中药在辅助生殖领域的应用

1、辅助生殖技术辅助生殖技术 辅助生殖技术(Assisted Reproductive Techniques，ART)以治疗不育夫妇达到生育的目的，是生育调节、医学助孕的主要组成部分。其包括人工授精(AIH或AID)、体外受精与胚胎移植(IVF-ET)、配子输卵管移植(GIFT)、单精子卵细胞浆注射(ICSI)，以及在这基础上演进的各种新技术。现代医学现代医学 辅助生殖技术已具有一定的规模，其显著的成效，着重表现在以下两方面： 超促排卵药物的革新。在制定助孕诊疗过程中，超促排卵方案选择被认为是极为重要的环节，如克罗米酚促排卵，黄体酮维持黄体，高纯度促卵泡激素等； 辅助生育技术中显微操作技术的推广应

2、用。 截至2011年，中华医学会生殖医学分会所得到的数据显示：中国大陆临床妊娠率近5年来在40%左右1。 影响妊娠成功率的原因很多：超促排卵药物在使得获卵数增加的同时，也改变了子宫环境，使子宫内膜与胚胎发育不同步；卵巢反应功能低下而致取消促排卵周期；子宫内膜接受能力差而致着床障碍；垂体降调节后黄体功能不足导致流产率增加；。辅助生殖技术中的难点和问题辅助生殖技术中的难点和问题1 乔杰，马彩虹.中国辅助生殖技术发展现状J.国际生殖健康，2012，31（5）：332-333.中医观点中医观点 中医认为，“肾主生殖”，女性不孕症与肾虚有着密切的关系，其主要治疗原则是补肾。罗元恺教授在前人的基础上继续深

3、入研究肾的生殖调节作用，提出“肾天癸冲任子宫轴”的概念。 肾气肾气 | | 天葵天葵 | | 冲任冲任 | | 子宫子宫 下丘脑下丘脑 | | 垂体垂体 | | 卵巢卵巢 | | 子宫子宫 性性月经月经受孕受孕( (生殖生殖) )天葵天葵内分泌激素内分泌激素女性生理轴女性生理轴补肾中药的药理研究补肾中药的药理研究 近来研究表明2，补肾中药具有提高卵细胞质量、卵巢反应性，降低促排卵药物用量，改善子宫内膜容受性，提高妊娠率，降低OHSS发生率等作用。2李丽萍，孙振高.补肾中药在体外授精-胚胎移植中的应用J. 山东医药， 2008，48（17）：1161沈映君.中药药理学M.上海科学技术出版社，20

4、08. 现代药理学1 对补肾药进行了详尽的单味药理研究，发现鹿茸、补骨脂、蛇床子、紫河车、锁阳、仙茅、仙灵脾、菟丝子、巴戟天都有性激素样作用，可促进雌性动物卵巢和子宫发育。中药在辅助生殖领域的应用中药在辅助生殖领域的应用提高卵巢储备功能和卵细胞质量改善黄体功能，提高子宫内膜容受性减少OHSS发生率n60例要求行IVF患者n中药组30例n西药组30例（去氧孕烯炔雌醇）n结果显示实验组治疗后血清基础FSH较疗前降低，且降低的水平及增加高龄妇女的窦卵泡数目优于对照组。n表明中药可以改善女性评巢储备功能。李东，郭佳. 补肾调周法改善卵巢储备功能在辅助生殖技术中运用的临床研究J.北京中医药大学学报，20

5、08，31（2）：131-133.两组治疗前和治疗后月经第2-3天血清bFSH、bE2、bLH、FSH/LH水平变化组别bFSHbE2bLHFSH/LH中药组30治疗前15.383.185.012.15164.04113.673.591.20治疗后9.722.21*3.931.56*150.9077.472.781.04*西药组30治疗前15.183.725.251.71162.0107.383.541.62治疗后12.853.72*4.241.11*102.1763.62*3.051.21注：与治疗前比较*0.05；与西药组相比0.05.补肾中药对卵巢储备功能改善的临床观察治疗前后窦卵泡数的

