培训资料online心内主要研究

1、会计学1培训资料培训资料online心内主要研究心内主要研究苏格兰流行病学家苏格兰流行病学家Cochrane “由于资源终将有限，因此应该使用已由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措被恰当证明有明显效果的医疗保健措施施”指南指南实践实践循证医学与临床实践：循证医学与临床实践：临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取得最佳诊疗效果的过程。得最佳诊疗效果的过程。通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率表现

2、或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的疗效的疗效真理存在于简单的事实当中！真理存在于简单的事实当中！/EBM2/2100.htmMOST evidenceLEAST evidence证据金字塔证据金字塔Evidence Pyramid临床终点临床终点硬终点硬终点全因死亡、冠心病死亡、心脑血管疾病死亡心肌梗死、卒中心绞痛、TIA、血管重建、外周血管病替代终点替代终点斑块、颈动脉中膜变化等生化指标生化指标LDL-C，CRP

3、等强强弱弱ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT他汀预防冠心病他汀预防冠心病Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain dire

4、ct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes. 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。床终点的疗效和安全性。Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;1

5、25:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率亡率和心血管事件发生率19944

6、S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPS, LIPID1999GREACE2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDS, A to Z 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀防治冠心病他汀防治冠心病RCT推动指南不断更新推动指南不断更新2007201

7、0DUAAL证实了他汀的抗缺血作用证实了他汀的抗缺血作用2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURELPCI围术期强化他汀治疗的意义得到证实围术期强化他汀治疗的意义得到证实 终点事件终点事件一级预防一级预防稳定型冠心病稳定型冠心病急性冠脉综合征急性冠脉综合征卒中二级预防卒中二级预防立普妥立普妥 ASCOT-LLA CARDSGREACE、TNT 、IDEALMIRACLPROVE ITARMYDA 系列系列NAPLES 系列系列SPARCL辛伐他汀辛伐他汀HPS4SA to Z (-) 无瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 JUPITER无韩国ACS研究（40mg）无普伐他汀普伐他汀WOSC

8、OPSALLHAT-LLT (-) LIPID CAREPACT (-) 无氟伐他汀氟伐他汀无LIPSFLORIDA (-) 无 斑块研究斑块研究立普妥立普妥 阻止斑块进展：REVERSAL逆转斑块：ASAP、ARBITER、ESTABLISH, TWINS稳定斑块：GAIN、ATROCAP辛伐他汀辛伐他汀阻止斑块进展：ENHANCE （80mg）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 逆转斑块：METEOR （40mg）阻止斑块进展：ASTEROID（40mg）他汀已完成临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6项研究分别是项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT

9、、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影响了，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2)

10、:S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀立普妥立普妥 (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)的循证之路的循证之路LDL-C动脉粥样硬化的动脉粥样硬化的启动启动因子之一因子之一斑块斑块一切心血管事件的一切心血管事件的根源根源CV事件事件内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成LDL-C斑块斑块事事 件件CURVESESTABLISH(+)REVERSAL(+)ASAP(+)ARBITER(+)GAIN(+)高血压人群高血压人群ASCOT（+）糖尿病人群糖尿病人群CARDS（+）GREACE（+）

11、ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）SPARCL（+）立普妥立普妥“证据链证据链”：贯穿生化、病理和临床：贯穿生化、病理和临床生化指标生化指标病理指标病理指标临床临床n立普妥立普妥 临床疗效研究临床疗效研究n立普妥立普妥 临床临床终点终点研究研究n立普妥立普妥 替代替代临床临床终点终点/斑块斑块研究研究立普妥立普妥 与辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、与辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀治疗原发性高胆固醇血症患者的剂量氟伐他汀治疗原发性高胆固醇血症患者的

12、剂量疗效比较研究疗效比较研究(CURVES 研究研究）Comparative Dose Efficacy Study ofAtorvastatin Versus Simvastatin,Pravastatin, Lovastatin,and Fluvastatinin Patients With Hypercholesterolemia(The CURVES Study)多中心、随机、开放、平行对照多中心、随机、开放、平行对照CURVES 研究设计研究设计立普妥立普妥 主要疗效指标主要疗效指标:n 血浆血浆 LDL-C 较基线值的下降较基线值的下降n 血浆血浆 LDL-C、TG和和HDL-C

