08不对称合成a学习教案

1、会计学108不对称合成不对称合成a手性手性Chirality/ Handedness：自然界本质属性之一自然界本质属性之一第1页/共68页NoImage第2页/共68页NoImageNoImageNoImage第3页/共68页NoImageNoImageA-DNA结构结构 B-DNA结构结构 NoImageZ-DNA结构结构 第4页/共68页NoImage第5页/共68页NoImage第6页/共68页市售化市售化学药物学药物 来源来源 手征性手征性 上市形式上市形式 1850 天然及半合成天然及半合成523 非手性非手性6 手性手性517 单一异构体单一异构体 509 外消旋体外消旋体8 合成

2、合成1327 (60%)非手性非手性799 手性手性528 (40%) 单一异构体单一异构体61外消旋体外消旋体 467 第7页/共68页NoImage第8页/共68页第9页/共68页第10页/共68页NoImage第11页/共68页第12页/共68页第13页/共68页NoImage第14页/共68页NoImage第15页/共68页 19591962年，联邦德国、日本、英国等十几个国家，由于孕妇为克服妊年，联邦德国、日本、英国等十几个国家，由于孕妇为克服妊娠反应而服用止吐剂娠反应而服用止吐剂“反应停反应停”，相继出生了，相继出生了1.2余万没有余万没有/短小四肢、缺耳、无眼、短小四肢、缺耳、无

3、眼、腭裂及多种内脏器官畸形的孩子，称为腭裂及多种内脏器官畸形的孩子，称为“海豹儿海豹儿”。这就是震惊世界的。这就是震惊世界的“反应停反应停事件事件”。从此，药物的致畸作用引起了人们的关注。从此，药物的致畸作用引起了人们的关注。 第16页/共68页第17页/共68页NoImage第18页/共68页NoImage第19页/共68页NoImageNoImage第20页/共68页NoImage第21页/共68页从天然手性化合物进行不对称诱导利用不对称金属催化进行合成2如何获得手性化合物消旋化合物的光学拆分14利用生化技术与有机合成相结合进行合成3 除从天然产物中提取和生物技术合成外，手性化学药物除从天

4、然产物中提取和生物技术合成外，手性化学药物来源还有：来源还有：第22页/共68页 立体选择性反应立体选择性反应Stereoselective reaction如果一个反应能生成两个或两个以上的旋光异构产物并且如果一个反应能生成两个或两个以上的旋光异构产物并且其中一个旋光异构体能较多地生成，则此反应为其中一个旋光异构体能较多地生成，则此反应为立体选择立体选择性反应。性反应。立体专一性反应立体专一性反应Stereospecific reactionn立体异构的原料在某种特定的反应条件下只得到旋光异构立体异构的原料在某种特定的反应条件下只得到旋光异构产物的其中一个异构体，这样的反应称为产物的其中一个

5、异构体，这样的反应称为立体专一性反应立体专一性反应。立体专一性反应必为立体选择性反应，而立体选择性反应不一定是立体专一性反应。立体专一性反应必为立体选择性反应，而立体选择性反应不一定是立体专一性反应。第23页/共68页不不 对对 称称 合合 成成Asymmetric synthesis能获得不等量对映体产物的反应称为不对称合能获得不等量对映体产物的反应称为不对称合成反应。成反应。不对称合成概念最完整的理解应为内不对称合成概念最完整的理解应为内Morrison和和Mosher提出的广义定义：提出的广义定义：“一个反应，其中底物分一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由子整体中的非手性单元由反应

6、剂反应剂以不等量地生成立以不等量地生成立体异构产物的途径体异构产物的途径转化为手性单元。即是，不对转化为手性单元。即是，不对称合成是这样的过程，它将潜手性单元转化为称合成是这样的过程，它将潜手性单元转化为手性单元，产生不等量的立体异构物。手性单元，产生不等量的立体异构物。”这里这里所述的所述的反应剂反应剂可以是化学试剂，催化剂或物理力，前可以是化学试剂，催化剂或物理力，前两者提供了手性环境。两者提供了手性环境。第24页/共68页%ee =RSRS 100%R , S浓度反应物1 反应物2产物1 产物2(R) (S)对映体%OP =实测纯(R)或纯(S) 100%光学纯度百分率光学纯度百分率(P

7、ercent optical purity)又称旋光纯度又称旋光纯度 第25页/共68页1、手性源手性源(chiral pool)的不对称反应的不对称反应底物控制法底物控制法S*P*P*SA*SA*P*A*-A*第26页/共68页P*SR*P*SCat*第27页/共68页RHORRRHOHRRHROHRHOHRRHROHORHORHfrom front side+There is no difference between the attacks from front side and back side in nomal reactions.There is a difference bet

