对治疗无反应的患者（-）或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。-CrossLaps从基线水平下降35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）第50页/共104页在检测基础值后1.3.6.9. 12.18.24个月

27、检测Alendronate治疗的妇女血清-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC= 最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。-CrossLaps比比BMD更早反映治疗效果更早反映治疗效果治疗监测第51页/共104页17 17 位绝经后妇女每天服用位绝经后妇女每天服用 1 mg Estradiol / 50 1 mg Estradiol / 50 g Norethisterong Norethisteron &

28、 1000 mg & 1000 mg 钙剂钙剂LSC LSC LSC LSC HRTHRT+ BMD + BMD responseresponseChristgau et al., Bone 2000;26:505-511HRT6月后月后-CrossLaps即显示变化即显示变化,1年后年后BMD依然无显著变化依然无显著变化 治疗监测第52页/共104页骨质疏松患者依从性差 1年内患者依从性为25%-75%1 1年内患者平均坚持治疗天数为245d2 高达60的采取每周一次双磷酸盐的患者，以及近80采取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停止治疗。1 Pierre D. Delmas et a

29、l. Effect of Monitoring Bone Turnover Markers on Persistence with Risedronate Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(4):129613042 IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roc

30、he/GSKIOF依从性调查报告 The Adherence Gap report第53页/共104页依从性差导致的后果 依从性差导致疗效降低第54页/共104页IOF依从性调查报告 The Adherence Gap report 患者调查结果：双磷酸盐主要困扰因素是保持直立和不良反应（医师调查结果:医生不知道患者为什么终止治疗。)275名患者名患者IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK第55页/共10

31、4页IOF依从性调查报告 The Adherence Gap report 患者调查结果:让我们知道治疗有效果，我们就坚持治疗(医师调查结果;让患者害怕是提高依从性最好的手段 )其余8%的原因，如不想有家庭成员一样的遭遇，不想残疾，或者需要坚持治疗IPSOS Health, European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis, January April 2005. Sponsored by Roche/GSK结论：有益增强依从性的因素是 -医生的鼓励和明确的疗效.第56页/共104页骨转换指标应用:疗效早知道，提高依从性1Eur

32、opean guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in postmenopausal women2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis抗重吸收治疗合成治疗标志物骨吸收标志物-CTX（唯一被IOF推荐）, TRACP ,Pyr, D-Pyr,U-CTX,U-NTX骨形成标志物P1NP（唯一被IOF推荐）P1CP ，OC，BA

33、LP，ALP观察时间-CTX1-3周有显著变化，3个月到最低点。静脉注射药物更迅速。IOF推荐3个月时观测P1NP1个月有显著变化，3-6月到最高点。IOF推荐3个月时观测最小显著变化值血清骨吸收指标降低30%，尿骨吸收指标标志物减少5060%；骨形成指标降低20%IOF推荐骨形成指标升高40%IOF推荐血清碱性磷酸酶（ALP）骨钙素（OC）骨型碱性磷酸酶（BALP）1型原胶原C-端前肽（PICP）1型原胶原N-端前肽（PINP）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）尿吡啶啉（Pyr）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶

34、原交联N-末端肽（U-NTX）第57页/共104页治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后6 6个月，之后每个月，之后每6 61212个月监控一次个月监控一次治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后3 3个月，之后每个月，之后每6 61212个月监控一次个月监控一次至少下降至少下降4040至少增加至少增加4040抗吸收治疗抗吸收治疗合成代谢治疗合成代谢治疗骨形成骨形成标志物标志物total P1NP total P1NP 治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后3 3个月，每个月，每6 61212个个月监控一次月监控一次至少下降至少下降35355555抗吸收治疗抗吸收治疗骨吸收骨吸收标志物标志

35、物-CrossLaps -CrossLaps 检测间隔检测间隔期望值期望值治疗治疗类型类型Elecsys Elecsys P1NP/-CrossLaps的临床应用和使用建议（的临床应用和使用建议（IOF）第58页/共104页P1NP/P1NP/-CTX-CTX反映全身骨代谢变化IOF推荐监测和随访的指标36个月即能反映疗效和患者的依从性联合BMD检测，作为重要的诊断工具BMDBMD是目前WHO，IOF推荐的诊断标准变化周期长（12年）不同方法测定结果不同少量放射性第59页/共104页n开始抗吸收药物治疗后的数天或数周内即出现指标值降低，尤其是骨吸收标志物更为明显。相反，BMD的改变在数月和数年