13、较较 基线值的基线值的变化百分比变化百分比8周周534例患者例患者n男性和女性男性和女性n高胆固醇血症高胆固醇血症nLDL-C 160mg/dLnTG 400 mg/dLLaw MR. BMJ 2003:326;1-7瑞舒伐他汀中文产品说明书。2006年12月版164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂人，安慰剂组组14,000人。人。根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国批准最大使用剂量为根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国批准最大使用剂量为20mg/天天。剂量剂量立普妥立普妥辛伐他辛伐他汀汀洛伐他洛伐他汀汀普伐他汀普伐他汀氟伐

14、他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg37%27%21%20%15%43%20mg43%32%29%24%21%48%40mg49%37%37%29%27%80mg55%42%45%33%现有中国上市他汀降现有中国上市他汀降LDL-C 幅度幅度:立普妥降立普妥降LDL-C疗效最强疗效最强n立普妥立普妥 临床疗效研究临床疗效研究n立普妥立普妥 临床临床终点终点研究研究n立普妥立普妥 替代替代临床临床终点终点/斑块斑块研究研究立普妥剂量立普妥剂量高血压高血压糖尿病糖尿病稳定型稳定型CHD急性冠脉综合征急性冠脉综合征卒中卒中80mgIDEALTNTMIRACLPROVE ITNAPLESIISPA

15、RCL40mgARMYDA-ACSARMYDAR-ECAPTURE20mgGREACE*10mgASCOT-LLACARDS注：平均剂量注：平均剂量24mg/日，红色所示为阳性药物对照研究日，红色所示为阳性药物对照研究SPARCL 是迄今为止唯一对卒中二级预防的他汀临床终点研究是迄今为止唯一对卒中二级预防的他汀临床终点研究6稳定型冠心病患者稳定型冠心病患者立普妥立普妥强化降脂治疗强化降脂治疗TNTIDEALGREACEGREACE 研究是一项不受任何资助影响的独立研研究是一项不受任何资助影响的独立研究，不涉及制药行业。究，不涉及制药行业。thyros VG et al. Curr Med Re

16、s Opin. 2002;18:220-228. 首席研究者首席研究者Vasilios Athyros, MDThe GREek Atorvastatin and Coronary heart-disease Evaluationthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.开始入选患者开始入选患者 1998年年1月月 停止入选患者停止入选患者 1999年年11月月结束研究结束研究 2001年年12月月标准化治疗标准化治疗 (n=800)立普妥立普妥 10-80 mg/d目标目标: LDL-C 100 mg/dL 常规治疗常规治疗 (n

17、=800)thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228资料备查，资料备查，VG Athyros。入选标准入选标准: 既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠支冠状动脉狭窄状动脉狭窄 70% 患者年龄患者年龄 100 mg/dL (2.59 mmol/L)且甘油三且甘油三酯酯400 mg/dL (4.52 mmol/L)排除标准排除标准: 肝肾功能不全肝肾功能不全 既往使用降脂药物既往使用降脂药物1600名冠心病患者名冠心病患者thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2

18、002;18:220-228.*P0.0001，P=0.0028，平均立普妥剂量：24 mg/天与基础值相比的平均变化与基础值相比的平均变化 % thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.-4-36-5-46-3-3127-3-32-6-44-60-50-40-30-20-10010总胆固醇总胆固醇LDL-CTGHDL-CVLDL-C非非HDL-C常规治疗常规治疗标准化治疗标准化治疗达到达到NCEP目标的情况目标的情况thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.thyros

19、 VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100总死亡率总死亡率冠脉死亡率冠脉死亡率非致死性心梗非致死性心梗不稳定心绞痛不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心衰充血性心衰卒中卒中thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.Treating to New Targets稳定型冠心病患者立普妥稳定

20、型冠心病患者立普妥强化降脂治疗强化降脂治疗TNT研究研究 nTNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、 随机临床研究随机临床研究n旨在评估：将稳定型冠心病患者的旨在评估：将稳定型冠心病患者的LDL-C降至远降至远 低于低于100mg/dL(2.6mmol/L)时的疗效和安全性时的疗效和安全性n5006n 入选患者入选患者n 有有CHD病史病史n LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)n TG 600 mg/dL ( 6.8 mmol/L)主要疗效分析主要疗效分析n 到首次发生严重心血管事件的时间：到首次发生严重心血

