随机对照临床试验

1、随机对照临床试验(1/5):概述随机对照试验是测试医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。这是几百年来医学积攒的智慧，是科学逻辑和方法在医学实践中的应用，是医学实践之所以能站到科学肩膀之上的理由。随机对照试验的研究证据已渗透到了临床实践的所有角落。否定对随机对照试验的信念，一个人就站到了现代科学医学的对立面，他将失去思考和行动的罗盘，他的信念将会与现代医学格格不入。随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计，是测试医学干预效果的金标准。本文介绍了随机对照试验的起源、发展、定义、原理、方法及设计的变异，并比较了观察和实验研究的特征和区别。各种研究类型都可以用来测试疗效，只是适用的阶段不同。早期探索

2、适合用简单快速的研究类型，进一步论证需要更严谨的研究，确认疗效需要随机对照试验。值得注意的是，预期的疗效越小，需要的设计就越严谨，需要的样本量也越大。疗效特别显著时，无对照的研究就足以确认其存在。大型随机对照试验只是用来确认微小疗效的存在，不可过于强调它的地位。目录第一节概述定义二、发展简史三、研究实例四、基本框架五、常见名词和概念第二节随机对照试验设计的原理第三节随机对照试验的立题第四节追踪随访和资料收集第五节统计分析和疗效估计第六节样本量的大小和估计第七节随机对照试验设计的变异第八节随机对照试验中的质量控制第九节随机对照试验中的伦理问题第十节随机对照试验与实验研究。第一节.概述一、定义随机

3、对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)是一种常用的流行病学研究设计，是在人群中进行的、前瞻性的、对医学干预措施效果的测试。它首先把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等控制偏倚的措施。随机对照试验是目前在人群中最后验证医学干预措施效果存在与否及其大小的最严谨、最可靠的科学方法。病因和疾病的关系，以及治疗和转归的关系，都属于哲学上的因果

4、关系。在研究因果关系的问题上，病例对照研究和队列研究只能观察自然或研究对象自己选择形成的暴露对健康的影响，暴露与否，以及暴露的多少，研究者不可干预。其结果是，由于暴露的背景因素不同而形成的比较组之间不存在必然的可比性，组间不可比造成的混杂是观察性研究的天然缺陷。与前述两种研究相比，随机对照试验的最大特点是，研究者用特定的方式，即随机的方式，将研究对象分成两组或多组，随机分组形成的比较组之间的背景因素可达到均衡分布，彼此几乎完全可比，完美解决了队列研究和病例对照研究中的混杂问题。在流行病学研究设计的科学性上，随机对照试验是队列研究之上的一次跳跃性提高。随机对照试验是最严谨的流行病学研究设计类型，

5、是评估医学干预效果最严谨的研究类型。虽然在研究因果关系方面，随机对照试验高于队列研究，但是由于伦理的限制，随机对照试验不能用来研究疾病的危险因素，也就是说，研究者不能按照自己的意愿，给研究对象施加对健康可能有害的因素，如可疑的危险因素。因此，随机对照试验只能用来检验对健康有益的因素或措施(如可能有益的治疗、预防措施)对人体的作用。这些可以人为施加的对健康有益的因素和措施，就是医学用来改善人们健康的干预措施。评估医学干预措施效果的重要性显而易见，因为医学资源有限，很多干预措施都有一定的不良作用，使用无效的措施不但浪费资源，还会给病人带来不必要的伤害。评估医学措施的效果是医学研究的重要任务之一&#

6、39;o二、发展简史医生对受治病人的观察，也许是人们验证干预措施效果最原始、最朴素、最简便的方法。然而，现代生物医学实验研究的两个主要特征是采用对照和对实验条件的严格控制，后者的目的是保证试验组和对照组间在整个研究过程中的可比性。比如，在动物实验中，可以采用同窝的动物作为对照，可以严格控制用药途径、剂量和时间，以及限制和统一动物的生活环境和条件，保证比较组问的可比性。然而，由于伦理等因素的限制，这些措施在人群研究中是不可行的。因此，验证治疗效果的科学方法的发展，主要集中在对照组必要性的认识和如何获得可比的对照组两个方面。最早记载的对照研究可以追溯到十八世纪中叶。1747年，英国的Lind医生将

7、12名坏血病患者分为六组，每组两人，分别给予不同的膳食治疗，发现橙汁和柠檬汁有利于坏血病病人的康复。虽然Lind已经意识到组问病人可比性的问题，并采取了配对的方式来减少组间病人转归因素的差异，但是他的分组方式本质上是人为安排的，分组因素可能与疾病的转归因素相关，因而组间病人转归的区别不能肯定地归因于治疗方法的差别。1662年，VanHelmont医生怀疑当时盛行的放血疗法的临床价值，向同行提出了一个大胆的挑战，建议找几百个发热或胸膜炎的病人作为研究对象，为了公平比较，并建议用抽签的方式将病人分为两组，一组病人用非放血的方法治疗，另一组接受放血治疗，然后看哪组病人的转归更好。虽然他的挑战并没有付

8、诸实践，但他提出的抽签分组以达到公平比较的思想，对研究方法的进步有着重要的启示。抽签也曾用来解决临床研究中对病人公正的问题。有时研究所比较的治疗的益处相差很大，如比较一个可能很有效的药物与无作用的安慰剂。若让病人自己选择接受哪种治疗，显然不合适，可能很少人会选择安慰剂。若由研究者来决定，分到安慰剂组的病人会觉得对他们不公平，而退出研究。为了解决这个问题，研究者曾采用抽签的方式决定病人的分组，多数病人可能不会接受人为不公平的分配，但往往会接受“命运”的裁决。当然，也可以用掷骰子和抛硬币分组的方法，以达到公平分组的目的。在这些为了“公平公正”的分组方式的背后，蕴藏着一个重要的科学原理：抽签分组可以

