唑及其相关杂环体系

1、第五章第五章 唑及其相关杂环体系唑及其相关杂环体系 含有两个或两个以上数目杂原子的五员杂环体系含有两个或两个以上数目杂原子的五员杂环体系五五员员杂杂环环体体系系（两两个个或或两两个个以以上上）唑唑氢氢化化唑唑不不含含氮氮原原子子的的非非唑唑化化合合物物NHNSNON咪咪唑唑噻噻唑唑恶恶唑唑口口imidazolethiazoleoxazole唑类唑类:NHNSNON吡吡唑唑异异噻噻唑唑恶恶唑唑口口pyrazoleisothiazoleisoxazole异异氢化唑类氢化唑类:非唑类非唑类: NHNH2-imidazolineNHNHNNH1234512345123454 4- -咪咪唑唑啉啉3 3

2、- -咪咪唑唑啉啉2 2- -咪咪唑唑啉啉3-imidazoline4-imidazolineSNHNHNH咪咪唑唑烷烷噻噻唑唑烷烷imidazolidinethiazolidineSSSS1 1，2 2- -二二噻噻茂茂1 1, ,3 3- -二二噻噻茂茂1,2-dithiole1,3-dithioleOOOSOO1 1, ,3 3- -二二恶恶茂茂1,3-dioxole1,3-oxthioledioxolane1,3-氧硫杂环戊烷二恶茂烷 一、唑一、唑 1、结构和物理性质、结构和物理性质 XNsp2 X : O, S, NXNsp2 X : O, S, N 共性共性: (1) 弱碱性弱碱性

3、, 环环N原子上原子上 sp2sp2吡吡啶啶 N N咪咪唑唑 N N激激发发 (2) 富电子芳环体系富电子芳环体系SE 4n+2 稳定稳定, 反应在环反应在环C原子上原子上 SE 活性活性: SNHO2. 一般合成方法一般合成方法 SE 位置位置: 1,3-唑唑, 5-位位 1,2-唑唑, 4-位位NHNNHN SN 位置位置: 1,3-唑唑, 2-位位 1,2-唑唑, 5-位位利用两个相应分子的缩合环化利用两个相应分子的缩合环化,是制备唑及其衍生物的最通用的方法是制备唑及其衍生物的最通用的方法(1) 4+1型环化方法型环化方法:由链状含由链状含N原子的原子的1,4-二羰基化合物进行类似二羰基

4、化合物进行类似Paal-knorr环化反应环化反应.(2) 3C+2X型环合反应型环合反应H3CC CH2ONHCCH3OP2S5H2SO4(CH3CO)2OSNH3CCH3ONH3CCH3H2CCHOCHONH2NH2+NHNH2CCH(OC2H5)2CH(OC2H5)2+NH2HClOHH2OON回回流流(3) 2C+3X型环合反应型环合反应SNCH3CCH2NH2C+H3COClCH3SCH2CCH3COCH3SNHH3CONRPhRHCOHCN+ PhCHOHCl(C2H5)2OF Fi is sc ch he er r 恶恶唑唑合合成成法法(4) 佩希曼（佩希曼（pechmann）吡

5、唑合成法）吡唑合成法NHNOHCCCH+ CH2N20 oC(C2H5)2OCHO84%3. 化学性质和主要反应化学性质和主要反应唑环分子是一个稳定的芳香体系，对于一般的氧化剂和还原剂都是稳定的。唑环分子是一个稳定的芳香体系，对于一般的氧化剂和还原剂都是稳定的。 如苯基或呋喃基取代的咪唑在催化还原时，通常是苯环或呋喃如苯基或呋喃基取代的咪唑在催化还原时，通常是苯环或呋喃环首先被环首先被还原，而咪唑保持不变。还原，而咪唑保持不变。（1）在环）在环N原子上的反应原子上的反应1）质子化反应）质子化反应 唑分子中有一个三级唑分子中有一个三级N原子，显弱碱性，能与酸生成结晶状的盐，原子，显弱碱性，能与酸