8、ween theattacks from front side and back sidein metal-catalyzed asymmetric reactions.RHOHRracemic mixtureMetalcatalystReagent R不对称催化的反应原理醛的烷基化反应from back sideComplexMMChiral ligand + Metal ionMetal catalyst举例举例手性模板手性模板第28页/共68页NoImage第29页/共68页第30页/共68页MSLROZRMSLROZRH2OMSLROHRMSLRROH+主产品副产品开链模型CCLROM

9、Sb) H2OZRa)CCLROHMSR+CCLRRMSOH主产品副产品另一种表示形式：另一种表示形式：第31页/共68页*RCROOAl(i-PrO)2C(CH3)2H+*RCROOAl(O-iPr)2C(CH3)2H*RCROOAl(O-iPr)2CH(CH3)2H-(CH3)2CO*RCROAl(O-iPr)2Hi-PrOH*RCHOHR+ Al(O-iPr)3第32页/共68页CCLROMSb) H2OCCLROHMSR+CCLRRMSOH主产品副产品(96)(97)a) RZ第33页/共68页CCHOROLSCCHOROZLSRZRHOSLRORZ环状模型赤 型第34页/共68页No

10、ImageBr举举 例例第35页/共68页开链模型HCH3ClRORZHClPhRORZHClPhRORZ开链模型偶极模型(I)(II)(III)第36页/共68页NoImageCram 规则属于第一种不对称反应规则属于第一种不对称反应.第37页/共68页第38页/共68页NoImageNoImage第39页/共68页NoImageOH(H)H(OH)RH e-OH反式产物 a-OH顺式产物第40页/共68页NoImage第41页/共68页HCH3HHHO165432竖向进攻(反式产物, 主)横向进攻(顺式产物,副)HCHHHO165432竖向进攻(反式产物,副)横向进攻(顺式产物, 主)HH

11、CH3第42页/共68页HCH3HHHO16532AlH4HCH3HHHO6532AlH3HH2OHCH3HHHOH6532H有利,反式产物HCH3HHHO16532AlH4HCH3HHHO16532AlH3HH2OHCH3HHHH6532OH不利,顺式产物第43页/共68页OH(H)H(OH)RH e-OH反式产物 a-OH顺式产物HHHHO165432竖向进攻(LiAlH4)HR反式 : 顺式R-CH3 81 : 19-C(CH3)3 91 : 9HHHHO165432竖向进攻(反式产物, 主) 横向进攻(顺式产物, 主)H(H3C)3CLiAlH4, NaBH4,etc.LiAlH(OC

12、H3)3第44页/共68页第45页/共68页第46页/共68页NoImage第47页/共68页注：底物注：底物/金属催化剂比可达到金属催化剂比可达到20000：l第48页/共68页PR1R*R2P*R1R3R2P*R1R*R22)不对称氢化的部分手性膦配体不对称氢化的部分手性膦配体(研究和工业生产中研究和工业生产中常用的常用的)：第49页/共68页NoImage第50页/共68页一个重要立体参数及其作用一个重要立体参数及其作用第51页/共68页NoImage第52页/共68页COOR1RNHAc第53页/共68页举例说明：举例说明：第54页/共68页NoImage第55页/共68页为获得高对映

13、选择性，底物必须具备：为获得高对映选择性，底物必须具备： 烯烃烯烃-碳上必须有强的电负性基团；碳上必须有强的电负性基团； 除除C=C双键外，需要有第二个配位基团，以便与中心双键外，需要有第二个配位基团，以便与中心金属生成整合环，增强配合物的刚性；金属生成整合环，增强配合物的刚性； Z-构型比构型比E-构型选择性高构型选择性高。 原因解释原因解释NMR光谱的研究表明：光谱的研究表明： Z-构型以构型以C=C双键和酰胺键与金属配位，双键和酰胺键与金属配位，而而E-构型以构型以C=C双键双键和羧基配位。和羧基配位。 Z -构型构型-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的对映选择性乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的对映选择性； E-构型构型底物在同样条件下的不对称氢化反应对映选择性底物在同样条件下的不对称氢化反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。较差，而且反应速度也慢。第56页/共68页第57页/共68页第58页/共68页-乙酰胺基肉桂酸甲酯乙酰胺基肉桂酸甲酯第59页/共68页COOHMeOCOOHMeO