细胞增殖和细胞周期

1、第十章第十章 细胞增殖和细胞周期细胞增殖和细胞周期 引言引言生命的基本特征：细胞增殖，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖新生婴儿有1012细胞，成人有1014细胞，约200种细胞类型成人体内每秒钟都有百万级细胞新生，以补偿衰老和死亡的细胞细胞增殖细胞增殖（cell proliferation） 通过细胞分裂来获得与母细胞具有相同遗传特性的子细胞，并使细胞数目增加的过程通过细胞分裂完成细胞的分裂具有周期性严格的调控机制第一节第一节 细胞增殖方式细胞增殖方式 l无丝分裂l有丝分裂l减数分裂一. 无丝分裂无丝分裂（amitosis）l是一种细胞核和细胞质直接分裂的方式，也称直接分裂l具有

2、无丝分裂的细胞类型 单细胞生物（常见） 高等哺乳动物 高度分化细胞 创伤修复细胞 病理代偿细胞l特点：遗传物质不一定均等分配二、有丝分裂有丝分裂（mitosis）l也称间接分裂，是真核细胞增殖的主要方式l分裂过程中遗传物质存在的形式为染色体，分为前期、中期、后期和末期，两次分裂中间的时期称为间期l特点：细胞骨架成分参与；在分裂过程中形成有丝分裂器纺锤体，确保将复制后的染色体精确地分配到两个子细胞中去l间期：遗传物质已经经过复制，以染色质形式存在，参与形成纺锤体的中心粒也完成复制有丝分裂的过程有丝分裂的过程l前期：染色质凝缩，每条染色体都含有两条姐妹染色单体，核仁解体，核膜消失，中心粒移到细胞两

3、极，纺锤体微管开始组装有丝分裂的过程有丝分裂的过程l前中期：纺锤体开始形成，染色体向赤道板移动有丝分裂的过程有丝分裂的过程l中期：纺锤体形成，染色体均匀排列在赤道板上 有丝分裂的过程有丝分裂的过程中心粒中心粒星射线星射线着丝点丝着丝点丝赤道板赤道板染色体染色体中心球中心球极丝极丝自由丝自由丝中心体中心体l纺锤体：由中心粒发射的微管及相关蛋白组成的结构有丝分裂的过程有丝分裂的过程l后期：姐妹染色单体分开，向细胞两极移动有丝分裂的过程有丝分裂的过程l末期：姐妹染色单体到达细胞两极，形成两个子核，胞质缢缩形成收缩环，最终形成两个子细胞有丝分裂的过程有丝分裂的过程三、减数分裂分裂（meiosis）l有

4、性繁殖的有机体成熟时，在生殖细胞中发生的特殊分裂方式，也称成熟分裂l分为第一次减数分裂（减I）和第二次减数分裂（减II），每一次分裂都可分为前期、中期、后期和末期l特点：在分裂过程中，DNA复制一次，细胞分裂两次，结果染色体数目减半减数分裂的过程减数分裂的过程l减I前期：第一次减数分裂的前期特别长，包括细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期1.细线期：虽然染色体已在间期时复制，每一染色体已含有两染色单体，但在细线期还看不出它的双重性减数分裂的过程：减减数分裂的过程：减Il减I前期：第一次减数分裂的前期特别长，包括细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期2.偶线期：出现同源染色体，两个同源染色体配

5、对，形成联会复合体减数分裂的过程：减减数分裂的过程：减Il减I前期：第一次减数分裂的前期特别长，包括细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期3.粗线期：染色体继续缩短变粗，两条同源染色体配对完毕，形成四分体，非姐妹染色单体可发生交换减数分裂的过程：减减数分裂的过程：减Il减I前期：第一次减数分裂的前期特别长，包括细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期4.双线期：四分体中的两条同源染色体开始分开，但分开不完全，并不形成两个独立的单价体减数分裂的过程：减减数分裂的过程：减Il减I前期：第一次减数分裂的前期特别长，包括细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期5.终变期：两条同源染色体仍有交叉联系着，交叉

6、渐移至两端。染色体变得更为粗短，螺旋化达到最高度，核仁、核膜消失，纺锤体开始形成减数分裂的过程：减减数分裂的过程：减Il减I中期：纺锤体形成，四分体均匀排列在赤道板上l减I后期：同源染色体分开，向细胞两极移动l减I末期：同源染色体到达细胞两极，胞质缢缩形成收缩环，最终形成两个子细胞减数分裂的过程：减减数分裂的过程：减I减数分裂的过程：减减数分裂的过程：减IIl在第一次分裂之末，两个子细胞进入间期，这时细胞核的形态与有丝分裂间期相似，但有许多生物没有间期，后期染色体直接进入第二次减数分裂的晚前期，染色体仍旧保持原来的浓缩状态l第二次减数分裂的过程类似于有丝分裂，分为减II前期、减II中期、减II