9、达到比较组之间各种影响疾病转归因素的完全可比，使得比较组问任何转归上的差别可以真正归2于组问治疗的不同。直到20世纪中叶，科学家才从理论上论证了抽签分组对实现组间可比性的作用，从而奠定了20世纪医学研究最重要的科学研究方法-随机对照试验-的核心理论基础。1948年英国医学杂志刊登的“链霉素治疗肺结核的随机对照试验”是随机对照试验最早的范例之一，它确立了对照、随机分组、分组隐匿、盲法等随机对照试验的基本原则。通过几百年的努力，二十世纪中叶，医学确立了评估和比较不同干预措施效果最可靠的方法，这就是随机对照试验。三、实例早期随机对照试验的范例是1948年英国医学研究总局进行的链霉素治疗肺结核的试验。

10、其主要目的是确定链霉素治疗肺结核的效果。该试验对107例急性进展性双侧肺结核新发病例进行了研究。符合入选标准的病人，55人被随机分入治疗组，52人分入对照组。治疗组病人接受链霉素治疗和卧床休息，对照组只卧床休息。随机分组的方法是基于随机数字表产生随机分组序列，并通过密闭信封的应用，使得医生和病人无法预先得知随机分组的方案。信封上只有医院名称和一个编号。当病人符合入选标准的时候，随机分组中心将通过医生随机拿给病人一个信封，打开信封，信封中的卡片将决定病人分配到链霉素组或卧床休息组，这一信息将同时反馈到随机分组中心登记备案。试验开始前，链霉素组病人不知道将接受的是特殊的治疗，卧床休息组病例也不知道

11、他们在住院期间将会是一个特殊研究的对照组病人，通常他们和链霉素组病例不住同一个病房。链霉素组病例每天接受一日四次每隔6小时一次共计2g的链霉素注射治疗，研究期间未发现由于毒副作用需要中止治疗的病例。6个月后，结果发现，7%勺链霉素组病例和27%勺卧床组病例死亡。影像学显示51%勺链霉素组病例和8%勺卧床组病例病情有明显改善，18%勺链霉素组病例和25%勺卧床组病例略有改善。链霉素组病例临床症状的改善也比卧床组病例明显。8例链霉素组病例和2例卧床组病例结核杆菌试验结果呈阴性。四、基本框架图1和图2描述了随机对照试验的基本框架和每个研究阶段的工作目的、内容和方法。司五、常见名词和概念（1） 干预措

12、施狭义的医学干预措施(intervention)多指临床上的治疗措施。广义的干预措施系指一切可以人为施加的用来改善人们健康的措施和活动，可以是针对个人的，如治疗，也可以是针对一个人群的，如卫生政策。常用的医学干预措施包括：药物和非药物治疗（如外科手术）、卫生政策、预防策略、医学筛检、诊断检查、医疗卫生管理、健康教育、医疗卫生服务融资方式等。由于随机对照试验主要用来评估临床治疗的效果，尤其是药物治疗，因此在没有特别指明时，本文中的干预一股指药物治疗。为了便于阐述和讨论，本文有时会把干预措施简单地叫做干预、措施或治疗。（2） 干预组和对照组最简单最常见的对照试验是有两个平行比较组的试验。本章将统一

13、把接受被评估的干预的一组叫干预组（interventiongroup）,给予对照干预（如安慰治疗、无干预或另一种干预）的一组叫对照组（controlgroup）。（3） 结局与干预的作用干预的作用（effect）一般指干预对结局（outcome）影响的能力，它包括有益作用和不良作用两个方面。当对照组干预为安慰剂或无治疗时，干预组和对照组之间在某临床结局上的差别反映干预作用的大小。一项治疗可能会影响多种结局，如降血压药会影响血压、眩晕、冠心病、脑卒中、死亡等临床结局，且对不同结局产生不同的作用，因此结局的选择是评估干预作用的关键之一。（4） 效力和效果干预的效力（efficacy）是干预措施在理

14、想条件下所能达到的治疗作用的大小，是干预措施的最大期望效果。所谓理想的条件，主要由诊断的准确性、病人的依从性、以及医生的技能等因素决定。尤其对药物性治疗来说，效力是一个药物自身的生物学特征。干预的效果（effectiveness）是在实际医疗卫生条件下干预措施所能达到的治疗作用的大小。干预效果有时又称临床效果或临床疗效，或简称为效果或疗效。因此，医疗条件越好，即诊断的准确性、病人的依从性以及医生的技能越高，就越能实现一个干预措施的最大潜力，疗效也就越大。反之，疗效就越小。因此，效果是效力和医疗卫生服务条件和水平的综合结果，不是一项干预的普遍的生物学特征，它的大小往往随地区和人群的不同而不同。也

15、就是说，一项干预措施在实际应用时的作用的大小，主要由效力和外在的医疗卫生条件两个因素决定。（5） 安全性和不良作用adversereaction安全与危险成反比。一项干预措施的不良作用（大，其安全性（safety）就越低。不良作用一般由副作用（sideeffect）引起，具大小表现在受治人群中不良反应事件发生频率的高低。一项干预措施产生不良反应的危险就是不良反应产生的概率。与疗效的估计一样，干预组和对照组之间不良反应事件频率的差别，才真正反映干预措施不良作用的大小。（6） 干预的益害比任何医学干预措施，不管是否有效，都或多或少有一定的不良作用，如果没有明显的不良作用，至少实施时耗费（人力、物力

