NASIDs相关胃肠道损伤的PPI应用

1、邹多武第二军医大学长海医院消化内科NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤的防治一位NSAIDs使用者的遭遇o澳籍华人，女性，73岁o腹部不适2天，呕血、黑粪伴晕厥1天入院o2年前诊断冠心病，每日服用阿司匹林100mgo一周前回国，5天前拔牙后疼痛，服用扶他林片50mg，每日2次o贫血貌，心率102次/分，Hb75g/L诊断？NSAIDs相关溃疡讨论的问题o胃肠道损伤的流行病学o胃肠道损伤的发病机制o胃肠道损伤的危险因素o胃肠道损伤的防治消化性溃疡流行病学o人群中约10%在其一生中患过消化性溃疡o消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料o占国内胃镜检查人群的10.33%32.58%

2、o男性多于女性，其比例为25:1o临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1 1029例健康志愿者胃镜所见胃Zou DW. 2009 DDW1029例健康志愿者胃镜所见PU 占占 19.25%十二指肠Zou DW. 2009 DDW溃疡出血的病死率病死率病死率10%ASGE National Survey 1978-79消化性溃疡病因变迁 近来研究发现： 幽门螺杆菌(Hp)感染 非甾体抗炎药(NSAID) 是消化性溃疡的最常见的病因。 95%以上的消化性溃疡与这两者有关。 Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factors of pept

3、ic ulcer. Nippon Rinsho. 2007;65(10):1760-7.阿司匹林于阿司匹林于18891889年三月六日获专年三月六日获专利，于利，于18991899年由年由 BayerBayer药业生产。药业生产。Felix Hoffmann阿司匹林面世阿司匹林面世Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs)o全球处方量第一n一亿五千万人o药物不良反应明显n占三分之一阿斯匹林引起消化性溃疡Douthwaite AH & Lintott GA Gastroscopic observation of the effect of aspi

4、rin and certain other substances on stomach. Lancet 1938; ii:1222-1225.NSAIDs导致的胃肠道损害NSAIDs 所致胃肠道损害 deaths17,000107,000hospitalizations 1-1.5 GI ulcer complication in persons take traditional NSAIDsgreatest clinical impact The analyses from USALaine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606.Hospitalis

5、ations/1000 person-years15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+2015105025female non-usersmale non-usersfemale usersmale usersAge (years)Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24. NSAIDs所致GI副作用增加住院率 1156例PU并发出血诱因分析魏绍华魏绍华, ,李兆申等李兆申等. . 第二军医大学学报第二军医大学学报 19981998Tramr MR et al. Pain. 2000;85

6、:169-182. p5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡p68名患者中有1人发生症状性溃疡p145名患者中有1人发生出血性溃疡p1200名患者中有1人死于出血性溃疡非选择性NSAIDs会导致严重后果NSAID相关上消化道住院率及死亡率(美国)诊断病例数 GI住院率住院病例数/年GI死亡率/年死亡病例数/年RA2,000,0001.3%26,0000.22%4400可能是 RA 3,000,0000.7%*21,0000.11%3300OA8,000,0000.7%56,0000.11%8800总数13,000,000103,00016,500*评估; 由GI住院率进行评估.；NSAID: 非甾体

7、抗炎药; GI:胃肠道; RA:类风湿性关节炎; OA:骨关节炎.Singh, Triadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.1.Wheatley et al. BMJ. 1990:301:272; 2.Lau et al. Gastrointest Endosc. 1998;47:AB 87;3. Rockall et al. J R Soc Med. 1998;91:518-523; 4.Lanas et al. Am J Gastroentero

8、l. 2005;100:1685-1693.NSAID相关溃疡出血死亡率研究人数(N)总死亡数N(%)Wheatley et al. 1990134213(3.8)Lau et al. 1998*25693268(4.7)Rockall et al. 199832051234(11)Lanas et al. 2005455129(5.3)*消化性溃疡出血超过5年严重的上消化道事件(1 1.5%)有临床表现的上消化道事件 (2 4.5%)内镜确诊的溃疡(15 30%)约约10 % 的患者的患者可能出现死亡可能出现死亡消化不良:25 - 50%与并发症风险没有明确的联系NSAIDs相关的上消化道不

9、良事件的风险分层Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1075Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000内源性前列腺素（内源性前列腺素（PGs）缺乏）缺乏前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXL

