小B细胞淋巴瘤的诊断、鉴别与治疗教学教材

1、小B细胞淋巴瘤的诊断、鉴别与治疗小小B细胞淋巴瘤包括：细胞淋巴瘤包括：CLL/SLLCLL/SLL 慢淋慢淋/ /小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤MCL MCL 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤MZL MZL 边缘带淋巴瘤边缘带淋巴瘤HCL HCL 毛细胞白血病毛细胞白血病LPL LPL 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤MALT MALT 粘膜相关淋巴瘤粘膜相关淋巴瘤FL FL 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤血常规：血常规：WBC14.9109/L, N21%,L 50%,异淋异淋 20%，HB 125g/L,Plat 131109/L； Coomb test：阴性；：阴性；免疫球蛋白免疫球蛋白IgG, I

2、gA, IgM均正常均正常胸部胸部CT平扫：前上纵膈，降主动脉旁以及平扫：前上纵膈，降主动脉旁以及腹腔内多发结节，团块影，脾大，局部小腹腔内多发结节，团块影，脾大，局部小片梗塞，右肺上叶尖后段，右肺下叶斑片片梗塞，右肺上叶尖后段，右肺下叶斑片影。影。腹部腹部B超；脾脏超；脾脏15.45.3cm骨髓细胞形态学骨髓细胞形态学粒红巨核增生可，单核细胞增多，幼单可粒红巨核增生可，单核细胞增多，幼单可见，浆细胞可见。见，浆细胞可见。 血涂片中有核细胞以小淋巴细胞为主，幼血涂片中有核细胞以小淋巴细胞为主，幼淋可见（淋可见（2%）成熟淋巴细胞占）成熟淋巴细胞占50%。结论：疑似慢性淋巴细胞白血病，请结合结论

3、：疑似慢性淋巴细胞白血病，请结合临床。临床。骨髓活检骨髓活检LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT均阴性。结论：符合小均阴性。结论：符合小B细胞细胞NHL累及骨累及骨髓。髓。染色体核型分析：染色体核型分析：46，XY 20白血病免疫分型白血病免疫分型CD19 87.76%, cyCD79a 80.62%, CD103 0.21%, CD5 65.77%, CD34 0.13%, CD22 88.4%, sIgM 0.09%，CD7 5.36%, CD11C 2.47%, CD10 0.11%, CD20 92.33%, CD2 1.37%, CD23 1.44%. 诊断当地医院诊

4、断为慢性淋巴细胞白血病当地医院诊断为慢性淋巴细胞白血病2010-6-11给予给予FCD（氟达拉滨（氟达拉滨 50mg d1-3+CTX 0.4 d1-3+DXM 10mg d1-3）方案化疗。）方案化疗。化疗后患者出现发热，查胸部化疗后患者出现发热，查胸部CT提示提示;双双侧少量胸腔积液，后腹胀，排气排便减少，侧少量胸腔积液，后腹胀，排气排便减少，腹痛，先后给予泰能，美平，他格适，万腹痛，先后给予泰能，美平，他格适，万古霉素以及两性霉素抗感染古霉素以及两性霉素抗感染患者反复发热，腹部症状改善不明显，后患者反复发热，腹部症状改善不明显，后行胃肠减压，加强抗感染治疗，症状略改行胃肠减压，加强抗感染

5、治疗，症状略改善善再次复查胸部再次复查胸部CT：双侧胸腔积液增多，：双侧胸腔积液增多，右侧达右侧达10cm, 腹部腹部B超提示后腹膜广泛超提示后腹膜广泛淋巴结增大融合，脾脏增大明显，行胸腔淋巴结增大融合，脾脏增大明显，行胸腔穿刺置管放液。穿刺置管放液。 诊断？CLL/SLL 慢淋慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤MCL 套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤MZL 边缘带淋巴瘤边缘带淋巴瘤HCL 毛细胞白血病毛细胞白血病LPL 淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤MALT 粘膜相关淋巴瘤粘膜相关淋巴瘤FL 滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤慢淋慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤 CLL/SLL细胞形态：细胞形态：