16、和财力）资源。一项有价值的干预措施必须益处大于害处，医疗卫生服务才不至于做无用功。在评估干预措施效果时，不但要了解干预的有益作用，还要知道其不良作用，才能权衡其益害比例，作出全面正确的评价。按照疗效和不良作用的对比（benefit-harmratio）,可把医学干预措施分为三类：益处大于害处，害处大于益处，益害比相当。值得注意的是，即使是益大于害的干预措施，其益害比会随着服务条件和水平的降低而降低，甚至会由益大于害变成害大于益。当然，益害比相当的治疗也不是没用，其用途取决于人们对益处和害处的偏好，决定会因人而异。第二节.随机对照试验设计的原理随机对照试验之所以区别于其他流行病学研究方法，在于它

17、特有的控制偏倚的措施。下面将逐一讨论每种措施的原理、原则和方法。一、对照的原理（1） 影响疾病转归的因素长期以来，病人接受治疗后病情的好转一直被视为显示治疗有效的最直接最有力的证据。然而，大量研究发现，受治病人病情的好转不等于治疗一定有效，它可能完全是治疗特异作用以外的非特异因素导致的，即与治疗无任何关系，因为没有接受任何治疗的病人也有可能好转甚至痊愈。除治疗的特异作用外，影响治疗后疾病转归的因素有很多，主要包括疾病自然转归的作用（受年龄、性别和病情等因素的影响）、回归中位作用、治疗的非特异性的安慰作用（见图3）。1川”中位作用汽然病史(由年酶,性别、病情等因素决定)1. 疾病自然转归的作用影

18、响疾病转归(prognosisofdisease)的一个重要因素是疾病发生、发展和转归的自然趋势，又称疾病的自然史(naturalhistoryofdisease),它与致病因素、病人个体状况以及周围环境等有密切关系，有相当一部分患者在与疾病的斗争中会自然好转和痊愈。例如急性丙型肝炎患者中约30%|情会自发好转，80%勺急性腰痛患者在三个月内症状会明显减轻。再以感冒为例，即使没有任何治疗，大部分病人会在两周左右痊愈，如果某新药能使90%勺感冒病人在两周内痊愈，并不能说明此药在缩短病程上具有任何价值。2. 回归均数作用回归中位(regressiontothemean)作用十分常见，体内任何随时间

19、波动的指标如血压、体温、血糖、血清胆固醇等都受到它的影响。比如，一个人的长期平均或真实血压并不高，如果测量的那一刻他的血压刚好处于较高的水平，被误诊为高血压，这样的“高血压”病人，即使不接受任何治疗，几个月后再测量时，血压会倾向于“回归”到平时的正常水平，表现出血压降低的假象，这种现象就是回归中位作用的结果(见图4),这主要由测量指标本身的自然变化以及测量的随机误差引起。例如，在初次筛查血清胆固醇含量后，回归中位作用可以解释17个月后胆固醇下降的50%一t.匕料同3. 治疗的非特异性安慰剂作用很多干预措施对病情都有一种非特异的安慰作用（placeboeffect）,安慰作用的产生与很多因素有关

20、，比如病人和医生对治疗的信心和期望、医生在治疗过程中的态度、治疗环境、疾病特征等。安慰作用一般来说主要有改善病情的良性作用，但在某些情况下，比如患者对治疗持怀疑和悲观态度时，也会对疾病预后产生不良影响。安慰作用与治疗的实质无关，是无特异治疗作用的“假”治疗或安慰治疗。比如，由淀粉制作的在大小、形状、颜色甚至味道等方面都与真实药片相同的安慰剂，会产生与真实治疗同样大小的安慰作用。安慰作用的大小因情况不同变化很大，有时其作用的显著程度令人吃惊。例如，在接受假的磨牙治疗后，64%勺面肌功能失调性病人疼痛会完全或几乎完全缓解；腰背痛的病人在接受假的电刺激仪治疗后，疼痛程度、频率以及功能评分均可改善20

21、%-40%安慰作用主要发生在主观性比较强的结局上，如疼痛、眩晕、失眠、瘙痒、乏力等，对多数客观测量指标影响较小，如影像和病理等器质性结局。（2） 对照组的必要性由此可见，治疗的特异作用、非特异安慰作用、疾病自然转归作用以及回归中位作用，交织在一起，共同影响疾病的转归。在一组受治病人中，无法将这些因素的作用彼此区分开。为了确定治疗特异作用的存在和大小，只有通过对照的方法，设立相对于治疗组的无治疗对照组，使两组非特异作用大小相当，相互抵消，那么组间临床结局之差才能真实反映治疗特异作用的大小（见图5）。对照是准确测量治疗作用大小的基础。治疗特异作卅安曼作用四（n中位tr用自然际程可用时煦组治疗组（3

22、） 对照的含义和要求随机对照试验中的对照（control）可有两层含义：一是指施加于不同比较群组的干预措施间的对比或比较；二是为此目的而形成的可比的比较群组，即对照组。可比的对照组是比较的基础，是所有临床试验都必须遵循的科学原则，而不同组干预措施的对比则完全取决于具体的研究目的，因研究目的不同而不同。通常情况下，试验会用一种干预措施（也可以是安慰治疗或无治疗）作为比较的标准或参照，接受该措施的研究对象则被称为对照组。理想的对照群组必须与干预组完全可比，也就是说除评估的干预措施外，在研究的自始至终，所有可能影响有关临床结局或疾病转归的因素在各比较组间可比或没有差别，从而在各组都不施加干预措施时，

