COPD合并侵袭性肺曲菌病的诊断与治疗

1、 COPDCOPD合并侵袭性合并侵袭性肺曲菌病的诊断和治疗肺曲菌病的诊断和治疗东南大学中大医院呼吸科东南大学中大医院呼吸科林林 勇勇内内 容容o 概述概述o COPD并发侵袭性曲菌病并发侵袭性曲菌病n 病因和发病机制n 诊断n 治疗COPD的定义o Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a preventable and treatable disease characterized by airflow limitation that is not fully reversible .The airflow limitation is

2、 usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking, although COPD affects the lungs, it also produces significant systemic consequences.GOLD2013 COPD急性加重定义急性加重定义 是一种急性事件，特征为患者的呼吸症状加重，超过日常的波动范围

3、，且导致药物治疗的改变。 GOLD 2013修订版Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease ( Revised 2013）GOLD2013 GOLD2013 COPDCOPD急性加重诊断急性加重诊断 急性加重的诊断完全凭借患者的临床表现：患者主诉症状（基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰）发生急性改变，超过日常波动范围。Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention o

4、f Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2013).AECOPD的定义 1n 具有下列一项以上主要症状： 呼吸困难，痰量增加和咳脓性痰。呼吸困难，痰量增加和咳脓性痰。n 并伴有以下至少一项次要症状： 在过去在过去5天内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因天内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加20以上以上。Anthonisen（1987年）年）ATS/ERS Position Paper , Eur Resir J, 2004,23:932 Rodrigue

5、z-Roisin R, Chest. 2000;117:398S-401S COPD 患者在稳定状态下出现持续的症状恶化，超出平时的正常变异，并需要调整原治疗方案。AECOPD的定义的定义 2AECOPD 病原学病原学 80% 80% 感染感染 20% 非感染AECOPD与感染o 细菌：细菌：n 2/3的的AECOPD患者呼吸道有细菌定植患者呼吸道有细菌定植n 痰细菌培养阳性率痰细菌培养阳性率40-60%n 最常见：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺最常见：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌，占炎链球菌、卡他莫拉菌，占30%-50%n 其他：铜绿假单胞菌、肠杆菌、其他革兰阴性其

6、他：铜绿假单胞菌、肠杆菌、其他革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌、其他革兰阳性菌，占菌、金黄色葡萄球菌、其他革兰阳性菌，占10%-15%AECOPD与感染与感染o非典型病原体非典型病原体：n 肺炎衣原体和肺炎支原体，占肺炎衣原体和肺炎支原体，占5%-15%o病毒病毒：n 流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒，占腺病毒、呼吸道合胞病毒，占30%o真菌？真菌？n 曲菌曲菌曲菌病的疾病谱曲菌病的疾病谱o 根据宿主全身、局部的免疫状态和吸入曲菌孢根据宿主全身、局部的免疫状态和吸入曲菌孢子的数量多少可表现为以下类型子的数量多少可表现为以下类型：o

7、 定植定植o 过敏过敏o 侵袭性侵袭性n 急性、亚急性侵袭性肺曲菌病急性、亚急性侵袭性肺曲菌病n 慢性坏死性肺曲菌病慢性坏死性肺曲菌病n 曲菌性气管支气管炎曲菌性气管支气管炎o 非侵袭性（腐物寄生：曲菌球）非侵袭性（腐物寄生：曲菌球）曲菌和宿主之间的相互作用曲菌和宿主之间的相互作用免疫功能低下免疫功能低下免疫功能亢进免疫功能亢进发发 病病 概概 率率急性 IA亚急性 IA气管支气管炎气管支气管炎 曲菌球曲菌球慢性空洞性慢性空洞性慢性纤维性慢性纤维性ABPA变应性鼻窦炎变应性鼻窦炎. www.aspergillus.man.ac.uk免疫功能正常免疫功能正常发发 病病 概概 率率免疫缺陷并非必不

