药物化学化学结构与药物代谢课件

1、药物化学化学结构与药物代谢第三章第三章 化学结构与药物代谢化学结构与药物代谢Chemical Structure and Metabolism药物化学化学结构与药物代谢第一节第一节 概述概述 药物代谢定义： 指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。 药物的生物转化（Drug Biotransformation） 转化在体内酶的作用下进行药物化学化学结构与药物代谢代谢的意义代谢的意义 能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理 包括药物和毒物 失活，并使排出体外 在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力 避免机体受到毒物的伤害药物

2、化学化学结构与药物代谢代谢反应的分类代谢反应的分类 官能团化反应 第I相反应(Phase I) 结合反应 第相反应（Phase ）药物化学化学结构与药物代谢官能团化反应官能团化反应 进行氧化、还原、水解等化学反应 在酶的催化下 使产生极性较大的官能团 如羟基、羧基、氨基和巯基等 代谢产物的极性增大 利于结合反应药物化学化学结构与药物代谢结合反应结合反应 与内源性的小分子结合 药物或代谢产物的极性基团药物或代谢产物的极性基团 在酶的作用下在酶的作用下 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 以酯、酰胺或苷的方式以酯、酰胺或苷的方式 结合物都有极好的水溶性 可通过肾脏

3、经尿排出体外药物化学化学结构与药物代谢药物代谢药物代谢 有较大的甚至决定性的影响药物的作用、副作用、毒性给药剂量，给药方式，药物作用的时间药物的相互作用等药物化学化学结构与药物代谢一、细胞色素一、细胞色素P-450酶系酶系 -主要的药物代谢酶系其催化的总反应是:存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中主要是通过活化分子氧活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。第二节第二节 药物代谢的酶药物代谢的酶药物化学化学结构与药物代谢 CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。 CYP-

4、450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。药物化学化学结构与药物代谢二、还原酶系二、还原酶系 主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。 另一个重要的酶系是醛酮还原酶。一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。药物化学化学结构与药物代谢三、过氧化物酶和其它单加氧酶三、过氧化物酶和其它单加氧酶 以过氧化物过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1.4-二氢吡啶的芳构化。 其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成

5、酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。药物化学化学结构与药物代谢四、水解酶四、水解酶 主要参与羧酸酯和酰胺类药物羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多数存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸內肽酯酶。 通常酰胺类化合物比脂类化合物比脂类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排除。药物化学化学结构与药物代谢第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化 是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。药物化学化学结构与药物代谢一、氧化反应一、氧化反应 包括失去电子

6、、氧化反应、脱氢反应等； 碳原子上形成羟基或羧基； 氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物； 药物代谢中最常见的反应； 大多数药物都可能被氧化药物化学化学结构与药物代谢（一）芳环及碳（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化1. 含芳环药物的代谢含芳环药物的代谢 主要是在CYP-450酶系催化下进行。 引入羟基，得相应的酚类，发生在芳环的对位。药物化学化学结构与药物代谢芳环氧化的历程芳环氧化的历程药物化学化学结构与药物代谢芳环取代基的影响芳环取代基的影响 有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生 芳环的电子云密度减小 如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化 两个芳环存在，反应多发生在电子云密

7、度较大的芳环上 地西泮（Diazepam）的氧化代谢发生在5位的苯环上，得4-OH-地西泮 不发生在含氯取代的并合的苯环上药物化学化学结构与药物代谢环氧化物与毒性环氧化物与毒性 亲电反应性活泼的代谢中间体 可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合 对机体产生毒性药物化学化学结构与药物代谢2.含烯烃和炔烃药物的代谢含烯烃和炔烃药物的代谢 生成环氧化物中间体 中间体的反应性较小 不与生物大分子结合 进一步代谢生成反式二醇反式二醇化合物药物化学化学结构与药物代谢 酶可以按照它们催化的反应类型分为六酶可以按照它们催化的反应类型分为六大类：脱氢酶、转移酶、水解酶、裂解大类：脱氢酶、转移酶、水解酶、裂解酶

8、、异构酶和合成酶。酶、异构酶和合成酶。药物化学化学结构与药物代谢（二）饱和碳原子的氧化（二）饱和碳原子的氧化1.含脂环和非脂环结构的药物的氧化含脂环和非脂环结构的药物的氧化烷烃类药物主要为羟基化，羟基化，再进行氧化及1氧化。 -如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N脱甲基为奥沙西泮。 -降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸。含脂环结构的药物易在环上羟基化易在环上羟基化醋磺己脲药物化学化学结构与药物代谢自由基，因其能够引发许多疾病和加速衰老而“臭名远扬”。那么何谓自由基？简单的说，就是在我们这个由原子组成的世界中，有一个特别的法则，只要有两个以上的原子组合在一起，它的外围电子就一定要