23、组问临床结局不存在差别。只有这样，在组间施加不同干预时，组问临床结局的差别才能归因于不同干预措施效果的差别。二、随机分组的原理和方法（一）随机分组的原理影响转归的因素在组间可比是准确估计和比较干预效果大小的前提。要获得组间的可比性，分组的程序必须与任何已知和未知的可能影响病人转归的因素无关，这种分组方式就是常说的随机分组。随机分组是在人群研究中获得组间可比性最可靠的方法，是随机对照试验重要的科学基础之一。随机分组（randomallocation或randomization）意味着所有的受试者具有相同的（或一定的）概率被分配到试验组或对照组，分组不受研究者、治疗者和受试者好恶的影响。随机分组可

24、以用抽签、掷硬币、抛骰子等方法，更科学、更可靠的是使用随机数字（randomnumber）进行分组。尽管随机分组看上去非常简单，还是经常会有误解和误用。比如，按照出生日期、病案号码或受试者参与试验的时间的单双数，交替将病人分配到不同研究组的方法，它们经常被用作随机分组的方法，但是都无法使受试者有相同的机会进入不同的研究组。因此，这些方法不是严格意义上的随机分组，属于假随机分组（pseudo-randomization）或类随机分组（quasi-randomization）。（二）简单随机分组举例假如我们要把20个病人随机分为A、B两组，并希望两组各得10人（因为两组人数相等时统计效率更高）。具

25、体的做法是，按照病人的入选顺序（序号见表1）,利用随机数字，参照以下步骤进行：1.取得与需分配的病人数相等的随机数字随机数字可以从有关书籍中得到，也可以用计算器和计算机程序获得，尤其是采用复杂的随机分组方法时，计算机有其独特的优点。假如我们通过计算机获得了以下20个随机数字，它们依次是61、28、98、94、61、47、03、10、67、80、84、41、26、88、84、59、69、14、77、32。随机分组需按照这个顺序使用这些数字。2 .将随机数字分组将这20个随机数字分成两组的方式有很多种，最简单的方法是将奇数分入A组，偶数分入B组，本例将采用这种方法，A组给以评估的治疗，B组给以安慰

26、剂对照。当然，也可将尾数为04的随机数字分到A组，尾数为59的数字分到B组；也可将尾数为0、1、4、5、8的随机数字分到A组,尾数为2、3、6、7、9的数字分到B组。3 .将随机数字分配给病人并决定每个病人的治疗方案将随机数字分配给每个病人时，必须按照预先制定好的随机数字的排列顺序，依次分给病人，然后按照随机数字对应的治疗方案，将病人分组，随机数字分配的过程至此完成。表1的最下两行是分组的结果，比如，编号为1号的60岁的满族女性病人，随机数字为61,分到A组，将接受评估的治疗。又如，编号11号的58岁的汉族男性病人，随机数字为84,分到B组，将接受安慰剂治疗。流A垢号12345679L0111

27、213141517JE)9性别女女男女女纪叼另我男男女女女女女女男女虻年龄6437574)64铝2320箝抻404942民族满猊双投汉汉仪仪横权仪n制仅我K我屐投随机数字6)28%6L4703106734412688845969147732分组ABBBAnABHABUHAABAH20例病人的随机分组情况(三)随机分组可以获得比较组间所有转归因素的可比随机分组的主要目的是获得所有可能影响转归的因素在比较组问的可比性(comparability)。随机分组完全独立于任何疾病转归因素，也不受任何人为因素的影响，因此随机分组能够真正实现比较组的可比，从而减少了任何其他选择性或随意分组可能引起的偏倚。由

28、于这类偏倚是由于不恰当的选择性分组造成的，往往称作选择偏倚。从另一个角度看，这个偏倚是由于组间的不可比造成的，更确切地应该叫做混杂偏倚。在观察性流行病学研究中，如队列研究，比较组间暴露的不同往往是研究对象人为选择的结果。比如，吸烟与否是一个人为的选择，男性更容易有吸烟的习惯，因此在研究吸烟与肺癌的关系时，必须采取一系列复杂的措施，控制除吸烟外其他可能影响癌症发病的因素在吸烟者和不吸烟者之间的不同造成的混杂，这些因素如年龄、性别、职业等。控制混杂首先需要知道可能的混杂因素有哪些，然后通过特殊的研究设计方法（如配对和限制），来控制部分混杂因素，更切实有效的方法是收集混杂因素的资料，在分析资料时通过

29、统计分析进行调整。由于预先知道和收集所有可能的混杂因素是不可能的，因此即使设计和分析都很严谨的观察性研究，也不能使所有的混杂因素都完全得到控制。在比较不同治疗措施效果的干预研究中，由于研究对象还没有接受所比较的治疗，干预需由研究者施加，研究者有可能通过一定的分组方法，使比较组可比,避免观察性研究中由于选择性暴露引起的混杂。随机分组正是利用了干预研究的这个特征所采取的控制混杂的有效措施。随机分组的一个重要特点是简单有效，它根本不需要知道可能影响转归的因素有多少、是什么，更不需要收集相关资料和进行统计调整。由于随机分组对疾病转归因素的平衡是无选择性的，因此可以无选择地平衡比较组间所有已知和未知的因