6、淋巴结和骨髓中形态均一的小、圆淋淋巴结和骨髓中形态均一的小、圆淋巴细胞，可见幼淋细胞形成的假滤泡巴细胞，可见幼淋细胞形成的假滤泡免疫分型免疫分型CD19、CD23、CD5+CD10-、Cyclin D1-CLL/SLL代表同一类疾病代表同一类疾病临床表现：年龄相关临床表现：年龄相关: 老年病人老年病人 惰性经过惰性经过 常仅表现为单纯淋巴结肿大或常仅表现为单纯淋巴结肿大或 白细胞增高白细胞增高外周血淋巴细胞绝对数大于外周血淋巴细胞绝对数大于 5000/l, -CLL20%患者伴有球蛋白增高，需与淋巴浆细胞淋巴患者伴有球蛋白增高，需与淋巴浆细胞淋巴瘤鉴别（后者常为瘤鉴别（后者常为IgM增高，表现

7、为成熟浆细胞免增高，表现为成熟浆细胞免疫表型）疫表型）CLL诊断标准（诊断标准（IW CLL)B B淋巴细胞淋巴细胞5000/5000/l, 3l, 3个月个月形态学：小的成熟淋巴细胞形态学：小的成熟淋巴细胞免疫表型：免疫表型：共表达共表达 CD19,CD5,CD23CD19,CD5,CD23不或弱表达不或弱表达FMC-7, CD22FMC-7, CD22，CD79bCD79b克隆性表面免疫球蛋白（克隆性表面免疫球蛋白（smIg) smIg) 弱表达或弱表达或不表达不表达Hallek M, et al. Blood,2008;111:5446CLLCLL的预后因素的预后因素1. .预后不良：预

8、后不良： Ig VH Ig VH 不突变不突变 ZAP70 ZAP70阳性阳性 流式细胞仪检测流式细胞仪检测 CD3830%CD3830% 1717p- ( P53 p- ( P53 肿瘤抑制基因所在）肿瘤抑制基因所在） 1111q-(ATMq-(ATM基因）基因）2.2.预后相对较好染色体：预后相对较好染色体：1313q-(q-(唯一的异唯一的异常）常） Ig VH 突变突变 治治 疗疗特点：慢性经过，易缓解，易复发特点：慢性经过，易缓解，易复发根据生物学类型，生存期从根据生物学类型，生存期从3232月至月至310310月不等月不等治疗个体化治疗个体化 治疗指征评估：治疗指征评估：符合临床试

9、验标准符合临床试验标准显著的疾病相关症状：显著的疾病相关症状：虚弱虚弱盗汗盗汗体重下降体重下降无感染性发热无感染性发热终末器官功能受损终末器官功能受损巨块型病变（脾肋缘下巨块型病变（脾肋缘下6cm,淋巴结淋巴结10cm）淋巴倍增时间淋巴倍增时间6个月个月进行性贫血进行性贫血血小板计数血小板计数100000/mm3初始治疗：初始治疗：美罗华美罗华+嘌呤类似物嘌呤类似物蒽环类保留应用于难治或复发病例蒽环类保留应用于难治或复发病例。对于伴高危染色体，尤其对于伴高危染色体，尤其17p-（P53缺缺失），对嘌呤类似物反应不佳，可考虑应失），对嘌呤类似物反应不佳，可考虑应用用CD52单抗。单抗。异基因干细

10、胞移植用于难治复发病例。异基因干细胞移植用于难治复发病例。无无del(17p)del(17p)一线治疗：一线治疗：年龄年龄70岁岁瘤可宁瘤可宁+ +强的松强的松苯达莫司汀苯达莫司汀烷化剂为基础的化疗：烷化剂为基础的化疗：CVPCVP（环磷酰胺环磷酰胺+ +长春新碱长春新碱+ +强的松）强的松）阿仑单抗阿仑单抗利妥昔单抗利妥昔单抗氟达拉滨氟达拉滨+ +利妥昔单抗利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010无无del(17p)一线治疗：一线治疗：年龄年龄20%一线治疗一线治疗(氟达拉滨氟达拉滨, 环磷酰胺环磷酰胺,利妥昔单抗利妥昔单抗) FR (氟达拉滨氟达拉滨, 利妥昔单抗利妥昔单抗)HDMP+R

