科素亚与高尿酸-11-18号最终版

1、忠忠诚诚保保健健事事业业高尿酸血症及高尿酸血症及科素亚的有益作用科素亚的有益作用北京医院北京医院 心内科心内科 刘德平刘德平1.高尿酸血症与心血管疾病高尿酸血症与心血管疾病2.科素亚的降尿酸作用科素亚的降尿酸作用3.科素亚的其它作用科素亚的其它作用高尿酸血症及高尿酸血症及科素亚的有益作用科素亚的有益作用l是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍引起是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍引起的代谢性疾病的代谢性疾病l主要与尿酸排泄减少和（或）尿酸生成增多主要与尿酸排泄减少和（或）尿酸生成增多有关有关 l老年人随年龄增长，肌酐清除率降低，尿酸老年人随年龄增长，肌酐清除率降低，尿酸排泄障碍常见排泄障碍常见 高

2、尿酸血症 尿酸的来源尿酸的来源尿酸是嘌呤代谢的终末产物尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径人体尿酸来源有两条途径内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量占总量80%80%外源性外源性: : 由摄入的富含嘌呤食物分解代谢由摄入的富含嘌呤食物分解代谢 产生产生尿酸主要经肠道尿酸主要经肠道(1/3)(1/3)、肾脏、肾脏(2/3)(2/3)排泄排泄尿酸的代谢尿酸的代谢80%80%20%20%每天产生每天产生750mg750mg尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)池池)2/32/31/31/3影响血尿酸生成和（或）影响血尿酸生成和（或）排泄的排泄

3、的因素均可以导致血尿酸水平增加因素均可以导致血尿酸水平增加分泌分泌50%50%重吸收重吸收98100%98100%612612% %4044%4044%重吸重吸收收少量重少量重吸收吸收少量重少量重吸收吸收堆积后可堆积后可致肾结石致肾结石尿酸在肾脏内滤过及重吸收尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，过程尿酸经小球滤过后，98%98%在近端肾小管在近端肾小管S1S1段主动段主动重吸收，重吸收，50%50%在在S2S2段分泌，段分泌，40%-44%40%-44%在在S3S3段分泌后重吸段分泌后重吸收。收。 仅有仅有6-12%6-12%经小球滤过的经小球滤过的的尿酸随尿液排出体外的尿酸随尿液排

4、出体外尿酸生成过多尿酸生成过多l主要与磷酸核糖焦磷酸（主要与磷酸核糖焦磷酸（PRPPPRPP）合成酶、磷）合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PRPPTPRPPT）、次黄嘌）、次黄嘌呤呤- -鸟嘌呤核糖转移酶等嘌呤代谢相关的酶缺鸟嘌呤核糖转移酶等嘌呤代谢相关的酶缺陷有关陷有关l与此相关的痛风不足与此相关的痛风不足10%10%正常血尿酸浓度正常血尿酸浓度l男性男性150350150350mol/L (2.56mg/dl)mol/L (2.56mg/dl)l女性女性100300100300mol/L (1.75mg/dl)mol/L (1.75mg/dl)高尿酸血症高尿酸血症

5、l男性男性 420420mol/L (7mg/dl)mol/L (7mg/dl)l女性女性 360360mol/L (6mg/dl)mol/L (6mg/dl)HUAHUA诊断标准诊断标准高尿酸血症高尿酸血症好发于心血管疾病好发于心血管疾病*尤其是利尿剂治疗25%高血压患者高尿酸血症的发病率高血压患者高尿酸血症的发病率40%50%接受降压治疗的高血压患者接受降压治疗的高血压患者*高尿酸血症的发病率高尿酸血症的发病率75%高血压性肾功能不全患者高尿酸血症的发病率高血压性肾功能不全患者高尿酸血症的发病率老年人高尿酸血症老年人高尿酸血症肾功能减退肾功能减退糖尿病糖尿病高血压高血压动脉粥样动脉粥样硬化

