药物代谢动力学

1、药物代谢动力学在药物研发中的应用 摘要 ：近年来药物动力学方法在中药缓释、控释和靶向制剂研究中的应用情况, 提示药物动力学的研究方法有助于中药制剂达到“三效” 、“三小”的要求 , 实现中药制剂研究与生产的现代化。根据创新药物研发过程中所使用的方法和技术手段不同 , 我们可以将其大致分为两个阶段 : 药物发现阶段和药物开发阶段， 药物代谢动力学国内外研究现状 , 在新药研发、 药理学、中药现代化、毒理学和临床药理学研究等应用领域 , 。本文将针对目前药物代谢动力学在各个阶段的应用和进展作综述。 关键词 ：药物代谢动力学；新药研发；中药现代化；研究进展药物代谢动力学 (phamraeokinet

2、ies,PK)是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄 (ADME)随时间变化的过程及规律的一门学科1 。理想的药物要有优良而持久的药效和较低的毒副作用 , 同时还应具有良好的药动学性质, 即较高的生物利用度和合适的药物半衰期。回顾药物发现与发展的历史, 药物研究已经由初始的经验性、偶然性研究发展到现今的理论性和科学性研究2。1945 一 1995 年间 , 药物研究遵循 “分子库一活性筛选一传统定量构效关系 (QSAR)模型一 ADME/PK研究一毒性 (oTx) 研究一侯选药物”的垂直模式; 而 1995 年至今, 则遵循“分子库一平行筛选( 包括活性、 ADME/Tox等 )-AD

3、ME/Tox 模型一合成分子一平行筛选一侯选药物” 的平行过程 , 使药物发现和开发变的更加快捷和有效3 。然而 , 据资料报道 ,在进人临床试验后大约有40%左右的候选化合物由于其药动学方面的原因而功亏一签4,5 。因此如何让药代动力学尽早介人到新药的研发过程, 在药物开发的早期即帮助发现药代参数不理想或代谢特征不佳的候选化合物, 从而缩短药物开发时间 , 降低药物开发成本已成为一个迫在眉睫的问题。1 药代动力学在新药发现阶段中的应用针对前面所提及的药物在开发后期由于药动学行为不佳而被淘汰的问题, 目前已有人提出在药物设计的最初过程 , 提前对药物的 ADME性质和毒性进行预测评估, 遵循“

4、不行即止 ,降低成本 (ifahgnfast,butfailing。heap) ”的原则 4 , 以减少药物开发成本3,6-8 。创新药物设 计 和 筛 选 一 般 包 括 先 导 化 合 物 的 产 生 (leaddiseove)和先导化合物的优化(leadopti-mization)两个阶段。先导化合物的产生可有多种途径, 包括天然生物活性物质 ,如动植物、海洋生物、微生物等体内活性成分以及矿物质有效成分; 组合化学方法制备的化合物库 ; 一些重要的内源性物质, 如与疾病有关酶系的底物、受体和配体等; 基于生物大分子例如核酸、酶、受体、生物膜的三维结构而进行的分子设计, 基于生物大分子与配

5、体小分子作用机制而进行的分子设计等。然后对得到的先导化合物进行筛选, 或者进行结构的修饰和改造 , 从而得到需要的候选化合物。近年来, 组合化学方法制备化合物库, 辅以自动化或高通量筛选 (highthorughputseerening)已经成为寻找和优化先导化合物的一种新的且有效的途径。组合化学是将一些称之为构建模块的基本分子( 如氨基酸、 核昔酸、 单糖及化学小分子)通过化学或生物合成的手段, 将它们系统的装配成不同的组合, 它可以在较短的时间内得到大量的具有结构多样性特征的分子, 从而建立化学分子库, 然后使用体外和体内高通量筛选,快速的从数以万计的化学分子库中筛选出药效持久、毒性较小、

6、 药代动力学属性较好的候选化合物 , 或者根据体内体外筛选得到的信息, 进一步指导组合化学的药物设计和优化。因此,在新药的设计和筛选阶段如何提高筛选的高通量, 如何能够在较短短的时间内得到足够的相对准确的反馈信息, 成为当今比较关注的问题。新药设计阶段的ADME筛选包括计算机辅助药物虚拟筛选v(irtualscerenign),体外筛选和体内高通量筛选。2 药物代谢动力学在药理学研究中的应用药物产生药理效应 , 必须分布到靶部位 , 维持一定的浓度 , 并与作用部位产生受体 - 药物相互作用 , 产生一定的效应。 通过 PK-PD研究可以探索药物的作用机制 , 机体内外环境因素对药物体内过程的

