十一章吩噻嗪类抗精神药物分析

1、吩噻嗪类抗精神药物的分析吩噻嗪类抗精神药物的分析组员:邓慧雅麦春华钟锦发李子轩学习要求1.掌握掌握 吩噻嗪类药物的结构、性质和分析测定方法.2.熟悉熟悉 吩噻嗪类药物的鉴别试验及有关物质检查的方法.3.了解了解 吩噻嗪类药物的性状临床特性及其体内药物分析.第一节第一节 吩噻嗪类药物基本结构与主要性质吩噻嗪类药物基本结构与主要性质 母核上2位和10位被不同的基团取代,得到一系列吩噻嗪类抗精神病药物.2位的R2为电负性较大的基团,如-H,-Cl,-CF3,-SCH3;10位的R1为碱性侧链,如二甲氨基,哌嗪或哌啶的衍生基团.临床上常用本类药物的盐酸盐.吩噻嗪类药物的基本结构:一、基本结构一、基本结

2、构1.含S,N的三环共轭的大体系,S,N与苯环形成p-共轭.2.S原子具有还原性,易氧化呈色.3.S原子有两对孤对电子,易与金属离子络合呈色.硫氮杂蒽母核硫氮杂蒽母核:如图,氯丙嗪具有硫氮杂蒽母核,硫氮杂蒽母核为共轭体系,有S离子,具有还原性,易被硫酸,硝酸等氧化剂氧化,与金属离子配合呈色;有脂肪烃氨基,可用于鉴别和含量测定,呈弱碱性;紫外光吸收特性(最强峰多在250265nm),红外吸收特性.以氯丙嗪作为例子学习以氯丙嗪作为例子学习:二、主要理化性质二、主要理化性质1.弱碱性弱碱性具有弱碱性.脂肪烃氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原子碱性较强，可用于鉴别含量测定.2.易氧化性易氧化性 由于本类

3、药物光照时易氧化变色,应避光保存.易被硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁试液等氧化剂氧化，可用于鉴别和含量测定反应的过程与产物较为复杂,随着取代基与氧化剂的不同,产物呈现不同的颜色.3.与金属离子配合呈色与金属离子配合呈色可与钯离子配合,生成有色化合物,可用于鉴别和含量测定.氧化产物亚砜和砜无此反应.反应机理反应机理:4.紫外光吸收特性紫外光吸收特性 硫氮杂蒽母核为共轭体系,能吸收紫外光,在205nm、254nm和300nm三个波长处有最大吸收。通常，在254nm波长处的吸收最强.药物药物溶剂溶剂入入max(nm)E盐酸异丙嗪盐酸(0.01mol/l)249883937盐酸氯丙嗪盐酸(91000)

4、254,306915(254nm)奋乃静甲醇258,313盐酸氟奋乃静盐酸(91000)255553593氟奋乃静乙醇260盐酸三氟拉嗪盐酸(920)256630盐酸硫利达嗪乙醇264,315950(264nm)ChP2010收载的吩噻嗪类药物的紫外光吸收特性收载的吩噻嗪类药物的紫外光吸收特性5.红外光吸收特性红外光吸收特性 吩噻嗪类药物红外光吸收图谱的指纹特征随取代基不同而不同,可用于鉴别.盐酸氯丙嗪的红外吸收图谱.第二节第二节 鉴别试验鉴别试验 吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用化学法、光谱法、色谱法及其他方法进行鉴别.各国药典一般选用24种不同原理的分析方法组成一组鉴别试验,对所收载的吩噻

5、嗪类药物进行鉴别. 氧化显色反应 盐酸异丙嗪片 氯化物的鉴别反应 (ChP2010) 薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC) 提取后红外分光光度计(IR) 盐酸氯丙嗪 红外分光光度度法(IR) (USP32-NF27) 薄层色谱法(TLC) 氯化物的鉴别反应一、化学法一、化学法(一)与生物碱沉淀剂反应 吩噻嗪类药物10位的含氮取代基有碱性,与生物碱沉淀剂(三硝基苯酚)形成衍生物,测定熔点.示例:1.JP15盐酸氯丙嗪鉴别法:取本品约0.1g,加水20ml溶解后,加稀盐酸3滴 与三硝基苯酚试液10ml,静置5小时,生成沉淀,滤过;沉淀用水洗涤后,以少量丙酮重结晶,与105干燥1小时,熔