8、可少的宿主因素肺隐球菌病合并免疫缺陷的比例低于其他各组P5cm的软组织影2614.69 磨玻璃样浸润影1910.73 空气新月征169.04 小结节：直径介于1cm和3mm间的病灶147.91 双侧胸腔积液137.34 单侧胸腔积液137.34 晕征42.26 微小结节：直径小于3mm的粟粒样病灶21.13 中国肺真菌病多中心回顾性调查中国肺真菌病多中心回顾性调查肺曲霉病：影像表现与感染类型的关系o血管侵袭性肺曲霉病（多见于免疫缺陷患者）n Halo signn 肺梗死样楔形实变影n 多发结节n 空洞或空气新月征，多见于恢复期o气道播散性肺曲霉病（多见于免疫正常的吸入性感染患者）n 细支气管炎

9、或支气管肺炎n 磨玻璃样渗出（肺泡炎样改变）n 树芽征n 非对称团片影或/和双侧向心性实变o慢性肺曲霉病（多见于有肺结核、结构性肺病等慢性基础病的患者）n Ball hole signn 内壁不规则的厚壁空洞o变态反应性支气管肺曲霉病n 中心性支气管扩张伴粘液栓形成血管侵袭性IPA的影像改变:肺梗死样楔形实变影血管侵袭性肺曲霉病:多发结节和空洞气道播散性肺曲霉病:从细支气管炎到向心性实变气道播散性肺曲霉病:非对称团片影和向心性实变IPA：从磨玻璃样浸润到空洞形成5-155-21慢性坏死性肺曲霉病: 不规则厚壁空洞CNACNA慢性肺曲霉病：Ball hole signCTCT提示两上肺实变渗出提

10、示两上肺实变渗出尸检提示两上肺肺实质坏死尸检提示两上肺肺实质坏死 和曲菌菌丝侵犯和曲菌菌丝侵犯诊断诊断-COPD-COPD合并急性合并急性IPAIPA影像学特点影像学特点o 肺部表现为段的实变或锲形实变；结节；结节伴空洞或磨玻璃阴影，可有少量胸腔积液（非特异（非特异性的抗生素治疗无效的肺炎）性的抗生素治疗无效的肺炎）诊断-COPD合并慢性IPA影像学特点o 肺部见多个空洞，空洞为厚壁、洞壁不规则，且常伴有空洞周围浸润阴影。空洞可伴有肺部实变和结节状改变。（可以一侧为实变，另一侧为空洞；空洞内可有曲菌球，也可没有）o 空洞和肺部浸润阴影随时间可慢慢扩大，肺实质萎缩，周围纤维化o 可伴有明显的胸膜

11、增厚COPD合并IPA的诊断P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800COPD合并合并IPA的分层诊断的分层诊断o 确诊：通过针吸或活检从存在不足3个月的肺部病灶获取标本，组织学或细胞学检查发现符合曲霉形态的菌丝及组织损害，同时伴有下述3条之一：下呼吸道标本曲霉菌属培养阳性血清烟曲霉抗原/抗体阳性（包括沉淀试验）分子生物学、免疫学方法和/或培养证

12、实观察到的菌丝属于曲霉P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800o 临床诊断：符合确诊标准，但无法证明曲霉是责任病原体(3条附加条件无法满足) 或重度COPD(/级)患者，尤其是接受糖皮质激素治疗者，呼吸困难加重，近来影像学检查出现有提示意义的改变，并伴有以下之一：下呼吸道标本曲霉培养阳性或镜检发现曲霉血清烟曲霉抗体阳性(包括沉淀试验)GM试验连

13、续2次阳性COPD合并合并IPA的分层诊断的分层诊断P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800o 拟诊：重度COPD(/级)患者，尤其是接受糖皮质激素治疗者，呼吸困难加重，近来影像学检查出现有提示意义的改变，但下呼吸道标本培养/镜检、血清学检测阴性者。o 定植：COPD患者下呼吸道标本曲霉培养阳性，但无呼吸困难加重、气道痉挛及新近出现的肺部浸润阴

