基于循证证据的OHSS预防策略修改实用教案

1、目录(ml)1234OHSS概述及预测OHSS的干预措施OHSS的预防难点(ndin)讨论及未来研究方向第1页/共50页第一页，共51页。OHSS是控制性卵巢(luncho)刺激过程中的主要并发症之一在ART患者(hunzh)中，中度/重度OHSS发生率为3%10%1在高危患者(hunzh)中(E22500 pg/mL)，发生风险可达20%2一项2005年芬兰的研究数据显示，每周期重度OHSS的发病率为1.4%，平均3.3个周期的个体风险(fngxin)为2.3%3,4OHSS，卵巢过度刺激综合征；ART，辅助生殖1. Nastri CO, et al. Ultrasound Obstet G

2、ynecol. 2015 Apr;45(4):377-93.2. Gera PS, et al. Fertil Steril. 2010 Jun;94(1):173-8.3. Alper MM, et al. J Exp Clin Assist Reprod. 2009 Jun 10;6:3.4. Klemetti R,et al. Hum Reprod. 2005 Dec;20(12):3293-300.第2页/共50页第二页，共51页。ART周期(zhuq)中OHSS发生率不容忽视轻度(qn d)OHSS：20%33%中度OHSS：3%6%重度OHSS：0.1%2%1ICMART 2010

3、：781626个ART周期中，0.5%的患者(hunzh)为重度OHSS(重度OHSS+住院每例患者因OHSS这一并发症引起的费用分别为1954美元(门诊患者)、10099美元(出院患者)31. Delvigne A, et al. Hum Reprod Update. 2002 Nov-Dec;8(6):559-77.2. Dyer S, et al. Hum Reprod. 2016 Jul;31(7):1588-609.3. Csokmay JM, et al. Fertil Steril. 2010 Jan; 93(1): 167-73.发生率重度OHSS治疗)2额外花费OHSS第3页

4、/共50页第三页，共51页。危险因素/预测指标备注高AMH(抗苗勒氏管激素)Cut-off值3.36ng/mL(敏感度90.5%,特异度80%)AFC(窦卵泡计数)14个年龄33岁体型瘦小PCO(项圈征)1直径29mm窦卵泡12个中度/重度OHSS发生率：PCO10%12%；正常卵巢0%3%OHSS史尤其是既往中度/重度OHSS史，需住院治疗者卵泡数hCG(人体绒膜促性腺激素)日直径为11mm的卵泡大于14个hCG日直径为10mm的卵泡大于11个E2(雌二醇)过高或增长过快E2单独预测OHSS价值低，E2联合卵泡数预测价值更佳(卵泡数目18个和/或E25000pg/ml预测重度OHSS的灵敏度

5、83%、特异性84%)VEGF(血管内皮生长因子)血或卵泡液VEGF测量临床不适用抑制素BGn(促性腺激素)促排第5天、取卵日及取卵前3天水平升高提示OHSS可能OHSS的危险因素/预测(yc)指标1. 谢幸, 等. 妇产科学. 第8版. 2013. 3592. Edward E. Wallach, M.D. Fertil Steril 2010; 94: 3894003. Boothroyd C, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2015 Dec;55(6):523-34.4. Fiedler K, et al. Reprod Biol Endocrin

6、ol. 2012 Apr 24;10:32.PCO/PCOS，多囊性卵巢(luncho)综合征第4页/共50页第四页，共51页。AMH是OHSS的显著预测(yc)指标系统性回顾提示，AMH是卵巢反应的更好预测(yc)指标，优于年龄、FSH、E2和抑制(yzh)素B等指标41. Gnoth C, et al. Hum Reprod. 2008 Jun;23(6):1359-65.2. Lee, et al. Hum Reprod 2008; 23:160167.3. Boothroyd C, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2015 Dec;55(6):52