36、后出现，BTM相对于BMD而言能针对治疗提供早期信息。n使用二膦酸盐的患者中BTM指标值降低更为明显（如50%或更多），但骨密度（BMD）的降低仅为轻度（如5%）第60页/共104页梁穿孔减少（例如改善骨的微结构），这种情况能被BTM所捕获，但不能体现在骨密度（BMD）上n研究都表明，BTM降低程度越大，骨折风险降低程度越大第61页/共104页骨转换生化指标的其他应用骨转换生化指标的其他应用uNTXNTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时基线时NTXNTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间间

37、(P = .0006) (P = .0006) 和中位生存期明显缩短和中位生存期明显缩短(P .0001)(P .0001)u在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，NTXNTX升高者疾病进展风升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加险和骨骼相关并发症增加2 2倍。倍。uNTXNTX升高的前列腺癌患者与升高的前列腺癌患者与NTXNTX较低者相比死亡风险增较低者相比死亡风险增加加4.64.6倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加 2.7 2.7倍。倍。Coleman et

38、al. Cancer Treat Rev. 2008; 34(7): 629639- - 预测恶性肿瘤的进展及临床预预测恶性肿瘤的进展及临床预后后第62页/共104页- - 预测恶性肿瘤的进展及临床预预测恶性肿瘤的进展及临床预后后 有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正常与其生存率的改善相关；复正常与其生存率的改善相关； 唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，3 3个月时尿个月时尿NTXNTX恢复正常者出现首次骨骼相关事件（恢复正常者出现首次骨骼相关事件（SRESRE）的风险、）的风险、骨病

39、进展及死亡均有大幅度下降。骨病进展及死亡均有大幅度下降。 唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，CTXCTX、NTXNTX及及BALPBALP下降与其骨痛改善相关。下降与其骨痛改善相关。Lipton A, et al. J Clin Oncol. 2005; 23 Suppl.:11s Coleman et al. Cancer Treat Rev. 2008; 34(7): 629639骨转换生化指标的其他应用骨转换生化指标的其他应用第63页/共104页管理骨质疏松病人的治疗管理骨质疏松病人的治疗患者管理注意事项BTM发挥作用知己知彼 找到停药原

40、因多方面停药原因不良反应，感觉没有效果，需要长期服用，忘记服用药物监控疗效，发现停药患者加强沟通 建立治疗目标骨质疏松症需要长期治疗。在治疗过程中让患者明确需要治疗多久，分哪些阶段。治疗对健康能够有哪些帮助。初始3个月检测，之后每6个月检测一次，帮助患者建立治疗的分阶段目标鼓励为主 建立关怀机制关爱和鼓励远胜于威吓。关心患者的生活起居，好过不断提示停药风险。建立患者信息库，医护人员定期的电话随访。可见的疗效是最好的鼓励。提示治疗效果，给到患者坚持治疗的信心1European guidance for the diagnosis and managementof osteoporosis in

41、postmenopausal women2 Biochemical markers of bone turnover: potential use in the investigation and managementof postmenopausal osteoporosis第64页/共104页第65页/共104页aVitamin D inadequacy was defined as serum 25(OH)D 70岁岁 妇女妇女81% 5项项RCT （1960.1-2004.2)Bischoff et al JAMA 2004 291:1999Bischoff et al JAMA 20

42、04 291:1999平均跌倒减少平均跌倒减少22%22%（最多达（最多达49%49%）VitD 400 IU +Ca 800mgVitD 400 IU +Ca 800mg+ +1,25 (OH)2D 1,25 (OH)2D 日日 0.5ug0.5ug+ +1a(OH)D 1a(OH)D 日日 1ug1ug+ +VitD 800 IU +Ca 1200mgVitD 800 IU +Ca 1200mg* *2 2项项第74页/共104页healthy, recent postmenopausal Caucasian women aged 4558 years Between 1990 and 1

43、993, 2016 , followed for 16 years维生素维生素D缺乏组复合终点和全因死亡显著增缺乏组复合终点和全因死亡显著增加加第75页/共104页美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读需要检测维生素D的适应人群和适应症 适应症：佝偻病、骨软化症、骨质疏松、慢性肾功能不全、肝衰竭、甲状旁腺功能亢进症等； 适应人群：有跌倒史或低创骨折的老年人、妊娠期和哺乳期妇女、儿童等。第76页/共104页美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读建议检测25(OH)D浓度来评价人体内维生素D水平 建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平 25(OH)D在肝酶、肾酶的作用下，转化成活性维