21、管事件的时间：冠心病死亡冠心病死亡非致死性非手术相关性心梗非致死性非手术相关性心梗心脏骤停复苏心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中立普妥立普妥 10mg立普妥立普妥 10mgLDL-C目标：目标：100mg/dL(2.6mmol/L)立普妥立普妥 80mgLDL-C目标：目标： 75mg/dL(1.9mmol/L)双盲期双盲期n10,001筛选和洗脱期筛选和洗脱期n18,469开放导入期开放导入期n15,464基线基线18周周8周周中位随访时间：中位随访时间：4.9年年n4995LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

22、结束结束筛查筛查031224364860406080100120140160月月LDL-C (mg/dL)200立普妥立普妥 10 mg (n=5006)立普妥立普妥 80 mg (n=4995)TNT 研究研究 LDL- C的降低：的降低：101 vs. 77La Rosa NEJM 2005; 35222%LaRosa NEJM 2005 3550.00主要心血管事件（主要心血管事件（%）0123456HR=0.78 (0.69-0.89)P0.00110mg立普妥立普妥80mg立普妥立普妥年年致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中 (%)年年LaRosa NEJ

23、M 20050.040.030.010.000123456HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.0020.0280mg立普妥立普妥10mg立普妥立普妥25%主要疗效分析主要疗效分析 主要心血管事件u冠心病死亡冠心病死亡u非致死性、非手术相关性心梗非致死性、非手术相关性心梗u心脏骤停复苏心脏骤停复苏u致死或非致死性卒中致死或非致死性卒中次要疗效分析次要疗效分析 任何心血管事件任何心血管事件u主要冠脉事件主要冠脉事件u任何冠脉事件任何冠脉事件u脑血管事件脑血管事件u因充血性心衰住院治疗因充血性心衰住院治疗u外周动脉疾病外周动脉疾病 全因死亡率全因死亡率0.511.5立普妥80mg更好立普妥

24、 10mg更好HR0.780.800.780.960.75P值值0.0010.090.0040.890.020.810.800.790.770.740.971.010.0010.00220)：u主要终点、次要终点均取得阳性结果主要终点、次要终点均取得阳性结果u主要心血管事件的联合终点上，立普妥主要心血管事件的联合终点上，立普妥80mg组比组比10mg组显著降组显著降低低22u立普妥立普妥80mg组比组比10mg组的脑卒中危险显著降低组的脑卒中危险显著降低25u增加了立普妥增加了立普妥 80mg安全性的证据安全性的证据4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-S

25、HPS-P2520151050S = 他汀治疗他汀治疗 P = 安慰剂治疗安慰剂治疗发生发生CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：立普妥立普妥 80 mgTNT：立普妥立普妥 10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥ScreeningLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)强化降脂强化降脂 终点事件降低更多终点事件降低更多IDEAL研究研究Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lip

26、id Lowering5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰剂安慰剂4,444 名名CHD患者患者未接受他汀治疗未接受他汀治疗The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol. 2004;94:720-724.4S研究研究4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-4

27、0-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女女性性年龄年龄: 35-70 岁岁TC平均基线平均基线: 261 mg/dLLDL-C平均基线平均基线: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治疗治疗:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性心梗和冠心梗和冠心病死亡心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因全因死亡死亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3生存率生存率-根据第根据第1年治疗达到的年治疗达到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00

28、012345678随访年期随访年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰剂安慰剂舒降之（辛伐他汀）舒降之（辛伐他汀）生存率生存率IDEAL5.5 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg立普妥立普妥 80 mg8,888 名患者名患者77% 已已接受他汀接受他汀治疗治疗5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰剂安慰剂4,444 名患者名患者未接受他未接受他汀治疗汀治疗The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol.

29、 2004;94:720-724.4S8,888 名患者计划随访计划随访5.5年年立普妥立普妥 80 mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 20 mg/天天(需要时剂量可调到需要时剂量可调到40mg)主要终点主要终点n 主要冠心病事件（冠心主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏梗死，心脏骤停复苏 ）次要终点次要终点n主要心血管事件主要心血管事件n所有冠心病事件所有冠心病事件n所有心血管事件所有心血管事件Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724前瞻性随机开放盲终点（前瞻性随机开放盲终点（PROBE） Peder