7、3-34.4. La Marca A, et al. Hum Reprod Update. 2010 Mar-Apr;16(2):113-30.回归分析显示基础AMH水平可作为OHSS的显著预测指标3AMH临界水平3.36 ng/mL预测OHSS的敏感度为90.5%，特异性为81.3%2AMH1.26 ng/mL预测正常反应(获卵数4)的成功率达98%1AMH是OHSS的显著预测因子第5页/共50页第五页，共51页。OHSS的高危(o wi)人群潜在(qinzi)PCOS患者B超显示PCO征象(zhngxing)的患者既往OHSS病史患者33岁，体型瘦小的患者E2高水平或hCG日的卵泡数过多患

8、者AMH高水平患者高危人群Boothroyd C, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2015 Dec;55(6):523-34.第6页/共50页第六页，共51页。目录(ml)1234OHSS概述及预测OHSS的干预措施OHSS的预防难点讨论及未来研究(ynji)方向第7页/共50页第七页，共51页。OHSS发生率证据数量OHSS发生率显著性减少的证据8篇综述OHSS发生率未得出明确的结论6篇综述未纳入RCT研究未明确指出患者数量OHSS干预措施(cush)的分类及循证证据ESHRE 2016第8页/共50页第八页，共51页。OHSS预防(yfng)的有效干

9、预措施01第9页/共50页第九页，共51页。患者(hunzh)百分比(%)30.710020305040临床(ln chun)妊娠率9.7OHSS发生率11.0流产(li chn)率二甲双胍预处理组(n=411)OR=1.52(1.072.15)40.3安慰剂组(n=405)证据等级：中等OR=0.29(0.180.49)27.0证据等级：中等OR=0.76(0.431.37)13.9PCOS不孕患者行 IVF/ICSI治疗前或治疗过程中添加二甲双胍预处理，不影响其活产率，但可提高临床妊娠率，并降低OHSS发生率和流产率证据等级：中等OHSS，卵巢过度刺激综合征；PCOS，多囊卵巢综合征；IC

10、SI，卵胞浆内单精子显微注射技术一项包含9项RCT的荟萃分析研究，共纳入PCOS患者816例，其中安慰剂组405例患者，二甲双胍组411例患者。二甲双胍给予时间：GnRH激动剂给药第一天或FSH给药前，直至hCG日Tso LO, et al. Fertil Steril. 2015 Sep; 104(3): 542-4.二甲双胍预处理显著降低OHSS风险药物预处理第10页/共50页第十页，共51页。一项荟萃分析，纳入2项随机对照研究，共2570例ART患者，其中阿司匹林组(控制性卵巢刺激起始日给予阿司匹林100mg q.d直至妊娠)1575例，对照组995例，目的是评价阿司匹林等药物在预防OH

11、SS中的有效性，主要评估指标为OHSS发生率，分析显示：相比安慰剂/无治疗(zhlio)组，阿司匹林可显著降低OHSS的发生风险(P=0.03)Guo JL, et al. Sci Rep. 2016 Jan 11; 6: 19093.对照组更优安慰剂 验 未治疗(zhlio)组更优实 /实验组对照组阿司匹林( s p ln)预处理显著降低OHSS风险药物预处理第11页/共50页第十一页，共51页。患者(hunzh)百分比(%)20.97一项纳入70例OHSS风险患者的随机对照研究，随机分为卡麦角林组(n=36)和对照组(n=34)，卡麦角林组自hCG日开始给予卡麦角林0.5mg q.d，持续

12、8天；对照组无治疗，两组患者的年龄、BMI、窦卵泡数目、不孕原因、hCG日的E2水平均无差异。目的(md)是评估卡麦角林对OHSS的预防作用OHSS风险：hCG日，E23000 pg/ml，12mm的卵泡数20个卡麦角林可降低卵巢刺激(cj)过程中的OHSS发生率，且能提高受精率，不影响临床妊娠率和活产率52.180206040对照组(n=32)卡麦角林组(n=36)OHSS发生率0重度OHSS发生率0早发型OHSS受精率临床妊娠率每周期活产率P=0.03120.588.33P=0.02014.7P=0.0238.828071.13P=0.001P=NS15.8714.55P=NS21.47K