44、生素D1,25(OH)2D。但1,25(OH)2D在人体内含量极少，变化快，不能稳定反应人体维生素D储备状态。 维生素D缺乏时，产生继发性甲状旁腺亢进（SHPT），由于身体代偿机制， 1,25(OH)2D往往正常或偏高 1,25(OH)2D检测使用于特殊疾病获得性以及遗传性维生素D代谢异常疾病及磷代谢异常疾病。 因此，建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平Reference: Reference: 1 Dawson-Hughes B et al. Osteoporosis Int, 2010: 21:1151-4第77页/共104页美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D缺

45、乏的定义 维生素D缺乏被定义为25(OH)D浓度低于20ng/mL 美国内分泌学会也推荐健康人群均值20ng/mLReference: Reference: 1 朱汉民等：中华骨质疏松和骨矿盐杂志2010，3：157163 2 章振林等：International Journal of Endocrinology. 2013 3 夏维波等.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2011, 4(2): 144-146 4 Prevalence of Vitamin D Insufficiency in an Adult Normal Population Osteoporos Int (1997) 7

46、:439443 越来越多的调查研究显示，中国健康人VD的平均值在20ng/mL左右第78页/共104页美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D浓度高于30ng/mL临床获益更大第79页/共104页美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读营养摄入维生素D的建议维生素维生素D缺乏的缺乏的风险人群风险人群生理生理需要量（需要量（U/d）维持最佳骨骼和肌肉维持最佳骨骼和肌肉功能功能维生素维生素D补补充充上限（上限（U/d）维持维持25(OH)D30ng/mL的补充量的补充量纠正维生素纠正维生素D缺缺乏乏补充上限（补充上限（U/d）01岁 06个月400 1,000 1,000 2,000 612个

47、月400 1,500 1,000 2,000 118岁 13岁600 2,500 1,000 4,000 46岁600 3,000 1,000 4,000 918岁600 4,000 1,000 4,000 1950岁600 4,000 1,5002,000 10,000 5170岁600 4,000 1,5002,000 10,000 70岁800 4,000 1,5002,000 10,000 妊娠哺乳妇女600 4,000 1,5002,000 10,000 第80页/共104页美国内分泌学会维生素D实践指南重点解读维生素D缺乏的治疗剂量对象对象治疗阶段治疗阶段使使25(OH)D30ng

48、/mL维持阶段维持阶段01岁2,000U/d 6周4001,000U/d50,000U/周118岁2,000U/d 至少6周6001,000U/d50,000U/周所有成人6,000U/d 8周1,5002,000U/d50,000U/周肥胖者6,00010,000U/d3,0006,000U/d吸收不良综合症使用影响维生素D代谢的药物伴有肾外1,25(OH)2D生成者注意监测25(OH)D和血钙水平防治维生素D治疗期间发生高钙血症原发性甲状旁腺功能亢进症根据需要补充维生素D监测血钙水平第81页/共104页维生素维生素D补充治疗补充治疗 （1000 IU/天）天）Giusti et al. J

49、 Am Geriatr Soc 2010IOF推荐:1 治疗前检测VD水平2 补充VD应确保患者达到患者达到目标浓度30ng/ml(75nmol/L) （补充VD剂量换算100IU升高1ng/mL）3 3个月后需重复检测VD浓度，确保VD浓度达标 第82页/共104页29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency

50、: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561 第83页/共104页Bischoff-Ferrari HA et al (2009) Prevention of nonvertebral fractures with oral vitamin D and dose dependency: a recta- analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 169 (6):551-561 充足维生素充足维生素D

51、 D能预防跌倒能预防跌倒第84页/共104页A. S. Carmel(2012) The 25(OH)D level needed to maintain a favorable bisphosphonate response is 33 ng/m Osteoporos Int 23:24792487l治疗无应答标准治疗无应答标准n经过2年双磷酸盐治疗后，腰椎, 股骨颈,髋关节,大转子T值仍3.0%（超过18个月，腰椎, 股骨颈, 髋关节,大转子DEXA）n超过12个月双磷酸盐治疗后仍发生骨折 比值比 置信区间 P值 充足维生素充足维生素D D能使抗骨松药发挥最佳疗效能使抗骨松药发挥最佳疗效第

52、85页/共104页组。25ng/ml为切点值的两组BMD变化有统计学差异。据此据此:使用阿伦磷酸钠使用阿伦磷酸钠治疗的治疗的VitD至少至少25ng/mlMinimum Required Vitamin D Level for Optimal Increase in Bone Mineral Density with Alendronate Treatmentin Osteoporotic Women 。Calcif Tissue Int (2009) 85:398404充足维生素充足维生素D D能帮助提高骨密度能帮助提高骨密度第86页/共104页20306010015050751502503