14、影。COPD合并合并IPA的分层诊断的分层诊断P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:782-800BALGM检测优于血清GM检测Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for

15、Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008伏立康唑可改善伏立康唑可改善COPD合并合并IPA的患者预后的患者预后2009年5月19th ECCMID报告Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, ris

16、k factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747治疗治疗-COPD-COPD合并合并IPAIPA的治疗文献的治疗文献研究目的和方法o目的：目的：在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，侵袭性肺曲霉病（IPA）的发生率较高，尽管予以抗真菌治疗，但死亡率仍很高。本研究评估了导致COPD合并IPA患者预后不佳的危险因素，以及抗真菌治疗的效果o方法：方法：本研究前瞻性地收集了1999年11月至2008年3月就诊的57例COPD合并IPA患者的信息，评价了临床特征、合并细菌感染情况、激素/抗生素使用情况、抗真菌治疗方案

17、和预后等信息Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747研究结果五项独立因素与不良预后相关五项独立因素与不良预后相关o 57例患者总死亡率为71.9%o (P 70%)； l与其它抗真菌药物相比，伏立康唑治疗可更显著改善预后。48%

18、10%0102030405060伏立康唑组其它抗真菌药物组COPD合并IPA患者抗真菌治疗生存率(P=0.002)研究结论o COPD合并IPA患者的死亡率高(70%）o 与其它抗真菌药物相比，使用伏立康唑治疗可更显著改善预后Guinea J, Torres-Narbona M, Gijn P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 200

19、9;15(Suppl.4):P1747VERTIGO研究研究伏立康唑治疗慢性肺曲霉病伏立康唑治疗慢性肺曲霉病2009年TIMM会议报告Wouter Meersseman. Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009Vertigo研究：基础肺部情况Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspe

20、rgillosis. ATS May 200941位慢性肺病患者合并曲霉菌感染患者(气道采样)的基础肺病情况Vertigo研究:基础危险因素 Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009Vertigo研究：治疗方案o 伏立康唑口服给药n 起始剂量400mg 12小时 1次，共2次n 维持剂量200 mg 每日2次o 疗程至少6个月，达到最佳反应后持续3个月给药，最长不超过12个月Cadranel J, et al.

21、Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009Vertigo研究：6个月结果Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009Vertigo研究：6个月结果Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment o

22、f chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009CNPA：慢性坏死性肺曲霉病 CCPA：慢性空洞性肺曲霉病其它研究结果其它研究结果Juliette Camuset,Hilario Nunes,Marie-Christine Dombret,et al.,Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis by Voriconazole in Nonimmunocompromised Patients. CHEST131,5 MAY,2007:1435-1441应用伏立康唑治疗CPA合并IPA后可控制患者病情的发

23、展，明显延长患者平均持续治疗时间，患者治疗时间更充裕预后更佳合理应用伏立康唑治疗合理应用伏立康唑治疗COPD合并合并IPA 2009年国际COPD杂志综述Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287综述目的o 伏立康唑是治疗IPA的一线首选治疗

24、药物o 应用伏立康唑治疗COPD合并IPA时需考虑的特殊因素，包括n COPD合并IPA的病生理过程n 诊断对开始抗真菌治疗时机的影响Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:4 279-287综述结论（1）oCOPD合并IPA的诊断与治疗仍需更多探讨o高致死率和诊断治疗延长有关：无特有症状，确诊困难n持续肺部感染，广谱抗生素无效，CT胸片不正常时需重点检查霉菌感染n组织活检、微生物学检查、培养等是确诊金标准，但难以获得。可弯曲纤维支气管采自深气道分泌物和BAL的样本培养和微生物学检查敏感性和特异性约为50%n结合非培养诊断工具如血清和/或BAL的GM与PCR及G试验是重要的研究方向，可改善此类患者的总体预测值oCOPD患者出现快速进展的抗生素耐药肺炎以及培养出曲霉菌或GM血清或BAL连续阳性时需考虑抗真菌治疗Florence Ader,A