9、配对，如果不配对，它们就要去寻找另一个电子，使自己变成稳定的元素。药物化学化学结构与药物代谢科学家们把这种有着不成对的电子的原子或分子叫做自由基。 当一个稳定的原子的原有结构被外力打破，而导致这个原子缺少了一个电子时，自由基就产生了。它非常活跃，强烈的渴望寻找到能够与自己结合的另一个电子，有时甚至去抢别人的电子，也就容易与其他物质发生化学反应。当它与其他物质结合的过程中得到或失去一个电子时，就会恢复平衡，变成稳定结构。这种电子得失的活动是自由基让细胞失去正常的生理功能，从而导致疾病的产生根本原因。 药物化学化学结构与药物代谢一般情况下，每个人的身体内都免不了会产生自由基，因为人体要新陈代谢，身

10、体每时每刻都从里到外的运动，每一瞬间都在燃烧着能量，而负责传递能量的搬运工就是自由基。当这些帮助能量转换的自由基被封闭在细胞里时，它们对生命是无害的。而且人体内有一套抗氧化的免疫系统与物质可以消除自由基，借助充足的营养，这套系统可以维持正常运转。但如果自由基的活动失去“控制”，超过一定的量，生命的正常秩序就会被破坏，疾病可能就会随之而来。 自由基对细胞和组织的损伤是其致病的基础，由于人体是由各种各样不同功能的细胞组成，因而自由基对不同细胞的损伤可导致表面看起来毫无关联的疾病。 药物化学化学结构与药物代谢如：当产生自由基大于清除自由基时候，就会攻击细胞:当自由基攻击细胞膜时，就会引起心血管疾病，

11、使不饱和脂肪酸变成饱和脂肪酸,使得细胞不能从外部吸收营养，也排泄不出细胞内的代谢废物，并丧失了对细菌和病毒的抵御能力；当自由基攻击细胞质时，就会产生多种炎症，导致细胞衰老；当自由基攻击细胞核时会攻击正在复制中的基因，甚至会破坏细胞内的DNA，加速人体的衰老，并导致癌症的产生。自由基导致衰老的加速，衰老又使得人体在“控制”自由基方面的功能减弱，自由基和衰老使得人体的健康陷入了一个恶性循环； 药物化学化学结构与药物代谢 自由基侵蚀眼睛晶状体组织会引起白内障。研究发现，老年人易患白内障与体抗自由基能力降低有关，老年性白内障患者眼液（包括眼水和玻璃状体液）中自由基比正人要高2-3倍。检查发现，自由基过

12、氧产物在白内障患者眼液中明显升高，而且褐色白内障比黄色白内障含量高，说明自由基或自由基过氧物在白内障形成过程中，具有重要作用。自由基侵蚀胰脏细胞引起糖尿病。糖尿病的病因是由于胰脏分泌胰岛素绝对或相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质代谢和水，解质紊乱，出现血糖升高，尿糖阳性。糖尿病临床表现为“三多一少”，即多饮、多食、多尿和体重减轻。 药物化学化学结构与药物代谢自由基可以引发冠心病。冠状动脉硬性心脏病是由冠状动脉粥样硬引起一种心脏病，简称冠心病。研究表明，动脉粥样硬患者血浆中脂质过氧物含量增加，与胆固醇和甘油三脂含量呈正相关。这些都证明动脉粥样硬发生发展某些特定病理过程和环节与脂质过氧损伤有关，而脂过

13、氧则由自由基所引发。一方面，自由基和脂质过氧物可引起血管内皮细胞肿胀和破损，从而导致动脉硬发生。另一方面，低密度脂蛋白受到自由基作用，形成过氧低密度脂蛋白，大量沉积于血管内皮细胞，最终形成动脉粥样硬。此外，过氧低密度脂蛋白可以吸引血小板聚集，促使自由基大量产生，从而加速动脉粥样硬发展。 药物化学化学结构与药物代谢研究表明，自由基是肝脏疾病一个重要因素。动物实验证实，毒性物质可引起体内自由基明显升高，肝内自由基过氧物明显增多，肝细胞大量坏死，血清谷丙转氨酶含量增加，因此，肝性疾病发生与肝脏内自由基或自由基过氧物对肝细胞损伤有关。肝脏是体内最大分泌器官，参与食物消，另外，肝脏又是一个解毒器官，许多