30、素，这样获得的比较组在所有已知和未知的因素方面都是可比的。因此，不同于队列研究，随机分组获得的组间可比性是完美无缺的，因而对混杂的控制是全面、彻底的。（四）分组隐匿的原理和必要性上述随机分组方法存在着一个致命的缺陷。当审核病人入选条件的研究人员知道下一个（随机数字所对应的）病人治疗方案时，研究者可能会根据下一个病人的特征和自己对不同治疗方案的好恶，人为地决定入选或排除该病人；病人也会因此人为地决定是否参与研究。这样的分组会受疾病转归因素的直接影响，与非随机的分组方式无异，甚至更糟糕，不能实现随机分组的根本目的，无法起到控制选择偏倚的作用。为了防止征募病人的研究人员和病人在分组前知道随机分组的方

31、案，一种防止随机分组方案提前解密的方法叫随机分组治疗方案的隐匿，或简称分组隐匿（allocationconcealment）,采用分组隐匿的随机分组叫隐匿随机分组（concealedrandomallocation）。没有分组隐匿的随机分组，是有缺陷的，不能起到预防选择偏倚的作用。研究表明，与采用隐匿分组的随机临床试验比较，没有采用隐匿分组的随机对照试验会高估疗效达40%随机分组联合分组隐匿，才是真正意义上的随机分组，否则，随机分组将和随意分组没有任何区别。分组隐匿不同于盲法，前者在分组完成时结束，后者则在分组完成时开始。盲法不能用于所有的随机对照试验，如比较外科手术与药物治疗的临床试验，但是

32、任何随机对照试验都必须使用分组隐匿。当然，在使用安慰剂对照的随机对照试验里，分组隐匿和盲法将成为不可分割的两个环节。因此，进行随机分组时，必需特别注意以下四个原则：（1）随机数字的分配必需在确定纳入一个病人以后才能进行；（2）随机分配方案必需隐匿；（3）一个病人随机数字的分配必需一次完成，一旦确定绝对不能更换；（4）一个病人的分组时间应尽可能接近其治疗开始的时间。（五）小样本时随机分组可能出现的问题根据表1可以计算出上述简单随机分组的例子中随机分组后两组的人数和可比性。从表2可以看出，出乎意料的是，A组有11人，B组只有9人，两组人数不但不等，更重要的是，A组22%为男性，而B组45%；男性，

33、两组差别很大，平均年龄和民族构成在两组也不一致，没有实现随机分组欲达到组间可比和人数相等的初衷。其实这样的结果并不令人惊讶，完全是由于样本量太小所致，当样本量足够大时，这两个问题会同时迎刃而解。例如，一项比较不同药物治疗心肌梗塞效果的6,010人的大规模随机对照试验，随机分组后，两组在人数、年龄、性别、体重、心肌梗塞史、吸烟史和平均收缩压等方面几乎完全一样（表3）。表2一项20人随机分组的例子中随机分组后两组的比较剧别每朗人教我怪人数（%）平均隼龄岁）双族人数（%）A92(22%)43,27(78%)n5(45%)41.611(100F表3一项6,010人的临床试验随机分组后对照组和实验组的比

34、较人数及怅响疾病转归的因案试验组对照蛆Aft3W43006平均年龄1岁标盘整)6I,61.9(11.7)男性先)7L872.9平均体中(公斤惊准整)76l5(113)76.7(114)啜烟者处)67,366.1心肌榴死史(47平均收缩压行mH。(标推18(23.1)134.7(23.4以上例子说明了随机对照试验中一个往往被忽略的重要特征：样本量不但与研究的把握度(power)有关，同时也是保证组间可比的重要因素，只有当样本量足够大时，随机分组才能真正有效地起到控制组间不可比所引起的混杂作用。随机分组具有以下几个特点：(1) 分到哪一组完全由随机数字决定；(2) 分组隐匿是随机分组不可缺少的组成

35、部分；(3) 每个病人在分组前有同等或特定的机会被分配到任何一组；(4) 随机分组可无选择地平衡所有可能的混杂因子；(5) 样本越大，组问可比性越好；(6) 无需知道混杂因素，无需收集混杂因素的资料，无需做统计调整控制混杂。(六)复杂的随机分组方法当样本量比较小时，简单随机分组可能不能有效地保证组问可比和组问人数相当，但是小样本的临床试验又经常需要，这时可以考虑采用更复杂的随机分组方法。这类分组方法大致可以分为两类，一类是保证组间人数相等或相当的分组方法，如固定终末比例随机分组(randomallocationrule)、重抽式随机分组(replacementrandomization)、区组

36、随机分组(blockedrandomization)、固定偏比例随机分组(biasedcoinrandomization)和变动偏比例随机分组(urnrandomization)。另一类是保证已知影响疾病转归因素组间可比的方法，如分层区组分组法(randompermutedblockswithinstrata)和最小差异法(minimization)。关于复杂随机分组方法的原理和方法，请参考有关临床试验的专著。（七）应该避免的非随机分组方法非随机分组不能达到比较组间的可比性，在临床试验中应尽量避免。比如，研究者按照病人的病情，将重型病人分到A药组，将轻型病人分到B药组，即使两个药物的疗效无任何

37、区别，也会得出B药优于A药的错误结论。明显的非随机分组的方法还包括按性别、年龄、有无合并症、付款能力和病人意愿等分组方式。还有一类貌似合理的分组方法，常见的有按照病人的出生日期、就诊时间、住院日期、住院编号和婴儿出生时间等交叉分组。这些似乎和病人未来转归无关的事件，却可能存在着某种关联。比如研究发现，夜间、周末和假期出生的婴儿围产期死亡危险高于其他时间出生的婴儿。又如，在工作日和夜间就诊病人的病情一般比周末和白天就诊的病人更重一些。另外，根据病人特征决定分组，医生和病人都会预先知道下一个病人将会接受的干预，从而引入人为因素对分组的干扰（见分组隐匿部分），造成比较组之间事实上的不可比。广义地讲，