10、OXNSAIDs的抑制作用炎症反应Dig Dis Sci 2002 发生机制发生机制NSAIDs对黏膜的直接毒性作用对黏膜的直接毒性作用 NSAIDsNSAIDs多呈弱酸性多呈弱酸性, , 在胃内酸性环境下呈脂溶性在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态非离子状态, , 自由弥散出入黏膜上皮细胞自由弥散出入黏膜上皮细胞, , 造成造成细胞渗透性增加细胞渗透性增加在细胞内接近中性的环境中在细胞内接近中性的环境中, , 药物离解度增加药物离解度增加, , 形成大量的形成大量的H H+ +, , 可直接产生细胞毒作用可直接产生细胞毒作用, , 干扰细干扰细胞代谢胞代谢, , 导致细胞死亡导致细胞死亡, ,

11、 破坏上皮细胞层的完整破坏上皮细胞层的完整性性 NSAIDsNSAIDs也可在胃腔内形成大量的也可在胃腔内形成大量的H H+ +, , 与黏液层与黏液层中的中的HCOHCO3 3- -作用作用, , 产生产生COCO2 2, , 削弱黏液削弱黏液HCOHCO3 3- -对胃黏对胃黏膜的保护屏障膜的保护屏障, , 使胃黏膜易于被使胃黏膜易于被H H+ +、HpHp及胃蛋白及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏 发生机制发生机制 胃的高动力状态胃的高动力状态引发溃疡剂量的所有引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动都可增加胃运动胃高动力状态会引起胃高动力状态会引起 微

12、血管紊乱微血管紊乱 中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加 粘膜血流暂时性减少粘膜血流暂时性减少 粘膜对损伤的抵抗力降低粘膜对损伤的抵抗力降低阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的胃损伤的胃损伤Aliment Pharmacol Ther 2002发生机制发生机制 中性粒细胞的作用中性粒细胞的作用中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，参与炎症反应的放大过程参与炎症反应的放大过程中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可以从整体上降低损伤的程度生，但可

13、以从整体上降低损伤的程度中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素事件，并非损伤的始发因素Gut 1999 发生机制发生机制1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.杨世杰主编. 药理学.人民卫生出版社.2001. 3.金有豫主编. 药理学.人民卫生出版社.2001NSAIDs消化道损伤发生机制NSAID相关的消化系统并发症的危险因素2.25.66.16.47.09.013.5015类固醇年龄70岁没有溃疡并发症史抗凝剂大剂

14、量使用NSAIDs使用多种NSAIDs有溃疡并发症史溃疡发生风险的比值比（OR）3.6SSRIs老年患者更易感O.R.年龄（岁）年龄（岁）Henry D, Gastroenterol 1993644例病人与例病人与1268例对照研究例对照研究2.03.04.2Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9老年人更具危险性o患关节炎的可能性大患关节炎的可能性大o患其他内科疾病的可能性大患其他内科疾病的可能性大o使用多种药物可能性大使用多种药物可能性大 在西方国家在西方国家65岁以上人群岁以上人群 10 20%服用服用NSAIDsHp感染增加溃疡危险性% 溃疡病人溃疡病人NSAID+Hp+

15、NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-O.R. 2.4O.R. 2.1Huang et al. Lancet 2001Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patients小剂量阿斯匹林更安全Kelly JP, BMJ 1996Multivariate相对危险度相对危险度Plain Enteric-coated BufferedUGI Bleeding传统NSAIDs与阿斯匹林的区别HpAspirinHp+AspirinHpNSAIDHp+NSAID3.3(1.7-6.4)3.3(1.7-6.4)8.9(2.6-30.8)2

16、3.0(8.4-63.0)11.9(3.1-46.1)13.3(4.4-40.0)1 10 20 Hawkey 1997相对危险度相对危险度应用NSAIDs并发溃疡的危险因素o年龄 60岁o有消化性溃疡史o大剂量或应用多种NSAIDso合并使用类固醇药物o合并使用抗凝剂o伴心血管病或肾病o伴幽门螺杆菌感染Am J Gastroenterol 1998 减少NSAIDs相关溃疡的策略o用非NSAID止痛药o尽可能小剂量o选择性COX-2抑制剂o联合抗溃疡药物o根除幽门螺杆菌塞来昔布vs双氯芬酸: P=.002.天塞来昔布 100mg Bid (n=545)安慰剂 (n=200)双氯芬酸 50mg