6、硬化代谢代谢综合征综合征心力衰竭心力衰竭高龄高龄l老年人：常合并高血压、糖尿病、动脉粥样老年人：常合并高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、代谢综合征和心力衰竭等硬化、代谢综合征和心力衰竭等肾动脉硬化肾动脉硬化肾内微循环血量不足肾内微循环血量不足肾小球滤过率下降及肾小管尿酸分泌功能肾小球滤过率下降及肾小管尿酸分泌功能降低降低导致尿酸排泄障碍，引起高尿酸血症导致尿酸排泄障碍，引起高尿酸血症 高尿酸血症高尿酸血症高尿酸血症分型诊断高尿酸血症分型诊断尿酸排泄尿酸排泄尿酸清除率尿酸清除率尿酸排泄不良型尿酸排泄不良型 0.48mg/kg/h0.48mg/kg/h6.2ml/min6.2ml/min尿酸生成过多型

7、尿酸生成过多型 0.51mg/kg/h0.51mg/kg/h6.2ml/min5555岁岁,4395,4395例例, ,随随访访8.48.4年年l美国美国worksiteworksite研究研究,7978,7978例例, ,轻中度高血压患者轻中度高血压患者随访随访6.66.6年年 血尿酸是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事血尿酸是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素件的独立危险因素Arthritis Rhem 2006; 54:2688-2696.Hypertension 2000; 36:1072-1078.Stroke 2006; 37:1503-1507.Hypertens

8、ion 1999; 34:144-150.高尿酸与心血管事件高尿酸与心血管事件高尿酸是高血压的独立危险因素高尿酸是高血压的独立危险因素 ( (国外研究资料国外研究资料)c)c无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识59.5尿酸平均增加尿酸平均增加 (mol/L)25%高血压发病危险高血压发病危险Olivetti研究研究(N=547)中位随访中位随访12年年血尿酸血尿酸- 与高血压发病危险与高血压发病危险独立相关独立相关Framingham (n=3229，中位随访，中位随访4年年)ARJC研究研究 (n=9104，中位随访，中位随访9

9、年年)无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识67.1mol/L （1.14mg/dl）尿酸平均增加 (mol/L)1. 4倍倍高血压发病危险中国中国 (N=1480)中位随访中位随访4年年高尿酸是高血压的独立危险因素高尿酸是高血压的独立危险因素 ( (国外研究资料国外研究资料)c)c尿酸是全因死亡和冠心病死亡尿酸是全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素的独立危险因素 美国第一次全国健康与营养调查美国第一次全国健康与营养调查 (NHANES I，1971-1975)随访研究随访研究 (1976-1992) 交叉对照分析交叉对照分析 (5926例，年龄例，年龄25-74岁岁) ：l 尿酸是

10、全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素l 血尿酸每升高血尿酸每升高1mg/dl危险性：危险性： 男性增加男性增加48% 女性增加女性增加126% 美国第一次全国健康与营养调查美国第一次全国健康与营养调查 NHANES III：l 血尿酸血尿酸6mg/dl是冠心病的独立危险因素是冠心病的独立危险因素l 血尿酸血尿酸7mg/dl是脑卒中的独立危险因素是脑卒中的独立危险因素Am J Epidemiol,1995,141:637-644 ;Cardiol Today,1999,2:15心力衰竭死亡心力衰竭死亡的危险因素的危险因素1.00.90.80.70.60.

11、50.40.30.20.10.0累积生存率累积生存率0122436486072时间时间 (月月)100%3个危险因素；个危险因素；n=13, 16个月后全部死亡个月后全部死亡61830425466782个危险因素个危险因素n=36, 27例死亡例死亡1个危险因素个危险因素n=57, 29例死亡例死亡没有危险因素没有危险因素n=44, 7例死亡例死亡94%60%28%低射血分数低射血分数(LVEF)(25%)低氧耗峰值低氧耗峰值(MVO2)(565mol/l)Int J Cardiol,2007,115:156-158尿酸性肾病尿酸性肾病 尿酸在肾组织沉积，形成尿酸结石，导致肾损害，尿酸在肾组织