38、当影响疾病转归的因素可能影响或决定分组的结果时，都不可能真正保证组间的可比性。三、盲法和安慰剂对照的原理随机分组只保证了研究开始时组间的可比性，研究过程中可能会发生一些事件，如退出、失访和组间治疗替换等，这些事件的发生往往不是随机的，可能与治疗组别有关，从而会破坏组间的可比性，当这些事件同时又与临床结局相关时，偏倚便会产生。例如，病人可能会不满自己被分配到无治疗组，从别处寻求额外的治疗，或者完全退出研究；病人也可能会因为治疗组明显的副作用或安慰剂组病情无改善而退出研究；医生可能会因为同情安慰剂组的病人，给予他们更多精神上的关怀，从而在该组引入更多的安慰作用；资料收集者可能会因为知道治疗的分组情

39、况，有意无意地对治疗组病人的询问和检查做得更仔细，甚至有意地引入测量上的误差。盲法（blinding或masking）会在一定程度上帮助降低这些事件在组间发生的不均衡性，从而维持组间可比。盲法是一种蒙蔽治疗分组的措施，就是在治疗和追踪随访期间，保密每一个研究对象的治疗分组，使参与研究的人员（包括研究对象、医生、资料收集人员和统计分析人员）不知道分组情况。使用盲法时需注意以下几个方面：（1）盲法在使用主观结局（如疼痛）时尤其重要，应尽可能使用；（2）应尽可能“蒙蔽”所有参与研究的人员；（3）与无治疗比较时，需使用安慰剂对照；（4）比较两种不同药物时也应该使用盲法；（5）即使是不完美的盲法，也应尽

40、可能使用，如安慰针灸；(6)当蒙蔽医生和病人不可行时，如比较外科和药物治疗，应尽可能对数据收集者采取盲法。安慰剂对照特指给予对照组的无效的安慰治疗。安慰治疗除不具有特异治疗作用之外，其他各方面都应尽可能与治疗一致。比如，安慰剂药片，在大小、形状、颜色甚至味道等方面都与真实药片相同，但可能是由无任何治疗作用的淀粉制作的。安慰剂一方面可以达到蒙蔽试验参与人员，实现盲法；另一方面可以产生安慰作用，在估计疗效时，排除治疗的安慰作用。研究表明，无双盲的试验有可能夸大17%勺疗效。虽然安慰对照试验有其特殊的用途，由于伦理的原因，安慰对照试验正逐渐减少，并由采用现行有效治疗措施作为对照的临床试验所替代。四、

41、提高依从性和随访率的重要性依从性(compliance)指研究对象按照研究目的对治疗的要求实际进行治疗的程度。依从性是实现治疗效果的前提，病人没有吃药，就无法从治疗中获益，研究就无法显示治疗的效果。依从性降低通常会造成低估治疗的真实效果。在评估药物效果的试验中依从性的高低十分重要。可以试想，当依从性为零时，即治疗组和无治疗组在治疗上的差别将等于零，两组在疾病转归方面的差别将也会等于零，显示药物无效。更糟糕的情况是，治疗组病人都放弃了治疗，而安慰剂组病人都接受了其他有效的治疗，导致安慰剂比治疗更好的错误结论。病人失访会造成研究对象转归资料的缺失。失访(losstofollow-up)首先会造成样

42、本量的流失，降低研究的统计把握度。失访的原因多种多样，研究对象可能移居它地，可能不愿继续参与研究，可能在资料收集前已经去世，或由于其他任何原因而失去了联系，造成这些病人结局资料的缺乏。其实，丢失已经收集到的资料的后果与失访无异，区别在于与研究对象没有完全失去联系，丢失的资料有机会补上。这一点应特别引起注意。任何有结局资料的研究对象都不属于失访，任何结局资料缺失的病人都属于失访。有些病人自始至终根本没有接受治疗(不依从的一种)，在估计疗效时剔除这些病人似乎是合理的。失访对象由于缺乏结局资料，分析资料时人们可能觉得不得不剔除这些研究对象。然而，由于不依从和失访事件不可能是随机发生的，剔除这些研究对

43、象势必造成各组余下病人的不可比，从而破坏了随机对照试验最重要的组间可比性原则。如果这些事件与转归有关，就形成了典型的混杂条件，从而造成效果估计的偏倚。解决这些问题的根本方法是做好病人的筛选、依从和随访工作，最大限度地降低这些事件发生的机会。五、维持原随机分组分析的原理然而，无论研究者尽多大努力，失访和不依从等事件仍会发生，如果这些事件发生的比例不大，可以在统计分析时采用维持原随机分组分析（intentiontotreatanalysis,ITT）的方法，以减少这些事件导致的组间不可比而引起的偏倚。在进行维持原随机分组分析时，应遵循以下三个原则：（1）不能剔除任何随机分组分配的病人；（2）不能更