6、生成结晶状的盐，故利用这个反应来纯化唑系化合物故利用这个反应来纯化唑系化合物 咪唑分子间的缔合（形成氢键）咪唑分子间的缔合（形成氢键）NHNRNHNNNHNNHRNHNnNHNHNNHNNNHNNHNHNN 吡唑吡唑2）烷基化反应）烷基化反应SN+ CH3ISNCH3+NSH3C+I -ON+ CH3IONCH3+NOH3C+I -NHN+ CH3INNCH3NaNH272%3）酰基化反应）酰基化反应 唑与酰卤或酸酐反应都能生成唑与酰卤或酸酐反应都能生成N-酰基产物酰基产物X：O，S，NB： 卤素，酰基卤素，酰基4）和金属离子的络合反应）和金属离子的络合反应NHNNNCORRCOCl (RCO

7、)2O+酰酰基基化化试试剂剂NHNNCOR+NHNNCOR+如如 VB12肌红蛋白、血红蛋白等肌红蛋白、血红蛋白等NHN与 Fe2+ , Co2+ , Cu2+ , Cd2+ , Ni2+, Zn2+等形成配位键如章鱼、蟹血液中血清蛋白（蓝色血液）如章鱼、蟹血液中血清蛋白（蓝色血液）His 组氨酸组氨酸 近年来人们合成了许多类似物和模型化合物，近年来人们合成了许多类似物和模型化合物，1978年年T.G.Traylor合成了肌红蛋白分子的活性片断。合成了肌红蛋白分子的活性片断。5）N上的活泼上的活泼H原子的反应原子的反应NHNKNKN+NHNH3CCO2CH3CCCO2CH3NNH3CCO2CH

8、3HCCCO2CH3乙乙腈腈回回流流 1 15 5h h（2）在环）在环C原子上的取代反应原子上的取代反应1）亲电取代反应）亲电取代反应 SE亲电取代反应活性：亲电取代反应活性：XNNXN强的电负性，强的电负性，C电子云密度下降，对单杂五员环电子云密度下降，对单杂五员环 由于由于X的的P电子参与唑环的共轭体系，唑环电子参与唑环的共轭体系，唑环C原子上电子云密度原子上电子云密度比吡啶的要高些比吡啶的要高些不同唑的亲电取代反应活性：不同唑的亲电取代反应活性：NHNSNONNHNSNON对对电电子子的的亲亲和和力力： O S N对唑系：对唑系： 5-位位C原子上原子上对异唑系：对异唑系： 4-位位C

9、原子上原子上与它们的反应过渡态的离子型共振结构式的稳定性有关。与它们的反应过渡态的离子型共振结构式的稳定性有关。a, 硝化，磺化硝化，磺化NHNHNO3H2SO4NHNNHNO2NO2N+主SNHNO3H2SO4SNO2N116oC 19hSNHNO3H2SO4SNHNO3H2SO4+70oCH3CSNH3CO2N若环上连有若环上连有+I，+C基基ONHNO3H2SO4+PhONC6H4-NO2-PH2SO4NHNHO3S+160oCNHNSNH2SO4+100oCSNHO3SNH2NH2一些弱的亲电试剂，一般不能与唑环发生取代反应。如傅一些弱的亲电试剂，一般不能与唑环发生取代反应。如傅-克反

10、应。克反应。溴代反应是正常的亲电取代反应溴代反应是正常的亲电取代反应63% b, 卤代反应卤代反应NHNBr2+NHNBrSNBr2+SNBrCH3CH3H3CH3CCHCl3Cl2 + NaOHNHNCl+25oCNHNCl77% Cl2, I2 与咪唑的反应应在与咪唑的反应应在NaOH下才能发生下才能发生唑环进行卤化一般比苯还要容易不加催化剂唑环进行卤化一般比苯还要容易不加催化剂NHNBr2+PhClCH3COOHNHNPhClBr（2）亲核取代反应）亲核取代反应最易发生最易发生SN的的SNSNSN十十氢氢萘萘+150oCSNNH2H3CH3CNaNH2SN+-70oCSNRRC4H9Li