6、变化及与年龄的关系组别年龄/岁n治疗前的卵泡数治疗后的卵泡数中药组303262.831.335.831.60* 3335152.071.593.130.99* 364091.671.123.121.13* 西药组303272.601.524.671.37* 3335132.471.684.071.83* 3640102.130.832.381.30动物实验结果显示，二至天葵方能有效提高卵细胞质量，促进早期胚胎的分化和发育。连方，等.二至天癸颗粒提高卵细胞质量与小鼠卵巢内IGF-1RmRNA表达量关系的研究J .中国中西医结合杂志，2006，26（5）：431-434组别n卵子数优质卵数优质卵率

7、实验11527.872.87 21.801.94*788*对照11528.332.60 20.201.74715组别n受精率卵裂率囊胚形成率实验215844*883*566*对照21576+16835504注：与对照1组比较， *P0.05，*P0.01； 与对照2比较， *P0.05，*P0.01.表1 两组小鼠优质卵细胞数目比较表2 两组小鼠受精、卵裂及囊胚形成率比较方法：90只小鼠分为6组,实验1组与对照1组观察排卵后优质卵数目。实验2组与对照2组观察鼠胚卵裂率。中药对卵细胞质量影响的实验研究采用大样本随机对照的方法，观察补肾养血活血中药对于辅助生殖技术控制性超促排卵周期的影响结果：中药

8、组子宫内膜厚度、 优质胚胎率/冻存胚胎率优于对照组。提示补肾养血活血中药与促性腺激素配合应用于超促排周期，能够提高胚胎质量，改善子宫内膜容受性。郭佳，李东等.补血养血活血中药对超促排卵周期干预作用的随机对照研究J .中国中西医结合杂志，2013，33（4）：484-487n69例要求行IVF患者，不孕313年n中药组30例(2-3个周期中药+ART)n对照组39例(ART)n 结果：中药组的获卵数、优胚率、胚胎种植率和临床妊娠率均高于对照组n结论：在采取辅助生育技术前运用中药人工周期疗法有助于患者整体功能的改善和协调，从而提高胚胎种植率和临床妊娠率。黄舒娥. 中药人工周期疗法配合辅助生育技术对

9、体外受精胚胎种植率的影响J. 广州中医药大学学报，2006，23(4):302-304.ART前中药人工周期治疗能有效提高胚胎 种植率和临床妊娠率组别NNage/岁tGn/dmGn/mgN获卵数/个试验组3032.74.69.171.72812.5900.010.907.37*对照组3931.73.69.021.52772.5930.07.354.84 两组促排卵用药与获卵情况比较注：与对照组比较，*P0.05，*P0.01 Yu等用助孕汤(淫羊藿15g，巴戟天12g，菟丝子20g，杜仲15g)治疗促排卵引起的内膜容受性不良及胚胎植入功能障碍的小鼠，认为中药复方能通过促进内膜LIF及整合素3的

10、表达而提高子宫内膜容受性，从而提高妊娠率。Yu N, Yang J, Yin T. Extracts from a traditional Chinese herbal remedy (Zhuyun recipe)improve endometrial receptivity in mice with embryonic implantation dysfunction andovulation stimulationJ. J Ethnopharmacol, 2011, 137(1): 389 395.(a) P 0.01 compared with control; (b) P 0.05 c

11、ompared with OS group; and (c) P 0.01 compared with EID group.中药复方对子宫内膜容受性作用的实验研究 周惠芳等通过对黄体功能不全大鼠的研究，证实补肾助孕方可下调胚胎着床期子宫内膜ER、PR的水平，提高整合素5、3水平的表达，改善黄体功能不全状态子宫内膜的容受性，从而创造了良好的受孕环境。周惠芳，李爱萍，谈勇.补肾助孕方对大鼠胚胎着床期子宫内膜ER、PR及整合素5、3蛋白表达的影响J .中国中西医结合杂志，2009，29（7）：630邓伟民，等.益气血补肝肾中药对体外受精-胚胎移植临床结局的影响J.辽宁中医药大学学报，2011，13(

12、6)：5-7.n249例要求行IVF患者，均采用长方案垂体降调n中药组115例（促黄体颗粒）n对照组134例n与对照组134例患者相比,中药组胚胎种植率和妊娠率均较高,且卵巢过度刺激综合征发生率显著降低(P0.05)补肾中药能提高胚胎种植率和妊娠率，减少OHSS发生率补肾中成药代表补肾中成药代表滋肾育胎丸滋肾育胎丸20世纪60年代初，罗元恺教授在清代名医“寿胎丸寿胎丸”基础上创制了滋肾育胎丸滋肾育胎丸3030年年的临床验证，调经、助孕、安胎功效显著，安全而有效,具有良好口碑国家医保乙类品种入选新版中医妇科学中医妇科学先兆性流产、复发性流产用药入选中医妇科中医妇科常见病诊疗指南常见病诊疗指南先兆