44、换任何随机分配的病人的组别；（3）结局资料缺失时，尤其是使用安慰剂对照时，应做该病人治疗失败的假设。维持原随机分组分析又叫意向分析，即随机分配所决定的治疗意向其主要目的是，保持随机分组获得的组间可比性。由于上述第三个分析原则，维持原随机分组分析一般会低估治疗的效果。一般来讲，与高估的效果相比，低估的效果更利于医学决策。当效果低估时，实际效果一定更大，干预措施是否可取尚可考量。然而，当效果高估时，实际效果一定比观察的小，或者根本无效，甚至有害，这时，等于对疗效没有确定的把握，将很难决策。当ITT分析展示治疗无效时，也可剔除不依从和失访的病人进行分析，这种分析可以看成是ITT分析的补充，试图检查治

45、疗在依从性高时是否可能有效，但其结果不能排除偏倚的可能性，往往需要未来试验的验证。第三节.随机对照试验的立题一、流行病学研究设计的一般原则任何流行病学研究都不可能获得绝对意义的真实。研究设计的目的之一是减少误差，缩小观察值与真实值之间的距离，使观察值尽可能接近真实。流行病学研究中的误差可分为两大类：偏倚（包括混杂）和抽样误差，二者都会使研究的观察值偏离真实。控制偏倚的主要方法是严格遵循流行病学设计的一般原则以及一种研究类型的特殊原则。流行病学研究控制偏倚的一般原则包括：样本的代表性、对照、精确的数据收集方法、对比组可比的数据收集程序、足够的观察时间、控制混杂等。随机对照试验的特殊原则包括：随机

46、分组、分组隐匿、盲法、降低失访、维持原随机分组分析等措施。降低抽样误差的主要方法是增加样本量，其他措施包括选择研究事件发生率高的人群和增加观察时间等。然而，一个完美的科学研究回答的可能是一个没有任何科学价值的问题。因此一个随机对照试验结果的意义和价值不但取决于研究的科学质量高低(即误差的大小)，同时还取决于研究的立题以及与立题有关内容的设计。与立题有关内容的设计主要包括四个方面：病人的定义和招募、治疗的设置、对照的选择，以及临床结局的确定。减少误差只是保证研究科学性的考量。任何科学研究都存在人力、物力、财力和时间方面的限制，同时还受伦理考量的制约，必需在保证研究科学性和可行性的同时，最大限度地

47、保护研究对象的利益，减少对他们的伤害。就是说，任何流行病学研究的设计都不是科学上最完美的，是对影响研究设计科学性、可行性和伦理性三个因素综合考量和平衡的结果，任何只顾一个方面的研究设计都是不切实际的。科学性指研究的方法学质量，即对偏倚控制的程度。可行性指在现有人力物力财力的条件下，实施和完成研究的可能性。比如，受可行性的限制，很少有大型临床试验的观察超过10年。伦理性指研究过程中对病人健康和利益保护的程度。比如存在明显有效的治疗时，使用安慰对照是不符合伦理原则的，应使用现有最好的治疗作为对照。二、确定研究问题和研究目的随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用，即回答一个干预措施是否有效、是否

48、益处大于害处的问题。与无治疗相比，辛伐他汀(simvastatin)是否可以在血脂中度偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的五年发病和死亡的危险，就是一个典型的随机对照试验的研究问题。这类研究问题一般含有五个主要内容：疾病和病人(patient)、研究的干预(intervention)、比较的干预(comparison)、临床结局(outcome),以及医疗环境和条件(setting)。英文将这五个内容简称为PICOS随机对照试验立题的实质就是对这五个方面详细准确的考量、界定和陈述。医学的干预措施是多样的，不仅仅是药物治疗，还包括其他治疗措施(如外科手术)、诊断、服务管理模式、卫生政策，以

49、及医疗卫生系统，等等。研究目的主要有两类，一是对干预措施本身的有效性和安全性进行评估，二是与其他同类措施进行比较，决定它们的相对价值。不同PICOS组合就构成了不同的研究目的。以化学治疗的药物为例，随机对照试验的研究目的大致可分为以下几种：（1）评估效果不明或可疑的药物；（2）研究一个药物的剂量效应关系；（3）比较不同给药方式效果的差别；（4）评估老药新用的效果；（5）比较不同药物的相对效果；（6）研究药物间的交互作用；（7）确定药物在特定病人或环境下的效果；（8）重复和验证过去重要的研究。确定研究目的和制订研究方案时，必需充分分析和权衡科学性、可行性、伦理性。以研究某药物是否可以预防肝癌的发

50、病危险为例，这样的研究往往需要长期追踪观察成千上万的健康人。从科学性上讲，每个入选的人必需经过彻底的检查，如通过询问病史和使用各种血液、生化、影像学和组织活检等检查，以排除现患肝癌的可能性，但这样的检查费用很大，往往是不可行的。只排除医生明确诊断的肝癌，就是出于可行性原因做出的让步，但并不会明显降低研究的科学性。另外，为了排除一例肝癌，使成千上万的人遭受肝组织活检的伤害，也不符合伦理原则。另外，从科学性上讲，这样的预防性研究最好追踪观察到每一个研究对象都死亡为止，但由于人力、物力和财力的限制，对研究对象进行终生观察几乎是不可能的，因此随访时间可能只限于5年到10年。在随访过程中，研究对象可能患

51、了肝癌而失访，任何放松追踪随访的做法都会降低研究的科学性。对所有研究对象进行彻底严格的检查，包括使用昂贵的影像学检查和肝组织活检，是不可行的，然而对怀疑患有肝癌的研究对象，必需进行彻底严格的检查，以确定肝癌诊断的准确性，任何简单的做法都会造成误诊，降低研究的科学性，是不可取的。三、研究对象的确定参与随机对照试验并接受干预措施的人称为研究对象、受试者或研究人群。研究对象通常是患有某种疾病的病人，但也可以是无相关疾病的“健康人”，比如，心血管病初级预防的研究对象必须是无心血管病的人群。研究者必须对研究的疾病有严格的定义，并具有明确的诊断标准和可靠的诊断方法。研究对象由研究目的决定，从研究目的的角度