12、沉积，形成尿酸结石，导致肾损害，称为尿酸性肾病，可发展为尿毒症称为尿酸性肾病，可发展为尿毒症l 急性尿酸性肾病急性尿酸性肾病l 慢性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病l 尿酸结石尿酸结石无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识HUAHUA与肾功能衰竭与肾功能衰竭J Epidemiol ,2000,10:404-409HUAHUA与肾脏事件与肾脏事件无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识GFRGFR下降下降3ml/min/1.73ml/3ml/min/1.73ml/年年美国心血管健康研

13、究美国心血管健康研究年龄年龄6565岁岁血尿酸每升高血尿酸每升高1mg/dl1mg/dl，肾脏病风险增加肾脏病风险增加71%71%，肾功能恶化风险增加肾功能恶化风险增加14%14%随访随访5.45.4年年校正年龄、性别、基线校正年龄、性别、基线肌酐、代谢综合征、利肌酐、代谢综合征、利尿剂应用尿剂应用无症状高尿酸血症无症状高尿酸血症无症状高尿酸血症诊断无症状高尿酸血症诊断l男性和绝经后女性血尿酸浓度男性和绝经后女性血尿酸浓度 7 7 mg/dlmg/dl（416.7 416.7 molmol/L/L）l绝经前女性血尿酸浓度绝经前女性血尿酸浓度6 mg/dl6 mg/dl（357.1 357.1

14、molmol/L/L）l无痛风发作史无痛风发作史无症状高尿酸血症合并无症状高尿酸血症合并心血管危险因素治疗流程心血管危险因素治疗流程无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识无症状高尿酸血症无症状高尿酸血症无痛风发作但合并无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病心血管危险因素或心血管疾病无痛风发作无痛风发作无心血管危险因素或心血管疾病无心血管危险因素或心血管疾病血清尿酸值血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值血清尿酸值8mg/dl血清尿酸值血清尿酸值7-9mg/dl血清尿酸值血清尿酸值9mg/dl生活指导生活指导3-6月月无效药物治疗无效药物治疗生活指导联合生活指导联合药物治疗药物治疗

15、生活指导生活指导3-6月月无效药物治疗无效药物治疗生活指导联合生活指导联合药物治疗药物治疗生活指导包括生活方式改变和危险因素控制。心血管危险因素和心血管疾病包括：高血压，糖耐量异生活指导包括生活方式改变和危险因素控制。心血管危险因素和心血管疾病包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常。常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常。1.高尿酸血症与心血管疾病高尿酸血症与心血管疾病2.科素亚的降尿酸作用科素亚的降尿酸作用3.科素亚的其它作用科素亚的其它作用高尿酸血症及高尿酸血症及科素亚的有益作用科素亚的有益作用只有科素亚只有科素亚具有具有降低尿

16、酸的作用降低尿酸的作用0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08P0.01氯沙坦沙坦Rayner BL, et al. AJH 2006; 19:208213.59例高血压患者，入选时血尿酸水平7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦80-160mg治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响32例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治疗1个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8氯沙坦科素亚科素亚可降低中国可降

17、低中国高血压患者尿酸水平高血压患者尿酸水平Dang A, et al. Effects of Dang A, et al. Effects of losartanlosartan and and irbesartanirbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemiahyperuricaemia in Chinese population J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50in C

18、hinese population J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50周周氯沙坦氯沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦7007006006005005004004003003002002000 0基线基线4 4n=351, n=351, 伴高尿酸血症的中国高血压患者伴高尿酸血症的中国高血压患者血清尿酸血清尿酸( (molmol/L)/L)P0.001P0.001P0.001P0.001科素亚科素亚通过通过抑制抑制URAT1URAT1降低尿酸降低尿酸BurnieBurnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790. M, et

19、 al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790.Hamada1 T,Hamada1 T, et al. et al. Am J Am J HypertensHypertens 2008; 2008; xx:xxxxx:xxxxxxxxx. .尿酸盐urate重吸收重吸收XX氯沙坦尿酸盐URAT1=尿酸盐转运子1x=乳酸, a-酮戊二酸, 琥珀酸,-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐等URAT1 科素亚促进尿酸排泄科素亚促进尿酸排泄Sica DA. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482GS1S2S3滤过滤