17、 Bid (n=341);Tid(n=199)1816141210864203691215182124273033363942塞来昔布vs安慰剂: P=.422.上消化道耐受性复合终点发生率(%)1 McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43.上消化道耐受性复合终点：消化不良、恶 心、腹痛塞来昔布上消化道耐受性复合终点发生率较双氯芬酸降低37%治疗第6周时上消化道耐受性：塞来昔布明显优于双氯芬酸优于非选择性NSAIDs 相对风险 (95% CI)塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1差于非选

18、择性NSAIDs0.71 (0.55 0.91)0.70 (0.60 0.80)0.01.00.35 (0.22 0.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少20g/L因胃肠道不耐受而停药1 Moore RA, et al. Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R66531项荟萃分析：探讨塞来昔布治疗OA/RA不良事件的发生率。荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。纳入患者39,605例，平均用药时间7个月。上消化道耐受性：塞来昔布明显优于非选择性NSAID

19、sCLASS研究: COX-2s vs 传统NSAIDs 联合或不联合阿司匹林上消化道溃疡并发症(%)P = 0.09P = 0.04P = 0.92 (NS)00.511.522.5总体人群未使用阿司匹林的人群使用阿司匹林的人群NSAIDs塞来昔布N = 8059.CLASS = 关节炎患者长期使用塞来昔布的安全性研究; NS = 无显著性.Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.COX-2选择性抑制及是否会导致上消化道临床事件？COX-2, 2型环氧酶型环氧酶; RR, 相对风险相对风险; CI, 置信区间置信区间.罗非昔布罗非昔布25mg与

20、安慰剂对比的双盲、随机临床试验与安慰剂对比的双盲、随机临床试验; 随访时间随访时间: 2.7年年.Lanas A, et al. Gastroenterology. 2007:152:490-97每100例患者-年的发病率RR, 4.9(95% CI, 2.014.5)RR, 3.8(95% CI, 0.737.4)n16%使用小剂量阿司匹林n15%使用PPIsn平均年龄: 59.4岁n溃疡病史: 7.2%n幽门螺杆菌感染情况未知1. Goldstein JL et al. Presented at: American College of Rheumatology 68th Annual S

21、cientific Meeting; October 17-21, 2004; San Antonio, Tex. Abstract L12. 小肠损伤平均数（个/人）下消化道安全性，塞来昔布非选择性NSAIDs+PPI塞来昔布200mg Bid(n=109)布洛芬800mg Tid +奥美拉唑20mg Qd(n=112)安慰剂(n=113)较布洛芬+奥美拉唑低71%1低低71%健康志愿者服用塞来昔布2周，小肠损伤发生率408例健康志愿者参加的一项随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究。分别接受塞来昔布、布洛芬合用奥美拉唑、安慰剂治疗2周。比较各组间小肠粘膜损伤情况。P 60岁或具有溃疡病史岁或具有

22、溃疡病史使用NSAID和COX-2抑制剂的高风险患者行PPI联合治疗6个月中患者的溃疡发病率个月中患者的溃疡发病率(%) P .01 vs 安慰剂 P .001 vs 安慰剂* NSAID, 传统传统NSAID或或COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂 + ASA.Scheiman J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1-10.6个月的个月的溃疡溃疡累累计发计发生率生率Chan FK, et al. Gastroenterol. 2004;127:1038-1043.Chan FK, et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2

23、110.对有溃疡出血史的患者，COX-2抑制剂或PPI+NSAID是否足够好？溃疡出血内镜下溃疡所有溃疡排除使用小剂量阿司匹林的患者5192421626323105101520253035%赛来昔布赛来昔布双氯芬酸双氯芬酸+奥美拉唑奥美拉唑H pylori阴性关节炎患者的溃疡出血的复发N = 273，随机前，确认所有受试者都存在已治愈的溃疡并进行，随机前，确认所有受试者都存在已治愈的溃疡并进行HP根除术。根除术。*P = 0.0004; P = 0.004; 埃索美拉唑埃索美拉唑+塞来昔布塞来昔布 vs 安慰剂安慰剂+塞来昔布塞来昔布(对数秩检验对数秩检验).Chan FK, et al. L

