第九章磺胺类药物抗菌增效剂

1、第九章磺胺类药物抗菌增效剂磺胺类药物磺胺类药物开创了用化学药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元治疗感染疾病的新纪元建立了建立了抗代谢学说抗代谢学说对医药的两大贡献对医药的两大贡献磺胺类药物的发现磺胺类药物的发现u1932年年Domagk发现了百浪多息发现了百浪多息u对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用作用NSNH2OONH2NNH2NSNH2OONSO3NaHNONaO3S可溶性百浪多息可溶性百浪多息百浪多息百浪多息基本结构？基本结构？u偶氮基团是药效基团？偶氮基团是药效基团？NSNH2OONH2NNH21、没有磺酰胺基的偶氮化合物无效；、没有磺酰胺基的偶氮化合

2、物无效；2、在体外无效，体内有效；、在体外无效，体内有效；3、病人尿中分离得到对乙酰氨基、病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺苯磺酰胺NSNH2OONH2NNH2代谢H2NSNH2OO基本结构对氨基苯磺酰胺基本结构对氨基苯磺酰胺u对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺u在体内体外都有抑菌作用在体内体外都有抑菌作用u早在早在1908年就合成年就合成H2NSNH2OO发展发展( (第一阶段第一阶段) )u至至1946年共合成了年共合成了5500余种磺胺类余种磺胺类化合物化合物u20余种应用于临床余种应用于临床u磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺噻唑等u建立了磺胺类药物的作用机制建立了磺胺类

3、药物的作用机制第一阶段代表药物第一阶段代表药物H2NSNHOO磺胺醋酰O磺胺噻唑H2NSNHOOSN磺胺嘧啶H2NSNHOONN发展（第二阶段）发展（第二阶段）u抗生素的出现影响了磺胺类药物抗生素的出现影响了磺胺类药物的研究的研究u长效和中效药物长效和中效药物H2NSNHOO磺胺甲噁唑NOSMZ，新诺明半衰期：11h新进展新进展u磺胺乙基胞嘧啶磺胺乙基胞嘧啶:易吸收、活性高，溶易吸收、活性高，溶解度大解度大u柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠炎柳氮磺胺吡啶：慢性、溃疡性结肠炎磺胺乙基胞嘧啶磺胺乙基胞嘧啶柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶发展发展u从副作用发现新药从副作用发现新药u利尿药利尿药u降血糖药降血糖

4、药氢氯噻嗪氢氯噻嗪 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲作用机制作用机制*uWood-fields学说学说u能与细菌生长所必须的对氨基苯能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌酶系统对对氨基苯甲酸的利用酶系统对对氨基苯甲酸的利用u对氨基苯甲酸：叶酸的组成部分对氨基苯甲酸：叶酸的组成部分叶酸叶酸u叶酸：微生物生长中必须的物质，叶酸：微生物生长中必须的物质，构成体内叶酸辅酶的基本原料构成体内叶酸辅酶的基本原料NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶NNNHNNHSNHOOH2NOR

5、假的类似物二氢蝶啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类药物作用部位竞争性拮抗竞争性拮抗uBell-Roblin指出分子大小和电荷分指出分子大小和电荷分布极为相似布极为相似OONHH0.23nm0.67nmSOONHH0.24nm0.69nmRN竞争性拮抗竞争性拮抗u利用分子轨道法计算的表观电荷分利用分子轨道法计算的表观电荷分布布代谢拮抗代谢拮抗u设计与生物体内设计与生物体内的结构有的结构有某种程度相似的化合物，使与基本某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺入生物大分子的合成之被利用或掺入生物大分

6、子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。成，从而影响细胞的生长。NNNHNOOH2NPOOPOOHOHOHH2NOHONNNHNNHOHOOH2NH2NSNHOOR二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸合成酶NNNHNNHSNHOOH2NOR假的类似物二氢蝶啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸磺胺类药物作用部位基本代谢物基本代谢物抗代谢物的设计抗代谢物的设计u 已知基本代谢物，如何进行抗代谢已知基本代谢物，如何进行抗代谢药物设计药物设计？u多采用生物电子等排原理多采用生物电子等排原理u在药物设计中广泛应用在药物设计中广泛

7、应用前面学习的哪些药物是抗代谢前面学习的哪些药物是抗代谢药物药物？药物的选择性？药物的选择性？u人体叶酸代谢人体叶酸代谢二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶叶酸叶酸还原酶NHSNHOOR2R1氨基与磺酰胺基必须处在对氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作位，在邻位或间位无抑菌作用用单取代，吸电子基团使活性增强单取代，吸电子基团使活性增强。可为酰基或杂环取代，如嘧啶。可为酰基或杂环取代，如嘧啶、噻唑等。双取代丧失活性、噻唑等。双取代丧失活性其他芳环或引入其他基团，其他芳环或引入其他基团，活性降低或丧失活性降低或丧失氨基游离或潜在的游离氨氨基游离或潜在的游离氨基有活性，否则无效基有活性，否则无

8、效构效关系构效关系抑菌活性与抑菌活性与代表药物：磺胺嘧啶代表药物：磺胺嘧啶uN-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺u4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzenesulfonamide理化性质理化性质u 弱酸、碱性弱酸、碱性u 芳伯胺的性质芳伯胺的性质磺胺嘧啶H2NSNHOONN理化性质理化性质u 弱弱酸、碱性酸、碱性弱酸性CO2H2NSNHOONNH2NSNOONNNa磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶盐u磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银u具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用制作用NSO O

9、H2NNNAgu磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌u 用于烧伤、烫伤创面的抗感染用于烧伤、烫伤创面的抗感染NSO OH2NNNZnNSOONH2NN复方新诺明复方新诺明u复方制剂复方制剂u磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按磺胺甲噁唑与甲氧苄啶按5:1配伍配伍u抗菌作用增至数倍数十倍抗菌作用增至数倍数十倍u应用范围也扩大应用范围也扩大 抗菌增效剂抗菌增效剂u与抗菌药物配伍使用后，能通过不与抗菌药物配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性性u例例u克拉维酸克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶u5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)-甲基甲基-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺OOONNH2NNH212345作用机制u可逆性地抑制二氢叶酸还原酶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶u使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶受阻，影响辅酶F的形成的形成u影响微生物影响微生物DNA、RNA及蛋白质及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制的合成，使其生长繁殖受到抑制二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸增效机制增效机制甲氧苄啶的应用甲氧苄啶的应用u与磺胺类药物联用，使细菌叶酸代与磺胺类药物联用，使细菌叶酸代谢受到双重阻断谢受到双重阻断u抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少使对细菌的耐药性减少u临