30、sen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.07080901001101201301212345LDL-C (mg/dL)立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀01.82.03.13.4LDL-C (mmol/L)年年周周1年后平均年后平均 LDL-C = 102 mg/dL (2.6 mmol/L)治疗期间平均治疗期间平均LDL-C = 104 mg/dL (2.7 mmol/L)1年后平均年后平均LDL-C = 79 mg/dL (2.0 mmol/L)治疗期间平均治疗期间平均LDL-C = 81 mg/dL (2.1 mmol/L)0123450

31、4812辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥HR = 0.89, P=0.07 Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.11% P=0.07主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏时间(年)累积风险(%) 0123450246810HR = 0.83, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥 Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.17%时间(年)累积危险累

32、积危险(%)P=0.02 0123450481216HR = 0.87, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.13% 累积危险累积危险(%)主要心血管事件：主要冠脉事件脑卒中时间(年)P=0.02立普妥立普妥012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.16%累积危险

33、累积危险(%)时间(年)所有冠心病事件：主要冠脉事件冠脉血运重建不稳定心绞痛住院 P0.001立普妥立普妥012345010203040HR = 0.84, P.001 辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.16% 累积危险累积危险(%)时间(年)所有心血管事件：所有冠心病事件脑卒中充血性心衰住院外周动脉疾病P0.001立普妥立普妥Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.研究名称研究名称主要终点主要终点PR

34、OVE IT死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、卒中死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、卒中或血运重建或血运重建A to Z心血管死亡、非致死性心梗、心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中再次住院和卒中TNT冠心病死亡、非致死性且非手术相关性心梗、心脏冠心病死亡、非致死性且非手术相关性心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性脑卒中骤停复苏、致死或非致死性脑卒中IDEAL冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏Cannon CP, JAMA, 2005; 294: 2492-2494*主要心血管事件主要心血管事件 = CHD死亡死亡, 非

35、致死非致死MI, 心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中 年年主要心血管事件累积风险主要心血管事件累积风险 (%)0123450481216HR = 0.87, P=.02辛伐他汀辛伐他汀20 mg to 40 mg立普妥立普妥 80 mgHR = 0.78, P.0010510150123456 年年22%RRR13%RRRAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-

36、1435, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.主要心血管事件累积风险主要心血管事件累积风险 (%)IDEAL 次要终点次要终点*TNT 主要终点主要终点*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 10 mgAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-

37、1504, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.年年所有冠心病累积风险所有冠心病累积风险 (%)012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀 20 mg to 40 mg30051015202536912151821242730月月0HR = 0.84, P=.005死亡或主要心血管事件死亡或主要心血管事件 (%)普伐他汀普伐他汀 40 mg16%RRR16%RRR*所有所有CHD事件事件 = 主要冠脉事件，血管

38、重建术，主要冠脉事件，血管重建术，不稳定心绞痛住院不稳定心绞痛住院*总死亡率总死亡率, MI, 血管重建术，不稳定心绞痛血管重建术，不稳定心绞痛住院，卒中住院，卒中IDEAL 次要终点次要终点*PROVET IT 主要终点主要终点*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 80 mgPedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.非致死性非致死性 MI所有冠脉事件所有冠脉事件主要冠脉事件主要冠脉事件4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂34%4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 37%4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 27%所有心血管所有心

39、血管事件事件4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 26%血管重建术血管重建术4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 37%立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗11%(P=0.07)立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗17%(P=0.02)立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗16%(P0.001)立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗16%(P0.001)立普妥立普妥强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗23%(P0.001)Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2

40、437-2444.他汀已完成临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6项研究分别是项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影响了，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes

41、Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀立普妥主要竞争产品研究立普妥主要竞争产品研究辛伐他汀：辛伐他汀：4S HPS A to Z4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25

42、-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女女性性年龄年龄: 35-70 岁岁TC平均基线平均基线: 261 mg/dLLDL-C平均基线平均基线: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治疗治疗:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性心梗和冠心梗和冠心病死亡心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因全因死亡死亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3生存率生存率-根据第根据第1年治疗达到的年治疗达到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00012345678随

43、访年期随访年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰剂安慰剂舒降之（辛伐他汀）舒降之（辛伐他汀）生存率生存率摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心脏保护研究心脏保护研究 (HPS)高危人群分布高危人群分布冠心病冠心病7,414糖尿病糖尿病2,912其它血管疾病其它血管疾病3,1681,98