11、LiRBrSNRRSNROHCSNRHOOCHCON(CH3)2CO2SN+ CH3ONaCH3OHBrSNOCH3+ CH3ONaCH3OHNNH2NClCH3NNH2NOCH3CH3噻唑、咪唑噻唑、咪唑口口恶唑：恶唑：（3）加成反应）加成反应SN+COOMeCCCOOMe2SNCOOMeCOOMeCOOMeCOOMeSNCOOMeCOOMeCOOMeMeOOC1 1, ,5 5- -重重排排（4）氧化还原反应）氧化还原反应1）口口恶唑：对恶唑：对KMnO4, CrO3 , O3 , Na+C2H5OH开环开环2）3）4）SNCH3H3CH2O2 HAc-10oCSNCH3H3COSNCH3

12、H3CNa+C2H5OHCH3H2CHNCH3H3CNHNH2O2CONH2CONH2NHNH3CKMnO4NHNHOOCOH-+NHNNa+C2H5OHNHNHNHNNHNHH2/ PtONCH3Na+C2H5OHH3CONHCH3H3CNHCH3H3COOCH3H3CO5）异噻唑较稳定，不易氧化也不易还原。）异噻唑较稳定，不易氧化也不易还原。1。吡唑啉及吡唑啉酮。吡唑啉及吡唑啉酮 二、氢化唑及其酮类化合物二、氢化唑及其酮类化合物唑唑（芳芳香香性性） H 环环胺胺环环醚醚环环硫硫醚醚（无无芳芳香香性性）NNNHNNHNH1-吡唑啉吡唑啉 2-吡唑啉吡唑啉 3-吡唑啉吡唑啉 合成合成: CH2

13、CH2CH2NN+NHNCH2NN+HCCH3CCH3COOCH3NNCH3COOCH3H3CH吡唑啉类化合物光电导、感光材料，染料药物（安替比林，退烧药）NNCH=CHPhNNEtEtEtEt安替比林安替比林 安替比林经亚硝基化和还原安替比林经亚硝基化和还原,得同系药物匹拉米冬和安乃近得同系药物匹拉米冬和安乃近 安乃近安乃近羊毛染料酒石黄是一种黄色染料：羊毛染料酒石黄是一种黄色染料： 2. 恶唑啉及其酮类化合物恶唑啉及其酮类化合物 乙氧酰基丙酮酸乙酯乙氧酰基丙酮酸乙酯 痢特灵痢特灵酚妥拉明酚妥拉明(抗血管痉挛、休克）抗血管痉挛、休克） 3. 咪唑啉及其酮类化合物咪唑啉及其酮类化合物H2CH2

14、CNH2NH2+ HO C ROHClNHNRR :H2CNCH2PhPh抗抗组组胺胺药药物物NHNCH2NCH3OH 4. 氢化噻唑及其酮类化合物氢化噻唑及其酮类化合物H2CH2CNHCHOSHP2O5SNSNH噻唑烷噻唑烷应用：青霉素应用：青霉素太阳能电池太阳能电池-部花菁类电池部花菁类电池NSCH3CH3HNCOOHONHSCHCHSN CH2COOHSO4-羰基噻唑羰基噻唑烷烷-2-硫酮硫酮 三、多唑化合物（三唑、恶二唑、噻二唑三、多唑化合物（三唑、恶二唑、噻二唑) 1、结构和物理性质、结构和物理性质 （1） 均有互变异构体均有互变异构体NNHNHNNNNNNNNHNNNN1，2，3-

