CINV化疗相关呕吐

1、1化疗所致恶心与呕吐 (CINV)发生机制及治疗策略2 了解CINV的发生机制及多种被认为起主要作用的调节因子 了解化疗的不同致吐分类中的CINV发生率 了解CINV的多种危险因素学习目的23预防呕吐药物的研发历史5-HT3=5羟色胺受体类型3; NK1=神经激肽 1.吩噻嗪 (多巴胺)地塞米松大剂量胃复安 (羟色胺)联合疗法确定预测变量首个5-HT3受体拮抗剂进一步了解迟发性呕吐地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质)1960s1970s1980s1990s2000s3CINV的病理生理学 45脑干呕吐中枢1,2 最后区 化学受体激发区(CTZ) 孤束核 迷走神经

2、运动背核 P物质/神经激肽 1 (NK1)受体1 羟色胺/5-HT3受体1CINV的解剖学GI 迷走神经传入神经纤维1羟色胺/5-HT3受体P物质/NK1受体1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.2. Grunberg SM，Hesketh PJ. N Engl J Med. 1993;329(24):17901796.Illustration by Kirk Moldoff.56CINV产生的途径1化疗细胞损伤CTZ 活化活化呕吐中枢增加传出输入至靶器官导致呕吐增加传入输入至CTZ和呕吐中枢 血液 脑脊液1. Heske

3、th PJ，Blanchard EM. In: DeVita VT Jr et al. 8th ed. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Lippincott Williams & Wilkins; 2008:26392646.Illustration by Kirk Moldoff. 神经活性剂的释放 迷走神经活化67 中枢机制 化疗药物活化CTZ CTZ活化导致不同神经递质的释放,从而刺激呕吐中枢 外周机制 化疗药物导致胃肠道黏膜的刺激和损伤，结果导致神经递质的释放 受体活化后经迷走神经向呕吐中枢传递信号 混合机制 一些化

4、疗药物可同时活化中枢机制和外周机制 CINV的病理生理学11. Hesketh PJ，Blanchard EM. In: DeVita VT Jr et al. 8th ed. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Lippincott Williams & Wilkins; 2008:26392646.78参与呕吐的神经递质1呕吐反射羟色胺P物质阿片类多巴胺组胺乙酰胆碱1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.89参与CINV的神经递质1CINV羟色胺P物质1.

5、 Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.910羟色胺和5-HT3受体通道 该通道在使用大剂量胃复安时首次被认识。1 5-HT3受体拮抗剂提供了一种改善治疗的选择。2 对急性呕吐有效；对延迟性呕吐的疗效不稳定 作用的主要机制应属于外周机制。21. Miner WD，Sanger GJ. Br J Pharmacol.1986;88:497499.2. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer.2003;39(8):10741080.1011P物质 和 NK1受体通道 P物质传递有害的感觉信息至大脑 (如，痛觉信

6、号)。1 高密度P物质/NK1受体分布的大脑区域与呕吐反射有关。2,3 NK1受体阻断作用的主要机制应是中枢机制。4 对急性和延迟性呕吐均有效 与5-HT3受体拮抗剂和糖皮质激素联合可增强致吐作用 1. DeVane CL. Pharmac其他apy. 2001;21(9):10611069.2. Hargreaves R. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 11):1824.3. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.4. Hesketh PJ. Support Care Cancer. 200

7、1;9(5):350354.11常见药物呕吐类型中CINV的发生率和危险因素 121358%0%10%20%30%40%50%60%70%发生CINV患者比例中致吐性化疗CINV的发生率: 中致吐性化疗1止吐疗法第1天:昂丹司琼 (8 mg P.O. bid) and地塞米松 (20 mg P.O.)第2 & 3天: 昂丹司琼 (8 mg P.O. bid)P.O.=口服; bid=每日2次.A定义为完全应答（无呕吐和使用挽救药物） 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.尽管使用了5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇，临床试验显示

8、患者仍会发生CINV。a第 15天131448%0%10%20%30%40%50%60%70%发生CINV患者比例高致吐性化疗P.O.=口服; bid=每日2次; I.V.=静脉注射. A定义为完全应答（无呕吐和使用挽救药物） 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.第 15天14尽管使用了5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇，临床试验显示患者仍会发生CINV。a止吐疗法第1天: 昂丹司琼 (32 mg I.V.) and地塞米松 (20 mg P.O.)第2-4天: 昂丹司琼 (8 mg P.O. bid)CINV的发生率: 高致吐性化疗