13、性流产、复发性流产、不孕症用药 补肾健脾，益气培元，养血安胎，强壮身体，用于脾肾两虚、冲任不固所致的复发性流产和先兆流产。菟丝子、人参补肾填精大补元气补肾健脾固气养血党参、白术、阿胶、枸杞子、熟地、首乌续断、桑寄生、杜仲、巴戟、鹿角霜温阳补虚补肾安胎止血行气艾叶、砂仁君君臣臣佐佐使使功能主治及组方功能主治及组方( (共共1515味中药）味中药）能主治：能主治：功功含有大量维生素E，能促进子宫和胚胎的生长发育，显著抑制妊娠大鼠在体子宫平滑肌的自发收缩活动，降低其收缩幅度和张力。续断：续断：菟丝子黄酮提取物，能提高垂体对下丘脑促性腺激素释放激素的反应性。菟丝子：菟丝子：活性成分能镇静和抑制子宫收缩

14、。桑寄生：桑寄生：主要成分药理作用主要成分药理作用镇静镇痛，可抑制子宫的自发活动，降低其频率，具有安胎作用。杜仲：杜仲：具有较强的免疫调节能力，可用于免疫性不孕及自然流产的治疗。巴戟天巴戟天：主要成分药理作用主要成分药理作用具有补血作用，提高RBC、Hb、HCT、PLT值；含微量元素锌，促进生理功能，提高妊娠期免疫力阿胶：阿胶：临床应用临床应用l 月经不调：月经后期 、月经过少、闭经、崩漏l 自然流产：先兆流产、复发性流产l 女性不孕：黄体不健、卵泡发育缓慢 共治疗20例 治疗3个月有6例妊娠 治疗6个月有1O例妊娠 共妊娠16例，有效率80 回顾性分析，患者给予滋肾育胎丸5g每日三次，每月服

15、8天，并行B超监测排卵。研究结果显示：滋肾育胎丸治疗B超监测有卵泡发育直径未达18mm而排卵之不孕症效果显著，且直径越大效果越好，治疗时间越短. 共3O例 治疗1个月妊娠者3例 治疗2个月妊娠者9例 治疗3个月妊娠者18例 有效率100 80%80%100%100%卵泡发育至直径卵泡发育至直径101014mm14mm排卵者排卵者卵泡发育至直径卵泡发育至直径151518mm18mm排卵者排卵者显著促进显著促进卵泡卵泡发育，有效治疗不孕症发育，有效治疗不孕症有效治疗卵泡发育为直径小于或等于有效治疗卵泡发育为直径小于或等于18MM18MM的不孕症的不孕症彭光媚.滋肾育胎丸治疗60例女性不孕临床分析J

16、.中国保健，2007，24（15）：138 已婚2年不孕妇女48例，平均年龄27.6岁P0.05滋肾育胎丸滋肾育胎丸+ +氯米芬氯米芬氯米芬氯米芬卵泡大小排卵率妊娠率流产率20.52121.52222.5758085909530354045502025303540对照组患者在月经周期的第5-9日每日口服氯米芬50-150mg，连续3-6个月观察组患者在对照组治疗基础上，从月经第5日起加用滋肾育胎丸5g，每日2次，连用20-30天，月经 期停止服用，连续3-6个月研究结论显示，滋肾育胎丸能起到很好的促进卵泡发育、诱发排卵之功，特别是与促排卵药氯米芬同用，较单纯西药提高了排卵率、妊娠率，并降低了流

17、产率显著增加显著增加排卵率排卵率及及妊娠率妊娠率，并显著降低，并显著降低流产几率流产几率许海鸥，骆玉兰，滋肾育胎丸在多囊卵巢综合征促排卵方案中的应用J. Chinese Journal of Information on TCM ，2008，15（7）：68结论结论：黄体期口服滋肾育胎丸能有效地提高种植率、临床妊娠率。朱文杰，李雪梅等.滋肾育胎丸对体外受精-胚胎移植患者胚胎种植率的影响J.中国中西医结合杂志，2002，22（10）：729-731有效提高体外受精有效提高体外受精- -胚胎移植患者胚胎移植患者种植率种植率和和临床妊娠率临床妊娠率发发 把雌兔随机分为给药组和对照组（全程26天），解