44、11,0703,991周围血管疾病周围血管疾病=6,748卒中卒中=3,280治疗中的治疗中的高血压患者高血压患者= 8,457DM=5,963CHD=13,386HPS 入组病人更接近临床病人入组病人更接近临床病人*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. 舒降之舒降之安慰剂安慰剂更好更

45、好更好更好降低降低17%, p3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）横纹肌溶解#0/2230（0）3/2230（0.1）因肌肉相关不良反应而停药34/2230（1.5）41/2263（1.8）*连续连续2次测量，次测量， & CK10倍倍ULN，同时有肌病相关症状，同时有肌病相关症状，CK10,000U/L，且达到横纹肌溶解诊断标准，且达到横纹肌溶解诊断标准de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316SEARCH研究：研究： 辛伐他汀辛伐他汀20mg/天天 对比对

46、比 辛伐他汀辛伐他汀80mg/天天主要血管主要血管事件事件6%P=0.1Data on MSD File.0.9%0.2%0.02%0%A to Z MIRACL PROVE IT进入随机分组的患者数进入随机分组的患者数449730864162对照组间对照组间LDL-C降低差值降低差值(mg/dl) 研究早期研究早期*626333 研究后期研究后期15NA28对照组间对照组间C-RP降低差值（）降低差值（）173438事件降低（）事件降低（） 研究早期研究早期 0 *16 *18 研究后期研究后期&11NA16肌病事件肌病事件900*随机分组后120天测量， 随机分组后90天测量， &

47、amp;研究结束时测量， CK升高超过10倍正常上限Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367服用大剂量降胆固醇药物舒降之（辛伐他汀）服用大剂量降胆固醇药物舒降之（辛伐他汀）80mg的患者的患者与服用与服用低剂量辛伐他汀低剂量辛伐他汀和和其它他汀类药物其它他汀类药物的患者相比，肌肉的患者相比，肌肉损伤风险增加。损伤风险增加。-FDA药物安全委员安全性声明药物安全委员安全性声明(2010-03-19) 1 J Am Coll Cardiol 2007;49:1753622 Drug Saf 2010; 33 (3): 171-187辛伐他汀辛伐他汀80mg/日应用有日

48、应用有肌病风险升高的报道，肌病风险升高的报道，而而阿托伐他汀阿托伐他汀80mg则没有。则没有。其他证据其他证据ACS: 更早他汀治疗能否获益？更早他汀治疗能否获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？MIRACLPROVE ITARMYDA-ACS在急性冠脉综合征中在急性冠脉综合征中立普妥对早期再发缺血性事件的作用立普妥对早期再发缺血性事件的作用 MIRACL 研究研究Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes The MIRACL

49、Study立普妥立普妥80 mg/天天n患者有不稳定性患者有不稳定性 心绞痛或非心绞痛或非Q波急波急 性心肌梗死性心肌梗死 n入院后入院后24-96小时小时 内随机分组内随机分组3086例患者例患者常规治疗及安慰剂常规治疗及安慰剂随访随访16周周主要终点主要终点:第一次出现心脏事件的时间第一次出现心脏事件的时间（复合终点：致死（复合终点：致死/非致死非致死MI，心绞痛加重住院），心绞痛加重住院）Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.*基线基线6 周周治疗终点治疗终点*P0.0001 在第6和16周与安慰剂相比060120180240

50、LDL-C（mg/dl）*立普妥立普妥80mg安慰剂安慰剂LDL-C自基线值变化自基线值变化: 135 vs. 72时间时间 (周周)Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.P=0.048立普妥立普妥 80mg安慰剂安慰剂0510150481216时间时间 (周周)累积事件发生率（）累积事件发生率（）主要终点事件发生率主要终点事件发生率降低降低16%Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1

51、711-8.PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22) 普伐他汀普伐他汀 或立普妥或立普妥 疗效评估及抗感染治疗疗效评估及抗感染治疗(TIMI 22)Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350n急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？n强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？ACS稳定后稳定后10天内患者（天内患者（N=4162），），TC 240mg/dl22因子随机化因子随机

52、化 N=4000普伐他汀普伐他汀每日每日40mg立普妥立普妥汀汀每日每日80mg155天后随访调查天后随访调查加替沙星加替沙星400mg/天天10天天/月月 加替沙星加替沙星400mg/天天10天天/月月安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂ASA+标准治疗标准治疗第第30天随访调查，其后每四个月随访调查，天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少平均随访两年，最少18个月个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点Christopher P.C annon,et al.A

