药剂学课件17

1、最早的药剂研究是Higuchi和zuck的工作，他们的研究说明了包合现象的固有性状，如包合物增加药物溶解度和稳定性，影响包合物中药物在体内的吸收、分布、包合方法，还影响药物的起效时间和作用期限。环糊精的应用研究随着工业化生产发展，近年来有关它的研究报道很多，尤其在药剂上的应用令人瞩目，因此研究应用包合技术，开发研制药物新剂型，新品种有着良好的前景。包含物在药剂学上在应用日趋广泛，总括在以下几个方面： 1、 增加药物的溶解度 难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与-环糊精包含物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。前列腺素环糊精包含物能增加主药的溶解度，可以制成注射剂。如10

2、mg前列腺素E2与-环糊精13g，加水至100ml在无菌操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素E2100或200g剂量的冷冻干燥的粉针剂。4、防止挥发性成分挥发 挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、冰片等制成-环糊精包含物，除在贮藏期中防止挥发性物质挥散外，还有缓释作用。 5、 减少剌激 降低毒副作用-环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，将剌激性强烈无法服用的合成抗癌药物包含于其环状结构中制成超微囊包合物后，可供口服或注射，在体内经酶水解释放出药物。因其超微结构，呈分子状分散，故易于吸收，生物利用度高；其剂型类似微囊，释药缓慢，副作用低。如5-氟脲嘧啶用-环糊精制成分子胶囊，经临床证明，消化道吸

3、收较好，血中浓度维持时间长，剌激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药，但有剌激性恶臭，无法下咽，包成-环糊精分子胶囊后，味道变的稍带甜味，解决了服药困难的问题。6、遮盖药物的臭味大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味。取-环糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在pH2搅拌5小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜油的环糊精包含物480g。(1) 多分子包含物多分子包合物是若干主分子由氢键连结，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、苯酚等。(2) 单分子包合物单分子包合物由单一的主分子

4、与单一客分子包合而成。即单个主分子的一个空洞，包合一个客分子，如具有管状空洞的包合辅料环糊精。(3) 大分子包合物天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等，在药剂的研究和生产中用途颇广。(1) 管状包合物是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物。 (2) 笼状包合物是客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含

5、的客分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。重要的有对苯二酚包合物。对苯二酚包合物：三分子对苯二酚借OHO型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可使甲醇、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解。(3) 层状包合物如粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增溶，其结构也可认

6、为是层状包合物。 管形包合物层状包合物笼形包合物环糊精（ -, -和-CD）环糊精衍生物溶解度，生物利用度溶解度，生物利用度增加药物稳定性增加药物稳定性掩盖药物不良气味掩盖药物不良气味降低药物毒副作用降低药物毒副作用控制释放环糊精药物应用1903 Schardinger 发表文章发表文章 -, -dextrins (cyclodextrin) 1920-1930 Norman Haworth 6个葡萄糖，六边形个葡萄糖，六边形1928-1932 发现环糊精包合化合物的特性发现环糊精包合化合物的特性1935 Freudenberg and Jacobi -cyclodextrin 1952 阐明

7、了阐明了3种环糊精的化学结构种环糊精的化学结构 1953 Freudenberg，Cramer 和和 Plieninger， 第第1 个包合物专利个包合物专利 1965 Higuchi and Connors 相溶解度原理相溶解度原理1976 -和和-cyclodextrin被批准由于食品添加剂（日本）被批准由于食品添加剂（日本）1976 第一个制剂第一个制剂prostaglandin E2/ -cyclodextrin上市（日本）上市（日本）1981 布达佩斯，第一届环糊精国际会议（布达佩斯，第一届环糊精国际会议（Szejtli）1983-1985 2-hydroxypropyl-cyclo

8、dextrin申请专利申请专利1988 Piroxicam/-cyclodextrin (Brexin)欧洲上市（意大利）欧洲上市（意大利）1990 sulfobutyl ether -cyclodextrin申请专利申请专利环糊精发展简史环糊精发展简史OOOOOOOOOOOOOOROHOROHOHOHORHOHOROHOHOHOOHOHOHOROHHOHOROOOHHOOHOOOHHOOHOOOHOHOHOOOHOHOHOOOHOHHOOOOHOHHOOOOHHOHOOOH OHCH2OH 0. 38nm0.79236项项 目目-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD葡萄糖单体数葡萄

9、糖单体数6 67 78 8M Mr r9739731135113512971297分子空洞内径分子空洞内径0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积空洞体积17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm2525D D（H H2 2O O）+150.5+150.5+162.5+162.5+177.4+177.4溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25）14514518

10、.518.5232232结晶形状（从水中得到）结晶形状（从水中得到）针状针状棱柱状棱柱状梭柱状梭柱状 -CD-CD不同温度的水中溶解度不同温度的水中溶解度温度（）2020404060608080100100水溶解度（g/L）1818373780801831832562562. 环糊精衍生物可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。饱和水溶液法 研 磨 法冷冻干燥法喷雾干燥法第三节 包合物的制备技术超声波法1 饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。2 研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。4 冷冻干燥法：将药物和包合材料在适当溶剂中包合，再采用冷冻