14、有害物质，包括药物，学物质等，都要在肝脏内转成对体害物质，这个过程中会产生大量自由基，当自由基产生超过清除能力时，就会出现肝脏疾病。自由基极易与膜蛋白、酶蛋白结合，降低细胞中抗氧物和蛋白含量，使细胞器中酶性及膜功能降低，影响物质在肝脏中代谢。毒性物质在肝脏内直接转为高度反应活性自由基，后者极易与膜不饱和脂肪酸结合，破坏肝细胞结构，导致肝细胞坏死，肝功能降低，血清中出现肝细胞内某些酶药物化学化学结构与药物代谢科学家们发现损害人体健康的自由基几乎都与那些活性较强的含氧物质有关，他们把与这些物质相结合的自由基叫作活性氧自由基。活性氧自由基对人体的损害实际上是一种氧化过程。因此，要降低自由基的损害，就

15、要从抗氧化做起。既然自由基不仅存在于人体内，也来自于人体外，那么，降低自由基危害的途径也有两条：一是，利用内源性自由基清除系统清除体内多余自由基；二是发掘外源性抗氧化剂自由基清除剂，阻断自由基对人体的入侵。药物化学化学结构与药物代谢大量研究已经证实，人体内本身就具有清除多余自由基的能力，这主要是靠内源性自由基清除系统，它包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等一些酶和维生素C、维生素E、还原型谷胱甘肽、-胡萝卜素和硒等一些抗氧化剂。酶类物质可以使体内的活性氧自由基变为活性较低的物质，从而削弱它们对肌体的攻击力。酶的防御作用仅限于细胞内，而抗氧化剂有些作用于细胞膜，有些则是

16、在细胞外就可起到防御作用。这些物质就深藏于我们体内，只要保持它们的量和活力它们就会发挥清除多余自由基的能力，使我们体内的自由基保持平衡。 药物化学化学结构与药物代谢（二）饱和碳原子的氧化（二）饱和碳原子的氧化1.含脂环和非脂环结构的药物的氧化含脂环和非脂环结构的药物的氧化烷烃类药物主要为羟基化，羟基化，再进行氧化及1氧化。 -如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N脱甲基为奥沙西泮。 -降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸。含脂环结构的药物易在环上羟基化易在环上羟基化醋磺己脲药物化学化学结构与药物代谢喷他佐新的氧化代谢烯丙位和羰位的碳基易被氧化苄位碳易氧化 2.和和SP2碳原子相邻碳

17、原子的氧化碳原子相邻碳原子的氧化药物化学化学结构与药物代谢3.其他结构其他结构 非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，进而会进一步氧化生成羰基化合物。药物化学化学结构与药物代谢（三）含氮化合物的氧化（三）含氮化合物的氧化 主要发生在两个部位： -在和氮原子相连接的碳原子上发生N-脱烷基化和脱氮反应 - N-氧化反应药物化学化学结构与药物代谢1. N-脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应 与氮原子相连的烷基氮原子应有氢原子，该氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。 生成相应的伯胺和仲胺 叔胺脱烷基的速度较快 利多卡因氧化常得到脱一个

18、烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难药物化学化学结构与药物代谢2. N-氧化反应氧化反应 含-氢的药物 -与氮相连的烃基碳上的-氢被氧化成羟基 -生成的-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物 -发生碳-氮键断裂 无-氢的药物 -不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应 -氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物药物化学化学结构与药物代谢（四）含氧化合物的氧化（四）含氧化合物的氧化 1.醚类：氧化O脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。 2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸. 3.酮类：还原

19、为醇，有时产生光学异构体.药物化学化学结构与药物代谢（五）含硫化合物的氧化（五）含硫化合物的氧化1. 硫醚的S脱烷基：如6甲基巯嘌呤脱甲基得6巯基嘌呤。2. 硫醚的S氧化反应：氧化为亚砜和砜，如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物。3. 含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：如塞替哌体内脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴比妥。4. 亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化为砜则无活性。药物化学化学结构与药物代谢（六）醇和醛的氧化（六）醇和醛的氧化 含醇羟基药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物； 大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳

20、定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸； 仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。药物化学化学结构与药物代谢二、还原反应二、还原反应 （Reduction Reduction）羰基硝基氮化合物药物化学化学结构与药物代谢（一）（一） 羰基的还原羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇 醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 易于排泄药物化学化学结构与药物代谢（二）（二） 硝基化合物的还原硝基化合物的还原 硝基和氮化合物还原成伯胺代谢物药物化学化学结构与药物代谢（三）氮化合物的还原（三）氮化合物的还原 氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应是在C