9、115CINV: 可预见性和可预防性 CINV是化疗常见的、通常可预见和可预防的不良反应。1 化疗第一个周期时考虑使用CINV预防性措施。2 CINV对患者整体化疗过程有负面作用。3 在首次化疗时预防CINV可以降低之后的化疗周期中预期性CINV的发生风险。41. Lau PM et al. Support Care Cancer. 2004;12(9):626633.2. Kris MG et al. J Clin Oncol. 2006;24(33):29322947.3. Osoba D et al. Support Care Cancer. 1997;5(4):307313.4. Aa

10、pro MS et al. Support Care Cancer. 2005;13(2):117121.1516癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例% ，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌蒽环类+环磷酰胺 (AC)1恶心: 43呕吐: 21321675118242卵巢癌顺铂+紫杉醇2NV: 344017-91腹腔顺铂3NV: 8282肺癌顺铂+培美曲塞458226-NV: 86常见高致吐性化疗方案中CINV的发生率 NV=恶心 和 呕吐.1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al

11、. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-4401617癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例% ，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌多西紫杉醇+环磷酰胺 (TC)1恶心: 38呕吐: 913521115314卵巢癌卡铂+紫杉醇2NV: 331214-59肺癌卡铂+紫杉醇3NV: 24258259大肠癌FOLFOX64恶心

12、: 39呕吐: 22251733006740FOLFIRI4恶心: 29呕吐: 173023138027250常见中致吐性化疗方案中CINV的发生率NV=恶心和呕吐; FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂; FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。 .1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:34803487. 4. Tou

13、rnigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229237.1718 CINV的危险因素1 患者特征 化疗-特异性因素1. Navari RM. J Support Oncol. 2003;1(2):89103.1819CINV的危险因素:患者特征1 女性 50岁以下 低剂量酒精摄入史(99%)。 致吐特征研究透彻，作为止吐测试的模型: 对顺铂有止吐疗效，预示对其他化疗药物也有止吐疗效。1. Kris MG et al. J Clin Oncol. 2006;24(33):29322947.2122顺铂：CINV双相模式 1给药24小时内呕吐强度最大化疗后第2-

14、5天为明显的第二个阶段1. Adapted from Tavorath R，Hesketh PJ. Drugs. 1996;52(5):639648. 1996. Used with permission from Adis International Limited.22最强最弱呕吐强度急性延迟性时间，天23呕吐：单相和双相模式的比较11. Reprinted from Martin M. Oncology. 1996;53(suppl 1):2631. Used with permission from S. Karger AG，Basel.23 顺铂 环磷酰胺/卡铂呕吐强度时间，天24急

15、性 (第1天)延迟性 (第25天)主要 羟色胺-依赖机制(外周)主要P物质-依赖机制(中枢)CINV: 不同时间不同神经递质的参与11. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.081224120 顺铂给药后小时 24阿瑞吡坦:有关作用机制的部分临床试验2526 EMEND (aprepitant) and IVEMEND (fosaprepitant dimeglumine)，in combination with other antiemetic agents，are indicated for prevention of a

16、cute and delayed nausea and vomiting associated with initial and repeat courses of: Highly emetogenic cancer chemotherapy Moderately emetogenic cancer chemotherapy适应症 26与区域说明书一致 27 EMEND and IVEMEND are contraindicated in patients who are hypersensitive to IVEMEND，aprepitant，polysorbate 80，or any ot

17、her components of the product. EMEND，when administered orally，is a moderate cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) inhibitor. Because fosaprepitant is rapidly converted to aprepitant，neither drug should be used concurrently with pimozide，terfenadine，astemizole，or cisapride. Inhibition of CYP3A4 by a

18、prepitant could result in elevated plasma concentrations of these drugs，potentially causing serious or life-threatening reactions. 禁忌症27与区域说明书一致 28 人类P物质/NK1受体选择性高亲和性拮抗剂1 低或无亲和性：羟色胺 (5-HT3)，多巴胺和皮质类固醇受体1 在动物模型中显示，通过中枢作用，可抑制例如顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐2 动物和人类的正电子发射断层扫描（PET）研究显示可穿透血-脑屏障，并占据大脑的NK1受体3,4阿瑞吡坦: 首个 NK

19、1受体拮抗剂281. Kramer MS et al. Science. 1998;281:16401645. 2. Tattersall FD et al. Neuropharmacology. 2000;39:652663. 3. Huskey S-EW et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:785791.4. Bergstrm M et al. Biol Psychiatry. 2004;55:10071012.29阿瑞吡坦阻断人类大脑的NK1受体129示踪剂结合度 低高阿瑞吡坦给药前，PET示踪剂与NK1受体结合度1. Data on file. MSD.