20、过 100 100重吸收重吸收 99 99重吸收重吸收 40 10排泄排泄 (%) 10 30分泌分泌 49 39基线基线 氯沙坦氯沙坦Hieggen A et al Kidney Int 2004;65:19.尿酸降低约占尿酸降低约占科素亚科素亚治疗效益的治疗效益的29%29% LIFE LIFE研究显示，尿酸是卒中的独立预研究显示，尿酸是卒中的独立预测因素。科素亚独特的降尿酸特性可以推测因素。科素亚独特的降尿酸特性可以推测测LIFELIFE研究中在主要复合终点方面的效益研究中在主要复合终点方面的效益可能不应归于可能不应归于ARBARB类药物的类效应。类药物的类效应。 - -摘自摘自Sver

21、reSverre KjeldsenKjeldsen, et al. , et al. Sverre Kjeldsen et al. Vascular Health and risk management 2007; 3(3) 299-305 氯沙坦对尿酸氯沙坦对尿酸尿尿 和高尿酸血症的作用和高尿酸血症的作用已已显示氯沙坦在健康人体中能增加尿酸排泄显示氯沙坦在健康人体中能增加尿酸排泄 ( (Nakashima et al, 1991) Nakashima et al, 1991) 在在服药后最初服药后最初4 4小时就小时就可见尿酸尿反应，可见尿酸尿反应，并持续至服药后并持续至服药后7 7天天尿酸

22、尿酸尿反应不依赖于钠的摄入尿反应不依赖于钠的摄入 ( (BurnierBurnier et al, et al, 1993)1993)注射注射 E-3174 E-3174 不不影响尿酸的排泄影响尿酸的排泄 ( (Sweet et al, Sweet et al, 1994)1994)在在用其他用其他 A AIIIIA A时时没有见到尿酸尿没有见到尿酸尿 ( (BurnierBurnier et al, et al, 1995, 1996)1995, 1996) 收缩压收缩压 舒张压舒张压 尿酸尿酸同等降压效果同等降压效果科素亚更卓著科素亚更卓著科素亚科素亚降低尿酸优势独具降低尿酸优势独具脑卒中

23、脑卒中心血管事件心血管事件糖尿病发生糖尿病发生科素亚更卓著科素亚更卓著降低血压降低血压尿酸尿酸中间终点中间终点心脑血管事件心脑血管事件降低血压降低血压超越于降压以外的益处超越于降压以外的益处1.高尿酸血症与心血管疾病高尿酸血症与心血管疾病2.科素亚的降尿酸作用科素亚的降尿酸作用3.科素亚的其它作用科素亚的其它作用高尿酸血症及高尿酸血症及科素亚的有益作用科素亚的有益作用科素亚科素亚降低降低糖尿病的发生率糖尿病的发生率Lindholmk LH, et al. J Hypertens. 2002; 20:18791886.氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 (N=3979)氯沙坦氯沙坦 (

24、N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10危险性下降危险性下降 25 %, p 2.5 Before After Before After HOMA-R 1.42 0.61 1.37 0.63 3.36 0.78 3.20 0.83* 收缩压收缩压 (mmHg) 155 13 143 12* 156 12 143 11* 舒张压舒张压 (mmHg) 94 4 86 3* 95 4 88 3* TNF- (ng/l) 2.6 0.6 2.6 0.4 3.1 0.7 2.9 0.5* EC-SOD (ng/ml) 76.5 7.4 76.6 5.1 72.2 6.4 75.7 4.9* EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶细胞外过氧化物歧化酶HOMA-R=胰岛素抵抗指数胰岛素抵抗指数*P0.01氯沙坦增加胰岛素敏感性氯沙坦增加胰岛素敏感性 vsvs 阿替洛尔阿替洛尔LIFELIFE亚组研究：高血压伴亚组研究：高血压伴LVHLVH患者患者治