13、l N, et al. Avicenna J Med. 2015 Oct-Dec;5(4):123-7.NS，不显著(P0.05)卡麦角林预处理显著降低OHSS风险药物预处理第12页/共50页第十二页，共51页。纳入8项随机对照研究，共1660例OHSS风险患者，其中白蛋白静脉注射液组828例(取卵术后给予(jy)1040gm白蛋白)，对照组832例，评估静脉注射白蛋白在重度OHSS中的有效性和安全性，分析显示：相比安慰剂/无治疗组，静脉注射白蛋白可显著降低OHSS的发生风险(P=0.05)纳入3项随机对照研究，共495例OHSS风险患者，其中羟乙基淀粉(HES)静脉注射液组258例(取卵术后

14、给予(jy)5001000ml 6% HES)，对照组237例，评估静脉注射羟乙基淀粉在重度OHSS中的有效性和安全性，分析显示：相比安慰剂/无治疗组，静脉注射羟乙基淀粉静脉注射(jn mi zh sh)液组对照组安慰剂/未治疗(zhlio)组更优静脉注射液组更优可显著降低OHSS的发生风险(P=0.0006)Youssef MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16; (2): CD001302.白蛋白和羟乙基淀粉显著降低重度OHSS风险药物预处理第13页/共50页第十三页，共51页。 低剂量FSH可以有效(yuxio)诱导PCOS患

15、者(hunzh)排卵，进一步调够避免过度(gud)刺激IU50首次 起始或既往周期采低剂量 14 FSH递增方案，的 剂量FSH不但能够诱导刺激 患者排降低OHSS风险的诱导排卵方案：低剂量FSH递增方案推荐促性腺激素起始剂量 量为为37.5IU-50IU/d IU/d50%的 周期的起始剂量连续刺用 激至少 天后再增加剂量；能 增加的剂量不超过起始剂量 低 50%，可以降低卵巢过度PCOS 的风险 卵，进一步调整方案，可以使治疗更安全整方案，可以使治疗更安全Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fer

16、til Steril. 2008 Mar; 89(3): 505-22OI方案第14页/共50页第十四页，共51页。患者(hunzh)百分比(%)pg/ml相比(xin b)FSH常规方案，低剂量递增方案显著(xinzh)降低轻度/中度OHSS风险8.3%49.0%27.1%25.0%10.0%0.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%r-FSH低剂量递增方案r-FSH常规方案轻度/中度OHSS单卵泡发育率发生率一项随机对照研究，纳入既往克罗米芬刺激或克罗米芬联合FSH刺激失败的不明原因不孕症患者，分别使用常规FSH方案(n=48)和FSH低剂量递增方案(n=49)治疗，评估首

17、个周期的治疗结局，主要评估指标：患者的卵泡发育率、血清E2浓度、轻度/中度OHSS发生率等K.Sengoku, et al. Human Reproduction. 1999; 14(2): 349-353,P0.05533.51258.62000400600100080012001400hCG日E2水平P0.001OI方案第15页/共50页第十五页，共51页。患者(hunzh)百分比(%)相比FSH剂量(jling)递减方案，剂量(jling)递增方案OHSS发生率更低 递增方案的单卵泡发育率高于递减方案，OHSS发生率低于递减方案，每周期妊娠率无差别 综合上述(shngsh)数据，更推荐患

18、者使用低剂量递增方案2.34.7321118.715.836200408060低剂量递增方案低剂量递减方案单卵泡发育率 OHSS发生率 每周期妊娠率排卵率多卵泡发育率一项前瞻性、多中心、随机研究，纳入83名女性患者，随机分为低剂量递增方案(n=44)和递减方案(n=39)；连续治疗3个周期，评估CC(克罗米芬)抵抗的PCOS患者，低剂量递增方案与递减案的临床结局Christin-Maitre S, et al. Hum Reprod. 2003Aug;18(8)1626-31OI方案P0.000168.2P=0.001P=NSP0.0170.351.3P0.0001第16页/共50页第十六页，