15、三唑三唑1，2，4-三氮唑三氮唑口口恶二唑恶二唑1,2,3-恶二唑恶二唑1,2,4-恶二唑恶二唑1,3,4-恶二唑恶二唑1,2,5-恶二唑恶二唑稳定性：稳定性：1,2,5-恶二唑恶二唑1,2,4-恶二唑恶二唑1,3,4-恶二唑恶二唑噻二唑噻二唑ONNNONNONNONNSNNSN （2） 均有芳香性均有芳香性, 两个两个“吡啶吡啶N”56 （3） 三氮唑三氮唑: 都是弱酸都是弱酸, 同时又是弱碱同时又是弱碱 （4） 三氮唑，对酸、碱、氧化剂、还原剂稳定三氮唑，对酸、碱、氧化剂、还原剂稳定 （5） 噻二唑，对酸、氧化剂稳定噻二唑，对酸、氧化剂稳定 对碱、还原剂开环对碱、还原剂开环 （6） 恶二唑

16、，稳定性最小恶二唑，稳定性最小芳香性：三氮唑芳香性：三氮唑 噻二唑噻二唑 恶二唑恶二唑2. 一般合成方法一般合成方法 （1） 1，2，4-三氮唑三氮唑 pellizzari反应反应, 酰肼与酰胺热缩合酰肼与酰胺热缩合PhCONHNH2+PhC NH2S-H2SPhCNH2PhCHNONNNHNPhPh （2） 恶二唑恶二唑H3CH3CNNOHOHNaOHor NH4OH 160oCNONH3CCH3NONCH3H3CBackmann重重排排邻邻二二酮酮肟肟NHCOCH3H3CNOH3. 化学性质和主要反应化学性质和主要反应 （3） 噻二唑噻二唑HNC NH2SNSNNH2H2NCH2NNHH2

17、O2HN C NHSCH2COOO2NNNXZYBr2NCH2COOO2NNNXZYSN （1） 三氮唑三氮唑(以以1,2,3-三氮唑为例三氮唑为例)NHNNNNNCH3CH3INNNCH3CH2N2NHNNNNNCOCH3CH3COClNNNCOCH3Ac2OH3CNNNO2NOHNNNHOOCHOOCOHOH-KMnO4NNNCH2PhH2/Pd170oCNHNN （2） 口口恶二唑恶二唑KMnO4NONH3CCH3NONHOOCCOOHHNO3NONPhPhNONO2NPhPhNO2H2SO4 （3） 噻二唑噻二唑230oCNONPhPhPhCH2CH2PhHI-PNONPhPhNaOH

18、CNOHCNNONNaOH+H2OH3CCH3NH2NH2 + CH3COOHH2/Ni (R)NONRRCONH2NSNClNSNC2H5OPhC2H5ONaNSNPhOCC2H5ONaClNSNPhOCOC2H5四、非唑五员杂环体系四、非唑五员杂环体系O+HN3H2SO4ZnCl2OHNNNNNNN卡卡他他阿阿唑唑（剌剌激激呼呼吸吸和和血血液液循循环环药药物物五、天然存在的重要的生物活性化合物五、天然存在的重要的生物活性化合物四唑四唑OO1 1，3 3- -二二口口恶恶茂茂烷烷SSN(CH3)2SSSSR1R2R3R4SSCHCH3COS利利胆胆药药四四硫硫（硒硒）代代富富瓦瓦烯烯（高高导导电电率率）1 1，2 2- -二二硫硫茂茂烷烷（杀杀虫虫剂剂）1、咪唑化合物、咪唑化合物组组氨氨酸酸组组胺胺降降解解产产物物NNHCOOHNH2生物体中最必须的生物体中最必须的氨基酸之一氨基酸之一 人体中，当组胺以游离状态释出时，会发生各种过敏性疾病，如花粉病、风人体中，当组胺以游离状态释出时，会发生各种过敏性疾病，如花粉病、风疹、过敏性鼻炎和各种药物过敏等。一般的治疗方法是服用一些在结构上与组胺疹、过敏性鼻炎和各种药物过敏等。一般的治疗方法是服用一些在结构上与组胺相似的药物，称抗阻胺药，如相似的