53、m J Cardiol 2002;89:860-1.4922120100Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10LDL-C（mg/dl）随访时间随访时间基线基线30天天4个月个月8个月个月16个月个月研究结束研究结束立普妥立普妥 80mg 平均降至平均降至 62mg/dL 普伐他汀普伐他汀40mg平均降至平均降至 95mg/dLP0.001 806040200死亡或主要心血管事件（）死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数随访月数P=0.005立普妥立普妥 80mg 普伐他汀普

54、伐他汀40mgChristopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.主要终点事件发生率主要终点事件发生率降低降低16%30天天90天天180天天随访结束随访结束风险降低（风险降低（RR）171814160.50.751.01.251.5立普妥立普妥 80mg更好更好普伐他汀普伐他汀40mg更好更好Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.立普妥立普妥强效降脂在强效降脂在30天时即可出现临床获益天时即可出现临床获益Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med

55、 2004;350:1-10PROVE IT研究安全性研究安全性立普妥立普妥 80mg普伐他汀普伐他汀40mgP值值ALT 3倍正常上限倍正常上限*3.3%1.1%0.001因肝酶升高和其他不良反应因肝酶升高和其他不良反应药物减量药物减量1.9%1.4%0.20CK3倍正常上限倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛因肌痛/CK升高停止治疗升高停止治疗3.3%2.7%0.23*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72MIRACLA-to-Z10051502314 (月月)主要终点发生率主要终点发生

56、率()安慰剂安慰剂(n=1548)立普妥立普妥 80 mg(n=1538)P=.048100502314 (月月)安慰剂安慰剂(n=2232)辛伐他汀辛伐他汀 40 mg/80mg(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要终点发生率主要终点发生率()主要终点：死亡、急性心梗、主要终点：死亡、急性心梗、卒中、不稳定心绞痛卒中、不稳定心绞痛主要终点：死亡、急性心梗、主要终点：死亡、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛心脏停搏、不稳定心绞痛Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.16%Ray KK, et al. Am J Cardi

57、ol. 2005;96suppl:54F60F1月 研究研究治疗药物治疗药物治疗开始治疗开始时间时间N随访随访主要终点危险主要终点危险降低降低 (%) P 值值 FLORIDA普伐他汀普伐他汀 80 mg vs. 安慰剂安慰剂8 天天5401 年年8NS PACT普伐他汀普伐他汀 20/40 mg vs. 安慰剂安慰剂24 小时小时340830 天天6.4NS A to Z辛伐他汀辛伐他汀40/80 mg vs. 安慰剂辛伐他汀安慰剂辛伐他汀 20 mg5 天天 to 4 months44972 年年11NS MIRACL立普妥立普妥 80 mg vs.安慰剂安慰剂2496 小时小时30861

58、6 周周16.048 PROVE IT立普妥立普妥 80 mg vs. 普伐他汀普伐他汀 40 mg10 天天41624 月月2 年年1916.03.005Liem AH et al. Eur Heart J. 2002;23:1931-1937; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1

59、495-1504; Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;46:1405-1410.立普妥立普妥减少急性冠脉综合征血管成形术中的心肌损伤研究减少急性冠脉综合征血管成形术中的心肌损伤研究 ARMYDA-ACS 入选患者入选患者(n=191)n非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者n给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（3X ULN (围手术期心梗围手术期心梗)Briguori C, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:0000两治疗组的唯一差别：两治疗组的唯一差别：术前一天的剂量差别术前一天的剂量差别cTnI 3UNLCKMB 3UNL患者

60、百分比患者百分比%阿托伐他汀组阿托伐他汀组 (n= 338)对照组对照组 (n = 330)NAPLES II：之前未服用他汀者：之前未服用他汀者PCI术前负荷量阿托伐他汀显著减少围手术期心梗术前负荷量阿托伐他汀显著减少围手术期心梗P=0.014P30天天)他汀他汀治疗的择期治疗的择期PCI的的稳定型心绞痛稳定型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/d两治疗组的唯一差别：两治疗组的唯一差别：术前一天的剂量差别术前一天的剂量差别Germano Di Sciascio, et al. J Am Coll Cardiol 2009;5430天时主要联合终点显著降低天时主要联合终点显著降低 ARMY