19、共51页。降低OHSS风险(fngxin)的IVF降调节方案：拮抗剂方案替代激动剂方案7个RCT研究，共纳入755例PCOS患者，比较拮抗剂和激动剂方案在PCOS中的应用，评估两个方案对临床妊娠率及OHSS发生率的影响145个RCT研究，共纳入7511例IVF/ICSI对象，比较拮抗剂方案和激动剂长方案，并进行(jnxng)了亚组分析使用GRADE证据分级，控制纳入RCT质量(zhling)，研究的主要结果为：LBR、OHSS；次要结果：OPR、CPR、流产率、周期取消率2RCT，随机对照试验；LBR，活产率；OPR，持续妊娠率；CPR，临床妊娠率1. Xiao J, et al. Gynec

20、ol Endocrinol. 2013 Mar; 29(3): 187-91.2. Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5): CD001750IVF方案第17页/共50页第十七页，共51页。相比(xin b)激动剂方案，拮抗剂方案OHSS发生率更低 与激动剂方案(fng n)比较，拮抗剂方案(fng n)OHSS发生率更低(P0.00001)拮抗剂更优激动剂更优45个RCT研究，共纳入7511例IVF/ICSI对象，比较拮抗剂方案和激动剂长方案，并进行了亚组分析；使用GRADE证据分级，控制纳入RCT质量

21、(zhling)，研究的主要结果为：LBR、OHSS；次要结果：OPR、CPR、流产率、周期取消率Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5): CD001750IVF方案第18页/共50页第十八页，共51页。 持续妊娠(rnshn)率对比无显著差异21. Xiao J, et al. Gynecol Endocrinol. 2013 Mar; 29(3): 187-91.2. Al-Inany HG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11: (5): C

22、D001750激动剂更优激动剂更优拮抗剂更优拮抗剂更优相比激动剂方案，拮抗剂方案临床妊娠率、持续妊娠率无显著(xinzh)差异IVF方案 临床妊娠率对比无显著(xinzh)差异1第19页/共50页第十九页，共51页。西曲(x q)瑞克 vs. GnRH激动剂激动剂更优加尼瑞克 vs. GnRH激动剂激动剂更优Ludwig M, et al. Arch Gynecol Obstet. 2001 Nov;265(4):175-82.西曲(x q)瑞克更优加尼瑞克更优一项荟萃分析，对比GnRH拮抗剂(西曲瑞克和加尼瑞克)与GnRH激动剂方案的OHSS发生率结果显示： 与GnRH激动剂方案相比，西曲瑞

23、克能显著降低(jingd)OHSS总发生率，且重度OHSS发生率降低(jingd)4倍(OR=0.26, 95%CI:0.07, 1.01; P=0.05) 加尼瑞克 vs GnRH激动剂方案，两组OHSS总发生率/重度OHSS发生率相似(OR=1.13, 95% CI:0.24,5.31; P=0.9)拮抗剂选择：西曲瑞克显著降低OHSS发生率IVF方案第20页/共50页第二十页，共51页。Gn初始剂量(jling)选择(IU)AMH(ng/ml)降低OHSS风险的Gn初始剂量(jling)选择FSH减量PCOS患者AMH特点：PCOS人群(rnqn)的AMH水平显著增高2.717.5210

24、354876对照组(n=196)PCOS患者(n=39)P0.001一项单中心回顾性研究，纳入235例行IVF/ICSI控制性卵巢刺激的女性患者，分为PCOS组(n=39)和对照组非PCOS患者(n=196)，比较患者应用个体化剂量Gn后的妊娠率、并发症、OHSS发生率等Fischer D, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2016 Jun; 76(6): 718-726.AMH水平(ng/ml)2812521961491371278588679050010015025020030019FSH初始启动剂量与AMH水平的关系：AMH13ng/ml，随着AMH水

25、平增高，Gn初始剂量降低(P0.001)IVF方案Gn初始剂量第21页/共50页第二十一页，共51页。降低(jingd)OHSS风险的Gn初始剂量选择FSH减量至75150 IU59% 全球(qunqi)医生对高反应Gn初始剂量的选择：59%的患者降低FSH的剂量为75150 IU未调整剂量15% 6%FSH剂量150 IU降至75-150 IU19%FSH剂量(jling)225 IU降至150-225 IU其他情况Brezina PR, et al. J Assist Reprod Genet. 2013 Sep; 30(9): 1169-74.IVF方案Gn初始剂量第22页/共50页第二