52、，可以把研究对象分为以下几种：（1）从该治疗中可能获益最大且受害最小的人群，也是最易检出疗效的人群；（2）研究者特别关心的人群，如儿童、老年人和中国人；（3）治疗效果不明确或可疑的人群。其他决定研究人群选择的因素包括：（1）不良反应可能出现的大小；（2）是否有不适合该治疗的指征；（3）对治疗的依从性的好坏；（4）退出和失访的可能性的大小；（5）研究可能检出疗效的大小，即统计的把握度；（6）其他可能影响研究质量的因素，如是否能准确理解和回答问卷的问题。以上第1和2条是出于对病人安全的伦理方面的考虑，第3、4和6是出于降低偏倚和增加科学性的考虑，第5条属于可行性方面的考虑。研究对象的纳入范围由入选

53、标准和排除标准来界定和限制，入选标准界定了研究者希望该干预措施或该研究的结果未来使用的病人范围。用来制订入选和剔除标准的因素通常包括：（1）疾病的严重程度；（2）有无并发症和伴发症；（3）病人的年龄性别、居住区域；（4）病程长短和既往治疗史。对研究对象的界定也是对入选病人范围宽窄的界定，需要平衡科学性、可行性和伦理性三个方面的因素。从科学角度讲，入选的病人范围越窄越好，因为同一治疗在不同人群的效果可能不同，将具有不同效果的人群混为一谈，势必在使用药物时不能确定最合适的人群，导致错误地治疗不需治疗的病人。因此，疗效明显不同的人群，必需用独立的临床试验或同一试验的亚组分析分别进行研究。但是，当入选

54、病人的标准太窄时，会大大降低适合进入研究的总人数，从而使研究难以在短期内完成，具研究结果也只有把握外推到这个很小的人群。因此，任何临床试验中研究对象入选范围的界定都是对科学性和可行性审慎平衡的结果。四、干预措施的确定和设置随机对照试验中干预措施的确定由研究目的决定。研究者首先必需考量的是应该研究什么干预措施，具体细节，请参考本文上述“确定研究的问题和目的”部分。在干预措施确定后，研究者应针对干预的实施细节，做具体详尽的限定和描述，如药物的给药途径、给药时间，剂量和用药时间、停药时间、严重不良反应出现时的处理原则，以及其他注意事项。同一治疗在不同用药条件下，效果和副作用的对比可能不同，研究中用药

55、安排是未来实际用药的重要参考，因此，设定用药条件时应特别注意。五、对照组干预措施的设置(一)对照组干预措施设置的一般原则对照组干预措施的设置由研究目的而定。临床试验中常见的对干预组和对照组干预措施的设置及其相应的研究目的如下：(1) 评估治疗的效力或效果：相应的对照为无治疗对照或安慰剂对照(2) 研究剂量效应关系-确定最佳剂量：相应的对照组为同一药物的不同剂量(3) 研究不同给药方式，确定最佳给药方式：相应的对照组为同一药物的不同给药方式(4) 在先有常规治疗基础上，新治疗可带来的额外益处：一组用常规治疗加新治疗，一组用常规治疗加安慰治疗(5) 确定两个治疗是否效果相当：两药互为对照(6) 确

56、定两个治疗效果的优劣：两药互为对照(7) 研究治疗间的交互作用：需要特殊的交互设计的对照(见下)(8) 研究同一干预措施在不同人群、地区或医疗环境下的效果(见下)下面就不同研究目的时对照组干预设置的原理做具体介绍。(二)估计治疗的绝对作用这里的绝对作用特指与没有任何治疗相比时一项干预措施的效果，即不与任何有效治疗比较时的效果。因此对照组的治疗可以是无任何治疗或安慰治疗。1 .无治疗对照在对照组不接受任何治疗时，治疗组和对照组转归上的差异反映了治疗措施的绝对作用。然而，这一作用不仅包括治疗的特异作用，还有治疗的非特异安慰作用。由于采用无治疗对照时，无法排除治疗是否只具有安慰作用,无法将治疗的特异

57、作用和安慰作用区分开来，解释结果时需引起注意。2 .安慰对照由于安慰治疗与评估的治疗外观上相象，会在病人中产生与治疗相同的安慰作用，在比较组都存在安慰作用时,组间比较时安慰作用就会相互抵消,从而排除疗效估计时安慰作用引起的误差。同时，安慰对照还是蒙蔽试验参与人员、实现盲法的重要措施。（三）研究剂量效应关系或确定最佳给药方式在以此为研究目的的临床试验里，各研究组给予同一药物的不同剂量，或同一药物的不同给药方式，用于研究剂量效应关系，确定最佳剂量，或是确定最佳给药方式。研究药物剂量效应关系时，通过组间的差别，或是没有差别，或是随着剂量增加疗效变化的趋势，进行研究和分析，不仅可以明确药物使用的初始剂量，也可以确定可能引起明显不良作用的最低剂量。值得注意的是，在缺乏无治疗或安慰治疗做对照时，如果剂量效应关系不存在，则无法判断药物是否真正有效，如果有剂量效应关系，则无法判断最低有效的剂量。因此，采用不同剂量做对照时，最好同时设立安慰剂对照。