24、ancet 2007:369:1621-26.12个月内溃疡再出血率个月内溃疡再出血率 (%)*关节炎和风湿性关节炎患者使用塞来昔布关节炎和风湿性关节炎患者使用塞来昔布 与与 使用奥美拉唑联使用奥美拉唑联合双氯芬酸合双氯芬酸 的比较研究（的比较研究（CONDOR）：一项随机性试验）：一项随机性试验有临床意义的上消化道/下消化道事件 (CSULGIE) 的试验终点o拓展了传统的“穿孔、梗阻和出血” (POB) 试验终点o包括下消化道事件（小肠/大肠），如：梗阻、穿孔、出血和有临床意义的失血o有临床意义的失血是指：Hgb下降 2g或Hct下降10%Chan FK, et al. J Rheumat

25、ol. 2010;37:167174.CONDOR研究: CSULGIE部分o胃/十二指肠、小肠或大肠的出血o胃出口梗阻o胃/十二指肠、小肠或大肠的穿孔o由消化系统疾患所致的或怀疑源于消化系统的有临床意义的贫血nHgB下降20 g/L , 或者nHct下降10%o原发部位未知的急性消化道出血Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.试验人群需要NSAID的OA/RA患者消化系统高危风险心血管低危风险(未使用阿司匹林)*共入组了4484例受试者Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.OA -骨关节

26、炎骨关节炎RA 风湿性关节炎风湿性关节炎CONDOR研究: 试验结果o诸如穿孔和出血等消化系统并发症的发生率相对较低结果塞来昔布双氯芬酸+ 奥美拉唑包括怀疑的小肠出血在内的，部位不明的急性消化道出血1 0 胃和十二指肠(GD)出血3 3 胃出口梗阻0 0 胃和十二指肠, 小肠或大肠穿孔0 0 小肠出血 0 0 大肠出血1 1 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.CONDOR研究: 试验结果 结果塞来昔布双氯芬酸+ 奥美拉唑复合终点2081源于消化系统的有临床意义的贫血5 24 怀疑源自消化系统的有临床意义的贫血，包括可能的小肠失血10

27、53 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.NSAIDs和心血管风险o对于存在心血管疾病风险的患者，临床医生应该慎重使用COX-2选择性抑制剂n可能存在“剂量反应”n可能有“更加安全的”疗法n没有证据显示阿司匹林能够消除心血管风险，但消化系统收益却明显消弱了o部分非选择性NSAIDs也有可能增加心血管风险n缺乏适当的研究n萘普生明显是个例外o对于任何药物，都需要权衡其的潜在风险和收益综合分析，不同组合，相互兼顾综合分析，不同组合，相互兼顾溃疡危险溃疡危险低低溃疡危险溃疡危险中中溃疡危险溃疡危险高高心血管危险心血管危险低低最低剂量最低剂量N

28、SAIDsCOX-2i 或或NSAIDs + PPICOX-2i + PPI心血管危险心血管危险 高高ASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + PPI无无NSAIDs无无COX-2iChan FKL, APDW2007NSAIDs选择的原则小剂量ASA预防CV疾患的收益和风险o对于二级预防，抗血小板治疗的收益明显大于风险o对于以往未患病人群进行的初级预防来说，阿司匹林可以降低梗塞事件，但净收益尚不明确。这种收益需要与其导致的出血风险进行权衡Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1

29、849-60 ASA =乙酰水杨酸; CV = 心脑血管使用小剂量ASA的高危患者行PPI治疗能够降低再出血风险*p=0.008Lai KC, et al. N Engl J Med 2002;346:20331年内溃疡并发症的再复发率 (%)14.81.6*ASA +兰兰索拉索拉唑唑30 mgASA +安慰安慰剂剂20142160184681012n=61n=62ASA +埃索美拉唑能够有效阻止溃疡出血的复发Chan et al. N Engl J Med. 2005;352:238-44ASA + 埃索美拉埃索美拉唑唑氯氯吡格雷吡格雷p=0.001(95% CI, 0 2.0)(95% C

30、I, 4.1 13.1)8.60.710426012个月内上消化道出血的复发率 (%)8N=161N=159OBERON研究: 服用小剂量阿司匹林的病人使用埃索美拉唑预防消化性溃疡o目的：对于存在溃疡风险且服用小剂量阿司匹林的患者，评价埃索美拉唑（20或40mg/d）与安慰剂相比是否能够降低消化性溃疡的发病率o研究设计：国际性、随机、盲态、平行、安慰剂对照试验o入组标准(至少符合下列1个条件):Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.日均使用小剂量阿司匹林(75-325)年龄65岁年龄18岁且存在简单性消化溃疡年龄60岁且使用小剂量阿司匹林年龄60岁且患有稳定性的冠脉疾病年