26、十二页，共51页。降低OHSS风险(fngxin)的Gn初始剂量调节基于AMH水平的个体化FSH减量IVF/ICSI伴有OHSS症状的FSH个体化治疗策略PCOS诊断(zhndun)非PCOS诊断(zhndun)年龄30岁年龄3040岁年龄4045岁AMH基线时水平AMH基线时水平AMH基线时水平AMH基线时水平既往周期中中度或重度OHSSBMI，体重指数Fischer D, et al. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2016 Jun; 76(6): 718-726.IVF方案Gn初始剂量第23页/共50页第二十三页，共51页。降低OHSS风险的Gn剂量调整FSH递增

27、(dzng)、递减、或序贯？Koundouros SN. Fertil Steril. 2008 Sep; 90(3): 569-75.step-up(递增(dzng)方案：75 IU FSH6天，然后以37.5 IU增量step-down(递减)方案：225 IU FSH3天150 IU3天根据卵泡生长情况 以75 IU或150 IU维持(wich)到hCG日序贯调整方案：d1:150 IUd2:75 IUd3:150 IU变化一直到d6根据卵泡生长情况 以75 IU或150 IU维持(wich)到hCG日3组一项前瞻RCT研究，纳入225名30岁的行IVF治疗的PCOS患者，根据FSH给药

28、方案的不同分为3组，每组75人；评估不同给药方案下患者的卵巢反应、妊娠率、流产率等指标A组B组C组IVF方案Gn剂量调整第24页/共50页第二十四页，共51页。患者(hunzh)百分比(%)31 32.229.325.830.219 20.221.22006040B组(step-down)C组(序贯调整(tiozhng)48.5临床(ln chun)妊娠率着床率流产率活产率P0.05 C组 vs A或B组48.54538.9Koundouros SN. Fertil Steril. 2008 Sep; 90(3): 569-75.三种Gn调整方案中：序贯调整方案着床率、临床妊娠率和活产率更高，

29、流产率更低IVF方案Gn剂量调整 三种Gn调整方案中，与其他两组相比，序贯调整方案着床率、临床妊娠率和活产率更高，流产率更低(P0.05)A组(step-up)第25页/共50页第二十五页，共51页。A组(step-up)B组(step-down)C组(序贯调整)P患者例数，n586268NS平均FSH剂量SD23.31.5(22.9-23.8)20.51.4(20.1-20.8)21.21.6(20.9-21.6)a,b.001c.05平均持续刺激时间SD(天)13.61.0(13.3-13.9)11.41.1(11.1-11.7)12.41.1(12.1-12.7)a,b,c18mmSD6

30、.61.0(6.4-6.8)6.71.4(6.4-7.1)8.21.5(7.9-8.6)aNSb,c.001平均卵泡数18mmSD4.60.8(4.4-4.8)4.90.9(4.7-5.1)3.51.1(3.2-3.8)aNSb,c1500 pg/ml, BMI30)，其中全胚冷冻组58例，鲜胚移植组(培养48h后移植)67例，比较两组OHSS发生率、临床妊娠率、活产率等 全胚冷冻 vs. 鲜胚移植：OHSS无显著差异(OR=0.12，95%CI=0.01,2.29，P=0.16)DAngelo A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18

31、;(3):CD002806.全胚冷冻第41页/共50页第四十一页，共51页。OHSS预防(yfng)的无效干预措施，但需要更多的思考03第42页/共50页第四十二页，共51页。相比标准IVF周期(zhuq)，自然周期(zhuq)OHSS发生率无显著差异 纳入多项随机对照试验，分为自然周期组和标准IVF组，比较两组OHSS发生率、临床妊娠(rnshn)率、周期取消率等 自然周期 vs. 标准IVF：OHSS无显著性差异(OR=0.19，95%CI=0.01,4.06，P=0.29)自然(zrn)周期组标准IVF组自然周期组更优标准IVF组更优Allersma T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013Aug 30;(8)CD010550.自然周期第43页/共50页第四十三页，共51页。目录(ml)1234OHSS概述及预测OHSS的干预