6、点175179. 2.JP15盐酸氯丙嗪片鉴别法:取本品,除去包衣,研细,称取细粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪0.2g),加0.1mol/l盐酸溶液40ml,振摇使盐酸氯丙嗪溶解,滤过;取滤液20ml,滴加三硝基苯酚试液10ml,照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验,显相同的反应. 示例通过提取与过滤,排除片剂辅料对分析的干扰. (二)氧化显色反应 硫氮杂蒽母核的氧化显色反应按国内外药典用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别.常用的氧化剂为:硫酸,硝酸,过氧化氢和三氯化铁试液.反应所显颜色随药物的取代基及氧化剂不同而不同.示例:1.ChP2010盐酸氯丙嗪鉴别法:取本品约10mg,加水1ml溶解后,加硝酸5滴即显

7、红色,渐变淡黄色. 2.ChP2010盐酸氯丙嗪(糖衣)片鉴别法:取本品,除去包衣,研细,称取粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪50mg),加水5ml,振摇使盐酸氯丙嗪溶解,滤过;滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验,显相同的反应.常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应药物药物硫酸硫酸硝酸硝酸过氧化氢过氧化氢三氯化铁三氯化铁硫酸铈铵硫酸铈铵盐酸异丙嗪显樱桃色;放置后,色渐变深生成红色沉淀;加热,沉淀即溶解,溶液由红色变为橙黄色-盐酸氯丙嗪-显红色,渐变淡黄色-显红色-奋乃静显红色,加热,变为深紫红色-显深红色;放置后,红色渐褪去-盐酸氟奋乃静显淡红色加热后变成红褐色-氟奋乃静-盐酸三氟拉嗪与重铬酸钾的硫酸溶液供热

8、,产生类似油垢物.加溴水,振摇;滴加硫酸,剧烈搅动,显红色.生成微带红色的白色沉淀;放置后,红色变深,加热后变为黄色.-盐酸硫利达嗪显蓝色-显蓝色;继续加入试剂,蓝色消失(三)与钯离子配合呈色反应 硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色的反应被ChP2010用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别,该反应不受氧化产物亚砜和砜的干扰,专属性强.(四)含卤素取代基的反应1.焰色反应 JP15采用焰色反应鉴别奋乃静2位的氯元素.示例 JP15奋乃静鉴别法: 本品火焰显绿色.2.显色反应 吩噻嗪类药物2位的含氟取代基,可经有机破坏使共价结合的氟元素分解成氟化物,在酸性条件下与茜素锆试液反应显色,用于本类药物及其制剂的鉴别

9、.(五)氯化物的鉴别反应 国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制剂进行氯化物的鉴别. 与硝酸银的沉淀反应鉴别反应 与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应注意:采用与硝酸银的沉淀反应进行鉴别时,由于硫氮杂蒽母核具 有还原性,稀硝酸的加入使吩噻嗪类药物发生氧化显色反应.可在供试品溶液中加氨试液使成碱性,吩噻嗪类药物析出,滤除沉淀,取滤液进行试验.示例1.盐酸氯丙嗪(糖衣)片鉴别(ChP2010) 取本品,除去包衣,研细,称取细粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪50mg),加水50ml,振摇使盐酸氯丙嗪溶解,滤过;滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别试验,显相同的反应.说明:ChP2010和USP32-NF27采用氯

10、化物的鉴别鉴别吩噻嗪类药物盐酸盐的片剂,且均采用过滤法排除辅料的干扰. 二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别: 注意:硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化 鉴别方法:具有挥发性的氧化产物氯气使用水湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色. 吩噻嗪类药物的存在不干扰氯化物的鉴别反应.根据药物的结构根据药物的结构,设计合理的化学鉴别反应设计合理的化学鉴别反应.(一)与生物碱沉淀剂反应 药物10号位的含氮取代基有碱性,可与生物碱沉淀剂反应,测定生成物的熔点,可鉴别本类药物及其制剂.加盐酸,三硝基苯酚,沉淀用水洗涤,以少量丙酮重结晶,干燥,测熔点.(二)氧化显色反应 硫氮杂蒽核具有还原性,它的氧化显色反应用于吩噻嗪类药物