7、影响, 评价新药或新制剂开发研究的前景, 也有利于研究药物治疗的个体差异9 。药理作用强度多与作用部位的药物浓度有关, 与血药浓度的关系比剂量关系更密切; 不同个体要达到相同血药浓度所需剂量有很大差异; 正常动物对某种药物和受体部位之间的个体差异很小 , 血药浓度相同, 在不同动物出现的作用亦相似。速尿利尿作用强度与血药浓度、尿流量和Na+排出量存在着良好的线性关系。水杨酸的血药浓度在50 100mg/L出现镇痛作用 ; 大于 250mg/L 则有抗风湿作用 ; 在 350 400mg/L 具有抗炎作用 ; 达到 500mg/L 则出现毒性 ; 当达到 16001800mg/L 则引起中毒死亡

8、。 因此药物治疗的关键就在于使用部位药物浓度维持在最低有效浓度以上和最低中毒浓度以下。维生素 D3被摄入体内以后, 首先是在肝脏中通过羟化酶在 25- 位引入 1 个羟基 , 然后又在肾脏中在分子的1- 位引入第2 个羟基 , 成为骨化三醇才具有活性的。手性药物单体S- 布洛芬具有抗炎镇痛作用, 而 R-对映体则没有活性 ,药代研究表明口服消旋体布洛芬后,R- 对映体在胃肠内可部分转化为S- 布洛芬 , 发挥药理作用, 且在胃肠道内停留的时间越长 , 转化程度越大 , 实验也证实体内两对映体的比率与药物从制剂中的吸收速率呈显著相关性 , 这可能是由于肠壁异构酶参与了吸收过程。如果没有药代的参与

9、 , 得出的结论与疗效或不良反应的发生有时不一致, 甚至会错误地指导临床用药。3 药物代谢动力学在制剂学研究中的应用理想的药物剂型是有效、安全、稳定、均匀和适用性的统一; 药物代谢动力学可以有效的评价和筛选药物剂型 , 为临床合理用药提供科学依据, 保证临床用药的安全性10。药物缓、控释制剂和靶向制剂已成为国内外为研究的热点, 具有减少用药次数、维持稳定的有效治疗药物浓度、或靶向到效应部位和降低毒副作用的优点, 通过对制剂代谢动力学研究, 可有效的评价各种剂型是否达到预期的研究目的。口服缓释控释制剂是根据药物的扩张、溶出、 渗透及离子交换等理化性质和胃肠道的生理特性, 用制剂的手段延缓药物的释

10、药速率, 使药物在体内保持较长的有效治疗浓度, 达到较好的治疗效果。靶向制剂是利用脂质体、微球、抗体和糖基体等载体 26, 把药物靶向输送到特定器官, 通过改变药物分子的环境, 提高药物的溶解性和稳定性 , 改变药物的动力学性质 , 使靶部位的药物浓度提高, 并维持较长的时间 , 以获得缓慢释放和较好的治疗效果。4 药物代谢动力学在中药现代化中的应用方剂是中药的主要形式 , 也是中药的特色。中药复方药物代谢动力学研究是中药现代化的重要组成部分 , 研究中药活性成分、组分、单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄动态变化规律 , 有助于阐明方剂组方原理 , 如方剂配伍的增效减毒 , 归经与药物组织分

11、布的关系等 ; 有助于说明某些中药的作用机理 , 如茵陈的药酶诱导作用与解毒、保肝功效的关系。中药中每一味药物本身就是一个复方, 其作用实际上是多途径、多环节、 多靶点协同作用, 对于复方更是如此。复方的治疗作用, 可以认为是各药的协同作用的总作用, 其众多的活性成分可视为“活性分子群”, 与中医用药的“君、臣、佐、使”原则认识单味药在方剂中的作用有相似之处。药物口服以后 , 经过胃酸、 各种消化酶和体内菌群和机体的代谢作用, 真正起药效作用的物质不一定是原来存在于中药或单味药中的化学物质, 可能是代谢转化后的新化学物质。对于药物代谢动力学研究来说, 要认识真正的有效成分的作用, 必须设法阐明

12、活性成分在吸收、分布、 代谢的全过程中所发生的一系列化学变化。近年来发展的血清药理学研究是一种研究中药活性物质的新方法 ,通过测定血中或靶器官中主要药效成分或毒性成分, 考察不同配伍的“君、臣、佐、使”关系, 考察不同配伍对靶组织分布的影响, 以说明组方原理或为优化组方提供依据。 通过血清全指纹图谱分析, 比较不同拆方对指纹图谱的影响, 分析不同味药在血清峰群的贡献以及峰群与药理效应的关系11 。直接研究用药后血液中的有效成分, 可能会使研究过程简化、发现有效成分的机率提高, 对复方药物的活性物质研究可能更为适宜。5 药物代谢动力学在毒理学研究中的应用药物代谢动力学与毒性试验相结合, 探讨药物