21、YP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。药物化学化学结构与药物代谢三、脱卤素反应三、脱卤素反应 常为氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代谢。 氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。NO2CHCHCH2OHOHNHCOCHCl2氯霉素药物化学化学结构与药物代谢四、水解反应四、水解反应 含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等 -也可在体内的酸催化下进行 产物的极性较其母体药物强药物化学化学结构与药物代谢立体位阻对水解速度的影响立体位阻对水解速度的影响 阿托品（Atropine）有较大位阻 在体内约50%的剂量

22、以原药形式随尿排泄 剩余部分也未进行酯水解代谢药物化学化学结构与药物代谢酰胺水解反应的速度较酯慢酰胺水解反应的速度较酯慢 普鲁卡因 在体内可迅速水解 普鲁卡因酰胺 约60%药物以原型从尿中排出药物化学化学结构与药物代谢 利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。药物化学化学结构与药物代谢第四节第四节 第第II相的生物转化相的生物转化 药物分子中或第相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或

23、伯胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。这一过程称为结合反应，又称第相生物结合。 药物化学化学结构与药物代谢一、葡萄糖醛酸轭合一、葡萄糖醛酸轭合 与葡萄糖醛酸的结合反应 最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型具可离解的羧基（pKa 3.2）和多个羟基 通常成半缩醛 无生物活性，易溶于水 能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合 成O-、N-、S-苷药物化学化学结构与药物代谢葡萄糖醛酸结合物的过程葡萄糖醛酸结合物的过程 尿苷-5-二磷酸-D-葡醛酸 葡萄糖醛酸的活化形式 在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生

24、成结合物药物化学化学结构与药物代谢含有羟基的药物含有羟基的药物 成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式 含羟基、羧基的药物较多 （可通过官能团代谢得到羟基和羧基） 体内的葡萄糖醛酸的来源丰富药物化学化学结构与药物代谢含氨基、硫基的药物含氨基、硫基的药物 可与葡萄糖醛酸结合形成 N-葡萄糖醛酸苷 S-葡萄糖醛酸苷 如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）药物化学化学结构与药物代谢结合物的排泄结合物的排泄 形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄 经胆汁排泄 当结合物的分子量大于300时 肠肝循环（enterohepaticcirculation） 在胆汗排泄的

25、葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生酶促水解 游离出的药物又可被肠重吸收 使药物在体内保持的时间较长药物化学化学结构与药物代谢二、硫酸酯化轭合二、硫酸酯化轭合 含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经 如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素 不如与葡萄糖醛酸结合普遍 机体的硫酸源较少 硫酸酯酶的活性强 形成的硫酸结合物易分解药物化学化学结构与药物代谢硫酸轭合药物的结构特点硫酸轭合药物的结构特点 类似甾类激素的药物 类似儿茶酚的药物 沙丁胺醇（Salbufamol） 异丙肾上腺素（Koprenaline）药物化学化学结构与药物代谢三、氨基酸轭合三、氨基酸轭合 含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成

26、结合代谢物 如甘氨酸、谷氨酰胺等药物化学化学结构与药物代谢溴苯那敏的代谢溴苯那敏的代谢 药物化学化学结构与药物代谢四、谷胱甘肽轭合四、谷胱甘肽轭合 半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用 形成S-取代的谷胱甘肽结合物 与带强亲电基团的结合 正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用药物化学化学结构与药物代谢巯基尿酸结合巯基尿酸结合 谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁中排泄 也可继续代谢 -脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上 形成巯基尿酸排出体外药物化学化学结构与药物代谢谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶的特异性转移酶的特异性 谷胱甘肽-S-芳基转移酶 -催化含

27、有卤素和硝基芳香化合物 谷胱甘肽-S-烃基转移酶 -催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及-丙基内酯等化合物 谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶 -催化含有环氧化物药物化学化学结构与药物代谢大剂量对乙酰氨基酚中毒大剂量对乙酰氨基酚中毒 导致肝中毒 -代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径 .体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽 -但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物 N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积 -亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合药物化学化学结构与药物代谢五、乙酰化轭合五、乙酰化轭合 水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应 芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合 酰胺类药物在水解后，芳硝基类药

28、物在还原后形成的氨基 都可能进行乙酰化结合 对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行的很少，但大多数芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应药物化学化学结构与药物代谢有效的解毒途径有效的解毒途径 一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物药物化学化学结构与药物代谢N-乙酰化种族差异乙酰化种族差异 N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大 故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异药物化学化学结构与药物代谢六、甲基化轭合六、甲基化轭合 除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。 如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素药物化学化学结构与药物代谢甲基化反应特点甲基化反应特点 含N、O、S的基团都能进行 需在甲基化转移酶催化下进行 -在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化-苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺类如麻黄素甲基化药物化学化学结构与药物代谢第五节第五节 药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用一、药物代谢的影响因素一、药物代谢的影响