11、 （高剂量甲基强的松高剂量甲基强的松+利妥昔单抗）利妥昔单抗）CFAR（ FCR+阿仑单抗）阿仑单抗）阿仑单抗阿仑单抗苯达莫司汀苯达莫司汀非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010套细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤MCL以前认为是惰性以前认为是惰性B-B-细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤临床表现为侵袭性临床表现为侵袭性形态学很难与形态学很难与SLLSLL鉴别鉴别鉴别依靠免疫标志检查、基因学鉴别依靠免疫标志检查、基因学和细胞遗传学和细胞遗传学兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的 特点特点明确的病理学和分子学标记明确的病理学和分子学标记lCD5+, CD20+, CD23-, SIg (M+, D+)lt(11;14

12、) translocationlBcl-1 overexpression cyclin D1MCL的疾病特点临床表现临床表现年龄大：年龄大： 中位年龄中位年龄 6363岁岁男性多见：男性多见：75%-80%75%-80%患者患者兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的 特点特点播散性：多数患者表现为进行性淋巴结肿大，可播散性：多数患者表现为进行性淋巴结肿大，可侵犯多个部位，多数患者初诊即为侵犯多个部位，多数患者初诊即为III-IVIII-IV期。期。70-90%70-90%患者表现为患者表现为IVIV期，期，75%75%处于白血病期处于白血病期胃肠侵犯多见，其它包括：脾脏和韦氏环胃肠侵

13、犯多见，其它包括：脾脏和韦氏环20-30%20-30%患者可转化为原始型，疾病快速进展，对患者可转化为原始型，疾病快速进展，对治疗耐药，中位生存治疗耐药，中位生存4 4个月。个月。形态学形态学典型表现：小淋巴细胞，染色质聚集，核仁明典型表现：小淋巴细胞，染色质聚集，核仁明显，形态类似显，形态类似SLL/CLL。进展期可表现为类原始细胞的形态。进展期可表现为类原始细胞的形态。免疫分型免疫分型CD19CD19， CD20CD20， CD79a, CD79b,PAX-5,CD79a, CD79b,PAX-5,膜表面轻膜表面轻链链 阳性阳性CD5 95%CD5 95%阳性阳性CD23 CD23 大多数

14、完全缺失或弱表达大多数完全缺失或弱表达CD10, BCL-6 CD10, BCL-6 阴性阴性几乎所有病例表达几乎所有病例表达cyclin D1cyclin D1 ：来自于：来自于t(11;14)(q13;q32)t(11;14)(q13;q32)治治 疗疗早期早期MCL：检查骨髓和上下消化道排除亚临床检查骨髓和上下消化道排除亚临床侵润侵润对于惰性期，肿瘤负荷小，低危患者，可予以等对于惰性期，肿瘤负荷小，低危患者，可予以等待待大多数患者需要治疗大多数患者需要治疗目前倾向于更强的治疗目前倾向于更强的治疗改变化疗方案，应用无交叉耐药的药物，完改变化疗方案，应用无交叉耐药的药物，完全缓解率可达全缓解

15、率可达90%以上。以上。大剂量化疗和自体干细胞移植，五年生存率大剂量化疗和自体干细胞移植，五年生存率分别为分别为40%和和65%。复发的患者：既往未用过的化疗药物；复发的患者：既往未用过的化疗药物； 万珂（二线治疗）万珂（二线治疗） 诱导治疗诱导治疗强化疗强化疗hyperCVAD+hyperCVAD+利妥昔单抗利妥昔单抗NORDICNORDIC方案（利妥昔单抗剂量强化方案（利妥昔单抗剂量强化诱导免疫化疗诱导免疫化疗+ +环磷酰胺、长春新碱环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、强的松（、多柔比星、强的松（ maxi-CHOP)maxi-CHOP)与利妥昔单抗与利妥昔单抗+ +大剂量阿糖胞苷交替大剂量阿糖