7、后期和减II末期，涉及姐妹染色单体的分离l经过两次连续的分裂，最终得到的子细胞中遗传物质减半配子的发生配子的发生减数分裂与有丝分裂的比较第二节第二节 细胞周期细胞周期第二节第二节 细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期（cell cycle）连续分裂的细胞从前一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程分为分裂间期（包括G1、S和G2期）和分裂期（M期）四个时相一、细胞周期的划分一、细胞周期的划分二、细胞周期时间（二、细胞周期时间（cell cycle time，TC）l每一次细胞周期所需要的时间l一般说来，T间期TM，在间期中，TG1最长，变化较大，TS较长，TG2较短。TC主要取决于TG1l l例小

8、鼠食管上皮细胞 TC=115hr，TG1=103hr，T（S+G2+M）=12hr 小鼠十二指肠上皮细胞 TC=15hr，TG1=6hr，T（S+G2+M）=9hr 三、细胞周期各时相特点三、细胞周期各时相特点1. G1期（DNA合成前期）：l主要事件：RNA及蛋白质的合成l合成三种RNA及DNA复制所需要的前体物质和酶类，如脱氧核苷酸和胸苷激酶等lG1期有非常重要的控制点，又称R点，可决定细胞分裂是否进入下一个时相l由于R点的控制，细胞进入G1期后，可能出现三种前途 增殖细胞也称周期细胞，能通过R点进入S期，如生殖腺细胞，骨髓细胞 不再增殖细胞也称终端分化细胞，如神经细胞、心肌细胞 暂不增殖

9、细胞也称G0期细胞，如肝细胞、某些免疫淋巴细胞2. S期l从DNA合成开始到DNA合成结束的全过程l主要事件：DNA的复制和组蛋白的合成3. G2期l从DNA合成结束到分裂期开始前的阶段l主要事件：为细胞分裂准备物质条件，加速合成新的RNA和蛋白质，其中最主要的是合成有丝分裂因子和微管蛋白等有丝分裂器的组分4. M期l从细胞分裂开始到形成两个子细胞的过程MG1G2SR点点RNA蛋白 DNA聚合酶聚合酶 DNA组蛋白组蛋白RNA蛋白PMAT第三节第三节 细胞周期的调控细胞周期的调控背景介绍：l1960s Leland Hartwell及1970s Paul Nurse分别利用芽殖酵母和裂殖酵母为

10、材料，利用温度敏感突变株分离出几十个与细胞分裂有关的基因，称为细胞周期相关基因（cell division cycle gene，CDC）Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；Wee1表达不足，细胞很小就开始分裂了 l1970s，Rao和Johnson发现间期细胞与处于分裂期的Hela细胞融合后可诱导间期染色质开始浓缩，变成早熟染色体，不同种类的M期细胞也可诱导上述现象出现，推测在M期中的细胞具有促进细胞分裂的因子，即成熟促进因子（MPF）l1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M

11、结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白（cyclin）l1988年M. J. Lohka 纯化了爪蟾的MPF，经鉴定由32KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化l Paul Nurse（1990）进一步的实验证明P32是CDC2的同源物，P45是cyclin B的同源物l2001年10月8日美国Leland Hartwell、英国Paul Nurse、Timothy Hunt细胞周期调控机理的研究荣获诺贝尔生理医学奖 一、细胞周期基因一、细胞周期基因细胞增殖的周期现象是由于基因按一定顺序进行表达的结果细胞分裂周期基因（cell division cycle ge

12、nes，CDC）在细胞周期的不同阶段，形成不同的基因产物（酶、受体、载体等功能性蛋白）调节代谢进程，以控制细胞的增殖在酿酒酵母中已确定了一些CDC基因表达的顺序及其可能起的作用二、细胞周期蛋白二、细胞周期蛋白依赖性依赖性激酶激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）l需要结合周期蛋白才具有活性，CDK分子的含量在细胞周期中是恒定的l目前发现的CDK在动物中有7种lCDK1即CDC2，可将特定蛋白磷酸化，促进细胞周期的进行，称为细胞周期引擎三、细胞周期蛋白三、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制依赖性激酶抑制因子因子（CDK inhibitor，CKI）l对细胞周期起负调控作用CKI分

13、两大家族：Ink4（Inhibitor of cdk 4），如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制cdk4cyclin D1、cdk6cyclin D1复合物Kip（Kinase inhibition protein）：包括P21cip1（cyclin inhibition protein 1）、P27kip1（kinase inhibition protein 1）、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性四、周期蛋白四、周期蛋白（cyclin）l在细胞周期中周期性地产生和降解的蛋白质，从而周期性地与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）分子结合并调节CDK的活性l目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种l功能：激活CDK，引导其作用与不同底物lG1-S期， cyclin E与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期五、细胞周期检验点五、细胞周期检验点l细胞周期的运行，是在一系列检验点（check point）的严格检控下进行l细胞分裂中常见的检验点：DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断 六、生长因子对细胞增殖的影响六、生长因子对细胞增殖的影响l生长因子（growth