13、毒性或不良作用发生和规律。毒代动力学伴随毒性实验 , 应用毒性作用剂量, 定性或定量研究药物吸收、 分布、代谢和排泄的变化规律28 。药物毒代动力学作为非临床和临床试验间的桥梁, 其主要任务是提供毒代动力学数据和比较全身暴露、 毒性与时间之间的关系, 重点解释毒性试验结果。 许多毒理研究表明, 全身暴露程度与它们的血药浓度或组织浓度相关性比效应与给药剂量的相关性好得多。通过毒代动力学研究可以阐明重复给药的暴露延长对代谢过程的影响, 包括对代谢酶的影响 ( 如药物代谢酶的诱导或抑制) 12 ; 描述在毒性试验条件下所达到的全身暴露与毒理发现的内在联系 ; 通过比较动物与人的全身暴露将有助于评价这

14、些毒理发现与临床安全性的关系;解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变13-15。为临床前毒性试验设计( 动物种属、 剂量、剂型、给药途径与频率的选择) 提供依据 ; 分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值, 如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害, 可为后续安全性评价提供信息。结合PK试验结果 , 可求得有效浓度 / 中毒浓度的安全范围。提示可能毒性靶器官, 例如在组织分布研究中发现骨髓蓄积,则应考虑骨髓可能是毒性靶器官, 在后续毒理试验中要相应增加对造血功能、血细胞形态学的考察指标 ; 代谢产物研究可能提示毒性作用机制, 例如大剂量对乙酰氨基酚可导致肝坏死,代谢研究发现对乙酰氨基酚的主要代谢产物是

15、羟基化产物, 该羟基化产物与谷胱甘肽结合而解毒 , 但在过量的情况下 , 剩余的羟基化产物还会与肝细胞内的酶和调节蛋白结合, 从而导致肝损伤 ; 也有助于评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应,支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。6 药物代谢动力学在临床用药中的应用临床药物代谢动力学主要是阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。代谢产物动力学研究首先要比较在人体内与动物体内代谢转化是否一致; 对人体具有生理活性的主要代谢产物 , 应同时进行其临床药物代谢动力学研究。药物与药物相互作用的动力学研究,阐明新药在治疗相关适应症的条件下, 药物相互作用对其临床药物

16、代谢动力学规律的影响1 。对药物上述处置过程的研究 , 是全面认识人体与药物间相互作用规律不可或缺的重要组成部分 , 既是临床制定合理用药方案 , 亦是个体化药物治疗的科学基础, 还可以预测毒性反应的发生 33-35。在临床给药方案设计中, 药物剂量的确定, 多剂量给药间隔时间的确定, 均需要药物代谢动力学研究, 方能做出正确回答。 若给药剂量太小, 则无效 ; 剂量太大 , 则容易引起中毒 ; 给药间隔时间长则不能保持体内有效的血药浓度 ; 若给药时间过短 , 容易造成体内药物蓄积中毒。7 展望药物代谢动力学在药物研发中的地位越来越重要, 它贯穿于药物研发的全过程, 各研究阶段应进行多学科间

17、的整体综合讨论, 信息相互反馈 , 相得益彰 ; 参数是药物代谢动力学特征的体现 , 但研究和评价不是列举参数, 而是要通过分析参数 , 深入认识其吸收、分布、代谢和排泄过程与其药理作用和毒理作用的关系及意义, 阐明其对安全有效性的价值,阐明如何更好地获得良好的临床治疗效果。药物代谢动力学与各学科之间的关系愈加密切,对指导临床安全合理用药、 预防不良反应 , 了解药物相互作用以及从基因水平上指导正确药物治疗, 具有重要意义。参考文献：1 王广基 . 药物代谢动力学M . 北京 : 化学工业出版社,2005,892 白东鲁 , 陈凯先 . 药物化学进展 M. 北京 : 化学工业出版社 ,2005

18、,1893 包元武,孙艳,李川.体内药代高通量筛选研究进展J.中国天然药物,2005,3(4):200-2073JosephA,DiMasiJA.hTepireeofinnovation:newestimatesofdrugdevelopmenteostsJ.Juornal of Heart Economic,2003,22:151-1854KennedyT · Man ngthedicsove /developmeotintearfceJ. 1997,2(10):4364445BeresfoAP,SeliekHE,TarbitMH.TeemeofpredietiveADME simulationindrugdiseoveJ.2002,7(2):109-1166 魏树礼 . 药物动力学及题解 M. 湖南 : 湖南科学技术出版 :1988 ,2037 卢炜 ( 译). 最新生物药剂学 M. 台湾 : 合记图书出版刹， 1995:235.8 魏树礼 . 生物药剂学与药物动力学 M. 北京 : 北京大学医学出版礼9BankerMJ,ClarkTH.Plasma/serump