16、胞苷交替使用）使用）非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010相对较弱的化疗方案：相对较弱的化疗方案：苯达莫司汀苯达莫司汀+ +利妥昔单抗利妥昔单抗CHOPCHOP克拉曲滨克拉曲滨+ +利妥昔单抗利妥昔单抗EPOCHEPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）、环磷酰胺、多柔比星）+ +利妥昔单抗利妥昔单抗6565岁以上患者可给予改良的岁以上患者可给予改良的hyperCVAD+hyperCVAD+利妥昔单抗利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤NCCN 2010滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤免疫表型免疫表型FL细胞表达细胞表达 CD19,CD20, CD22,CD79a, CD79

17、b, PAX-5 CD10阳性阳性 BCL-6阳性阳性 -t(14;18)(q21;q32)胞浆胞浆 BCL2蛋白表达是蛋白表达是FL的标志性蛋白，也的标志性蛋白，也是鉴别是鉴别FL和滤泡样淋巴细胞增生的标志。和滤泡样淋巴细胞增生的标志。CD5 阴性阴性滤泡性淋巴瘤的转化：滤泡性淋巴瘤的转化：25-50%25-50%患者转化为弥漫大患者转化为弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤或形态学类似或形态学类似Burkitt Burkitt 淋巴瘤。临床病淋巴瘤。临床病情进展，预后差。情进展，预后差。临床表现临床表现年龄大：年龄大： 中位年龄中位年龄 60岁岁女性略多见。女性略多见。常表现为亚急性和慢性无症

18、状淋巴结肿大，常表现为亚急性和慢性无症状淋巴结肿大，可侵可侵犯多个部位，包括脾脏犯多个部位，包括脾脏/肝脏和骨髓累及，多数患肝脏和骨髓累及，多数患者初诊即为者初诊即为III-IV期。期。“B”症状少见，仅见于症状少见，仅见于20%患者，一旦发现，患者，一旦发现，需考虑淋巴瘤转化。需考虑淋巴瘤转化。无腹部巨大肿块的无腹部巨大肿块的I/II期（期（Ann Arbor) FL的治疗的治疗:以病灶局部放射治疗（以病灶局部放射治疗（RT,30-40Gy)为主为主( (首选）首选）。扩大部位扩大部位RT或或R加化疗是二种备选方法加化疗是二种备选方法，它们可以改它们可以改善无失败生存期（善无失败生存期（FF

19、S)，但并不能改善总的生存期但并不能改善总的生存期(OS)。如果考虑到病灶部位如果考虑到病灶部位RT的副作用大于临床益处，可不的副作用大于临床益处，可不治疗而观察。治疗而观察。 治治 疗疗 原原 则则I/III/II期期FLFL复发后、伴腹部巨大肿块的复发后、伴腹部巨大肿块的IIII期期FLFL及及、期期FLFL病病人的治疗人的治疗治疗指征治疗指征：有症状；有症状；危及脏器功能；危及脏器功能；继发于淋巴瘤的继发于淋巴瘤的血细胞减少；血细胞减少；有巨大肿块；有巨大肿块；在在6个月期间病情稳定进展；个月期间病情稳定进展；病人意愿。病人意愿。无治疗指征者，每无治疗指征者，每3个月体检个月体检1次，直