18、剖取出内生殖器，肉眼及显微镜下观察子宫、卵巢的变化。1、给药组卵巢、子宫血液供应显著增加2、给药组卵巢出现较丰富的红体、黄体3、给药组子宫内膜腺体增多，分泌现象明显药理研究药理研究现：现：提示滋肾育胎丸有促进卵巢激素分泌和促进排卵的作用罗颂平.中医临床家.罗元恺M，北京:中国中医药出版社，2001，第 1 版:86.滋肾育胎丸在辅助生殖技术中的应用滋肾育胎丸在辅助生殖技术中的应用卵子的数量和质量胚胎着床问题妊娠的维持 然而，在不孕患者助孕过程中加用滋肾育胎丸是否能提高获卵数、提高胚胎的质量及种植率，以有利于提高临床妊娠率？ 尚缺乏大样本的前瞻性临床研究！研究目的：研究目的：评价接受IVF/IC

19、SI-ET治疗的不孕夫妇中，使用滋肾育胎丸对IVF-ET促排卵过程及妊娠结局的影响。循证医学研究项目循证医学研究项目（20132013年启动）年启动）全国首个开展辅助生殖循证医学研究的中成药全国首个开展辅助生殖循证医学研究的中成药实验设计：实验设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究（1300例入组）参与单位：参与单位：全国16家大型三甲医院牵头单位：牵头单位：中山大学孙逸仙纪念医院（杨冬梓教授）GnRHa（降调节）hCG500010,000 IU D6 GnD1Period周期D3 ET移植 LPS黄体支持BBBBPregnancy test妊娠试验150-225 IU /d2 we

20、eks after ET移植3 weeks3 oocytes卵泡 16 mm36h OPU取卵滋肾育胎丸(或安慰剂) 5g, tidD19-21Luteal Phase黄体期治疗方案治疗方案本方案滋肾育胎丸从降调当天开始服用到确定妊娠后三周本方案滋肾育胎丸从降调当天开始服用到确定妊娠后三周循证医学证据在美国生殖医学年会（循证医学证据在美国生殖医学年会（ASRMASRM）发布）发布2014年，滋肾育胎丸循证医学中期研究结果在第70届美国生殖医学年会上发布。结果提示，与安慰剂组比较，滋肾育胎丸提高了HCG日雌二醇水平和临床妊娠率（安慰剂组53.3%，滋肾育胎丸组61.6%）。助孕助孕的建议服用时间

21、及疗程的建议服用时间及疗程功效功效分分 类类预预 防防治治 疗疗备备 注注助孕助孕长期不孕或流产后不孕者应于月经周期第五天开始服用滋肾育胎丸，服用3-6个月辅助生殖技术（试管婴儿）IVF-ET术前三个月开始服用滋肾育胎丸直到确定妊娠后12周安全性安全性妊娠早期服用是否产生不良反应？是否会引起胚胎的发育异常或基因突变？会否影响后代健康？关注安全性关注安全性滋肾育胎丸安全性滋肾育胎丸安全性权威验证权威验证 安全可靠安全可靠非临床安全性试验非临床安全性试验：2013年在上海计生所完成的长期毒性试验及生殖毒性试验显示滋肾育胎丸具有良好安全性滋肾育胎丸具有良好安全性 试验单位：上海市计划生育科学研究所（试验单位：上海市计划生育科学研究所（国内权威的，具备生殖毒性研究GLP资质的药物安全性评价机构，该中心1988年成为世界卫生组织人类生殖研究合作中心）未对体重、血压、血清生化等未对体重、血压、血清生化等指标以及肝肾等靶器官产生不良影指标以及肝肾等靶器官产生不良影响。响。 对体重、摄食、生育力、生殖能力等均未对体重、摄食、生育力、生殖能力等均未见明显影响；未引起胚胎见明显影响；未引起胚胎-胎仔发育异常；胎仔发育异常；未对子一代未对子一代/二代产生不良影响。二代产生不良影响。 临床安全性研究临床安全性研究随访1