11、及其制剂的鉴别.与硝酸显红色，渐变黄色;与三氯化铁显红色.(三)与钯离子配合呈色反应 硫氮杂蒽母核的二价硫可与钯离子配合,生成有色化合物,可用于鉴别和含量测定.以氯丙嗪作为例子学习以氯丙嗪作为例子学习:二、光谱法二、光谱法光谱法红外光谱法紫外分光光度法盐酸氯丙嗪标准对照品硫氮杂蒽205nm 254nm 300nm三、色谱法三、色谱法色谱法薄层色谱法高效液相色谱法供试品斑点对照品斑点供试品对照品RftR四、其他方法四、其他方法其他方法通过熔点测定进行鉴别第三节 有关物质检查 残留的原料及中间产物 吩噻嗪类有关 副产物物质主要包括 药物的氧化产物 高效液相色谱法(HPLC) 检查方法 薄层色谱法(

12、TLC) 查阅该药物的生产工艺,并根据其结构特点,分析可能产生的杂质,并制订合理的检查方法.合成路径：合成路径：残留的中间产物:贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质: 有关物质检查方法:(一)ChP2010高效液相法:(盐酸氯丙嗪) 避光操作 色谱柱:C8 流动相:乙腈-0.5%三氟乙酸 检测波长:254nm 判断标准:供试品有杂质峰,单个面积不得大于对照品主峰面积(0.5%),各杂质峰面积的和不大于对照品主峰面积的2倍(1.0%).(二) 薄层色谱法:(盐酸氯丙嗪注射液) 固定相:硅胶薄层板 展开剂:氨水饱和乙醚-乙酸乙酯(1:1) 判断标准:供试品溶液除主斑点外的其他斑点,其面积和强度均

13、不得大于对照品稀释液的主斑点(5.0%)第四节 含量测定一 酸碱滴定法 1.非水溶液滴定法 2.乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法二 分光光度法 1.直接分光光度法(原料药)(适用于纯度较高,杂质及辅料无干扰或干扰易排除) 2.提取后分光光度法(制剂)(通过提取排除辅料干扰) 3.提取后双波长分光光度法(除去氧化物干扰) 4.二阶导数分光光度法(消除特征吸收峰附近的干扰吸收) 5.钯离子比色法(消除药物中氧化物的干扰)据据药物的结构与性质据据药物的结构与性质,分析其可用哪些方法进行含量测分析其可用哪些方法进行含量测定定,并查阅历版并查阅历版Ch.P.及及USP、BP各采用何种方法进行含量各采用何种

14、方法进行含量测定，简述各法的原理，并比较各法的优缺点测定，简述各法的原理，并比较各法的优缺点.方法方法原理原理优缺点优缺点Ch.P非水溶液滴定法氯丙嗪碱性较弱,滴定突跃范围较小,故采用冰醋酸与醋酐的混合液为溶剂,以电位法确定滴定终点改变物质酸碱性扩大酸碱滴定范围USP非水溶液滴定法氯丙嗪碱性较弱,滴定突跃范围较小,故采用冰醋酸与醋酐的混合液为溶剂,以电位法确定滴定终点改变物质酸碱性扩大酸碱滴定范围BP非水溶液滴定法氯丙嗪碱性较弱,滴定突跃范围较小,故采用冰醋酸与醋酐的混合液为溶剂,以电位法确定滴定终点改变物质酸碱性扩大酸碱滴定范围从各国药典中查阅盐酸异丙嗪、盐酸氯丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、盐

15、酸三氟拉嗪、盐酸硫利达嗪的特殊杂质检查方法。 ChPUSPJPEPBP盐酸异丙嗪液相色谱法薄层色谱法薄层色谱法液相色谱法液相色谱法盐酸氯丙嗪液相色谱法 薄层色谱法-液相色谱法 液相色谱法奋乃静液相色谱法-薄层色谱法液相色谱法液相色谱法 盐酸氟奋乃静液相色谱法 -盐酸三氟拉嗪液相色谱法 -薄层色谱法薄层色谱法盐酸硫利达嗪薄层色谱法-液相色谱法液相色谱法 两法优缺点总结优点优点缺点缺点液相色谱法选择性好，检测灵敏度高，操作自动化，应用范围广.分析成本高薄层色谱法操作、显色比较方便 分离效果不明显含量测定方法及计算题设计 避光操作。精密量取本品适量（约相对于盐酸氯丙嗪50mg），置200ml量瓶中，用盐酸溶液（91000）稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用盐酸溶液（91000）稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录 A），在254nm的波长处测定吸光度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系数为915计算，即得。问题问题: 1.简述该含量测定方法的原理及其波长选择的依据. 该含量测定方法为直接分光度法,原理是测定药品的吸光度,根据工作曲线或公示求出