20、至次，直至1年，以后每年，以后每36个月个月体检体检1次。次。有治疗指征者的初始治疗可选用如下方法：有治疗指征者的初始治疗可选用如下方法：化疗或放免化疗或放免 临床试验：由于常规治疗不能治愈临床试验：由于常规治疗不能治愈FL，可考虑研究性治疗为可考虑研究性治疗为一线治疗；一线治疗； 局部局部RT:为减轻局部症状的姑息性治疗方法为减轻局部症状的姑息性治疗方法一一线治疗：线治疗：苯达莫司汀苯达莫司汀+ +美罗华美罗华CHOP+CHOP+美罗华美罗华VCP+VCP+美罗华美罗华氟达拉滨氟达拉滨FNDFND（氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）+ +美罗华美罗华放射免疫治疗放射

21、免疫治疗美罗华美罗华非霍奇金淋巴瘤NCCN2010老年或体弱患者的一线治疗（如果不能耐老年或体弱患者的一线治疗（如果不能耐受上述治疗）受上述治疗）放射免疫治疗放射免疫治疗利妥昔单抗利妥昔单抗烷化剂单药（苯丁酸氮芥或环磷酰胺）烷化剂单药（苯丁酸氮芥或环磷酰胺）非霍奇金淋巴瘤NCCN2010边缘带淋巴瘤（边缘带淋巴瘤（MZL)边缘带淋巴瘤（边缘带淋巴瘤（MZL)在新的在新的WHO分类中，将边缘带分类中，将边缘带B细胞淋巴瘤分为细胞淋巴瘤分为三种独立病理类型：三种独立病理类型：MALT型结外边缘带型结外边缘带B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤淋巴结淋巴结MZL（罕见）罕见）脾脾MZL胃胃MALTMALT淋巴瘤：

22、淋巴瘤：HPHP感染有关感染有关结外边缘区淋巴瘤：有报道多结外边缘区淋巴瘤：有报道多种感染性病原体与淋巴瘤发病种感染性病原体与淋巴瘤发病有关。有关。CD20CD20和和CD79aCD79a阳性阳性但缺乏但缺乏CD5CD5、CD10CD10、CD23CD23和和CD43CD43表达表达 免疫表型免疫表型结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤( (MALT)MALT)占所有淋巴瘤的占所有淋巴瘤的4%-13%4%-13%。最常见的原发部。最常见的原发部位为胃肠道，占全部位为胃肠道，占全部MALTMALT淋巴瘤的淋巴瘤的45%-45%-56%56%。其他较常见部位包括肺、眼和结膜。其他较

23、常见部位包括肺、眼和结膜、甲状腺、腮腺、皮肤和乳腺等、甲状腺、腮腺、皮肤和乳腺等。 细胞形态：细胞形态：异形性小异形性小B B细胞，包括边缘区细胞、单核样细胞、小细胞，包括边缘区细胞、单核样细胞、小淋巴细胞和散在的免疫母细胞淋巴细胞和散在的免疫母细胞免疫学：免疫学：CD20, CD79CD20, CD79阳性阳性CD10, CD5 ,CD23CD10, CD5 ,CD23阴性阴性治治 疗疗胃胃MALT ：临床临床I、II期，期， 、HP阳性病人：应用抗阳性病人：应用抗HP治疗治疗3周，周，3个月后通过内窥镜做病理和个月后通过内窥镜做病理和HP检查，如检查，如果淋巴瘤和果淋巴瘤和HP均阴性，则可

24、随访观察；均阴性，则可随访观察；临床临床I、II期，期，HP阴性病人；首先考虑放射治疗阴性病人；首先考虑放射治疗，其次利妥昔单抗。，其次利妥昔单抗。III/IV期胃期胃MALT淋巴瘤，如果有胃肠道出血、淋巴瘤，如果有胃肠道出血、大肿块、过去大肿块、过去6个月内病变进展、有症状、危个月内病变进展、有症状、危及器官功能或病人要求治疗，应考虑化疗或放及器官功能或病人要求治疗，应考虑化疗或放疗；如无上述指标，可考虑临床观察疗；如无上述指标，可考虑临床观察。早期非胃肠道部位早期非胃肠道部位MALTMALT淋巴瘤淋巴瘤的治疗以受累野放疗为主要治的治疗以受累野放疗为主要治疗手段。疗手段。 III-IVIII