53、75缺乏缺乏不足不足中毒中毒充足充足低限低限最好最好没有必要没有必要 每天至少8001000单位连续一年的维生素D补充对所有妇女均合适。 最好是在2932ng/ml (7080nmol/l)。 血清25(OH)D在2845ng/ml(70110nmol/l)时，甲状旁腺素（PTH）的水平最低。 血清25(OH)D的浓度32ng/ml(80nmol/l)时，钙的吸收效率不再升高。 没有证据显示要将血清25（OH）D的水平提高到60ng/ml(150nmol/l)以上。 ng/mlnmol/L健康人群血清健康人群血清25(OH)D25(OH)D的水平的水平过量过量第87页/共104页1血清25(O

54、H)D ：建议治疗。2血清25(OH)D .9：具有下列高危因素者建议治疗脆性骨折和骨质疏松病史、或骨折高风险因素；应用抗骨吸收药物治疗骨病；具有症状疑为维生素 缺乏症所导致；具有易患维生素 缺乏症的相关因素，如日光曝露不足、宗教或文化着装、黑皮肤，等等。甲状旁腺素升高；应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素；吸收不良相关的情况。3血清25(OH)D ：说明维生素 在安全范围； 并提出建议，通过日光曝露和饮食维持充足维生素 水平根据血清根据血清25(OH)D25(OH)D值，决定是否需维生素值，决定是否需维生素治疗治疗Application guideline for vitamin D and bo

55、ne health in adult Chinese（2014 Starter Edition第88页/共104页nCKD，原发性甲状旁腺激素血症，结节病等患者等疾病患者可能需要检测 1,25-OHD3 和 1,25-OHD2第89页/共104页检测指标检测指标检测意义检测意义Vitamin Vitamin D totalD totalVitamin D3Vitamin D3(25-OH)(25-OH)(25-OH) Vit D3最佳的反映体内维生素 D水平的检测标志物可检测可检测(25-OH) Vit D2服用维生素D2补充剂的患者需检测。例如完全素食者可能相比维生素D3（动物源）更倾向于服

56、用维生素D2（植物源）可检测不可检测(25-OH) Vit D3C3 差向异构体特别见于新生儿与幼儿可检测不可检测第90页/共104页第91页/共104页何何 时时 开开 始始 都都 不不 算算 早！早！何何 时时 开开 始始 都都 不不 算算 晚！晚！第92页/共104页(1) 富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食(2) 适当户外活动 (3) 避免嗜烟、酗酒和慎用影响骨代谢的药物 (4) 防止跌倒 1.1.调整生活方式调整生活方式第93页/共104页(1) 一般推荐元素钙800mg/d，老年和绝经后女性1000mg/d(2) 一般推荐Vit.D200IU/d，老年和绝经后女性400-800IU

57、/d 钙摄人可减缓骨的丢失，改善骨矿化 维生素D有利于钙在胃肠道的吸收 活性维生素D能减少骨折危险2.2.补充钙和维生素补充钙和维生素D DApplication guideline for vitamin D and bone health in adult Chinese（2014 Starter Edition）2011年原发性骨质疏松诊治指南第94页/共104页检验科开展的骨转化生化标志物total P1NP总总1型前胶原氨基端延长肽型前胶原氨基端延长肽N-MID OsteocalcinN-端骨钙素端骨钙素-Crosslaps-胶原降解产物胶原降解产物PTH甲状旁腺素甲状旁腺素25-(

58、OH) Vit D相关激素检测：相关激素检测：睾酮、雌二醇等睾酮、雌二醇等 骨质疏松症实验室检测骨质疏松症实验室检测血清钙、磷血清钙、磷碱性磷酸酶碱性磷酸酶第95页/共104页总总 结结 BMDBMD是诊断骨质疏松的金标准，但在预测骨折风险及监测是诊断骨质疏松的金标准，但在预测骨折风险及监测骨质疏松治疗方面有其局限性骨质疏松治疗方面有其局限性 各国骨质疏松指南推荐各国骨质疏松指南推荐 BTM BTM 用于骨折风险预测与监测骨用于骨折风险预测与监测骨质疏松治疗质疏松治疗 常用的常用的BTMBTM：OCOC、ALPALP、PINPPINP、CTXCTX等，等，PTHPTH与与25-(OH)25-(OH)VitVit D D 对于骨代谢等疾病的诊断具有重要价值对于骨代谢等疾病的诊断具有重要价值 第96页/共104页Thank you for your attentionThank you for your attentionRoche Diagnostics (