25、-IV期期: : 参考滤泡性淋巴瘤参考滤泡性淋巴瘤治疗。治疗。脾边缘带淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤年龄：中位年龄年龄：中位年龄6868岁岁大多数患者表现为脾肿大或淋巴细胞增多伴脾肿大大多数患者表现为脾肿大或淋巴细胞增多伴脾肿大80%80%患者在初诊时有骨髓累及，骨髓常为首诊部位患者在初诊时有骨髓累及，骨髓常为首诊部位细胞形态：细胞形态：脾脏中小脾脏中小B B细胞侵润：小至中等大小，细胞侵润：小至中等大小，染色体松散，核仁小而明显。胞浆丰富染色体松散，核仁小而明显。胞浆丰富外周血可见有外周血可见有绒毛的淋巴细胞绒毛的淋巴细胞免疫分型免疫分型CD19CD19、CD20CD20、 CD22,CD22,、PA

26、X-5 PAX-5 阳性阳性部分患者部分患者CD5CD5、CD11cCD11c、CD103.59CD103.59阳性阳性无症状无症状无脾肿大无脾肿大无血细胞减少无血细胞减少观察观察治治 疗疗脾肿大丙肝阳性肝炎科会诊有肝炎治疗指证相应治疗无肝炎治疗指证丙肝阴性观察血细胞减少有症状无症状脾切除或利妥昔单抗淋巴浆细胞样淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤是一种由小是一种由小B淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞和浆淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾，一般不表达，一般不表达CD5，大多数病例有血清单克隆，大多数病例有血清单克隆蛋白伴高粘滞血症或巨球

27、蛋白血症。蛋白伴高粘滞血症或巨球蛋白血症。淋巴浆细胞淋巴瘤与华氏巨球蛋白血症归属为淋巴浆细胞淋巴瘤与华氏巨球蛋白血症归属为一种疾病即一种疾病即淋巴浆细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血华氏巨球蛋白血症（症（LPL/WM）肿瘤细胞表达肿瘤细胞表达B B细胞相关抗原细胞相关抗原CD19,CD20,CD22,CD79CD19,CD20,CD22,CD79一般一般CD5CD5、CD10CD10和和CD23CD23均均( () )（但（但10%10%的患者可能出现的患者可能出现CD5CD5和和CD23CD23阳性）阳性） FMC7(+) FMC7(+) ，BCL-2(+)BCL-2(+)，PAX-

28、5(+)PAX-5(+)， BCL-6( BCL-6() )CD138(+),CD38(+)CD138(+),CD38(+) 肿瘤细胞表面和一些细胞胞质中有免疫球蛋白，通常肿瘤细胞表面和一些细胞胞质中有免疫球蛋白，通常是是IgMIgM型，有时是型，有时是IgGIgG型型免免 疫疫 表表 型型1.1.出现全身症状：反复发热，夜间盗汗，乏力明出现全身症状：反复发热，夜间盗汗，乏力明显显2.2.进行性淋巴结肿大和脾肿大进行性淋巴结肿大和脾肿大3.3.血红蛋白血红蛋白100g/L100g/L或血小板或血小板100100 10109 9/L/L4.4.高粘滞血症：周围神经病变和眼病变，全身淀高粘滞血症：周围神经病变和眼病变，全身淀粉样变性，肾功能不全，及有症状的冷球蛋白血粉样变性，肾功能不全，及有症状的冷球蛋白血症。症。治疗指征治疗指征一线治疗：一线治疗：烷化剂（瘤可宁，环磷酰胺）烷化剂（瘤可宁，环磷酰胺）嘌呤核苷类似物嘌呤核苷类似物 （氟达拉滨、克拉屈滨）（氟达拉滨、克拉屈滨）单克隆抗体（美罗华）单克隆抗体（美罗华） 2006年华氏巨球蛋白血症国际