20、 Positron Emission Tomography (PET) Scans.30阿瑞吡坦阻断人类大脑的NK1受体1(续)示踪剂结合度 低高 阿瑞吡坦 125 mg给药后，NK1受体被阻断该PET扫描显示阿瑞吡坦在一名正常健康志愿者中的NK1受体的CNS阻断作用，该志愿者在长期基础上服用125 mg阿瑞吡坦。扫描在志愿者服用完最后一剂阿瑞吡坦后24小时完成。 125-mg TriPack的药代动力学和血药浓度数据显示NK1受体的阻断率将达到90%;随后的给药预计将维持高水平的受体阻断。1,21. Data on file. MSD. Positron Emission Tomograph

21、y (PET) Scans.2. Keller M et al. Biol Psychiatry. 2006;59(3):216223.30阿瑞吡坦给药前，PET示踪剂与NK1受体结合度EMEND (阿瑞吡坦)的疗效:高和中致吐性化疗关键的3期临床试验3132关键的3期临床试验EMEND (阿瑞吡坦)的疗效:高致吐性化疗 33研究设计1所有患者接受含顺铂 70 mg/m2 的化疗方案 (平均顺铂剂量=80 mg/m2)阿瑞吡坦组(n=260)活性对照组(n=261) 一项随机、平行、多中心、双盲对照试验。 第二个研究的设计与研究1相同（共569名患者）。2331. Hesketh PJ et

22、al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化疗34阿瑞吡坦方案阿瑞吡坦125 mg P.O.阿瑞吡坦80 mg P.O. qd地塞米松12 mg P.O.地塞米松8 mg P.O. (AM)昂丹司琼32 mg I.V.活性对照方案地塞米松20 mg P.O.地塞米松8 mg P.O. (AM/PM)昂丹司琼32 mg I.V.第1天第2天第3天阿瑞吡坦地塞米松昂丹司琼第4天I.V.=静脉注射; P.O.=口服; qd=每天1次.阿瑞吡坦和地塞米

23、松的安慰剂被用于维持盲态。 给药方案1,2341. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化疗35 95%的患者在阿瑞吡坦治疗组中接受含顺铂的化疗方案。 在关键的阿瑞吡坦临床试验中使用的常用化疗药物包括: 依托泊苷 氟尿嘧啶 吉西他滨 长春瑞宾 紫杉醇 环磷酰胺 阿霉素 多西紫杉醇 在EMEND (阿瑞吡坦)临床试验中使用的化疗药物 1高致吐性化疗351. Gralla RJ et al. Cancer. 200

24、5;104:864868.36第 15 天阿瑞吡坦组 (n=260)活性对照组 (n=261)完全应答:无呕吐事件，未使用针对恶心或呕吐的挽救药物完全应答患者比例，%研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况首要研究终点：完全应答1P0.001 在研究2中，阿瑞吡坦治疗组和活性对照组中完全应答患者比例和研究1类似 (63% vs 43%，P0.001).2361. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化疗研究1，周

25、期1，各治疗组中患者应答情况37至首次呕吐的时间1*P0.001 研究1和2中Log-rank检验，名义p值未进行多重调整 研究2显示类似结果。2371. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化疗研究1，周期1，无呕吐患者比例 阿瑞吡坦组 (n=260) 活性对照组 (n=261)患者%小时38020406080100周期2周期3周期 4周期 5周期 6化疗多个周期中的疗效稳定1阿瑞吡坦组4637221411活

26、性对照组382515117完全应答=无呕吐事件，未因恶心和呕吐使用挽救性治疗.阿瑞吡坦组活性对照组 研究2显示类似结果。2完全应答患者比例，%381. De Wit R et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41054111.2. De Wit R et al. Eur J Cancer. 2004;40:403410.高致吐性化疗39 阿瑞吡坦治疗组中报告恶心和呕吐对日常生活影响极小或无影响的患者比例高于活性对照组 研究1: 74% vs 64% 研究2: 75% vs 64%对日常生活的影响: FLIE1,2,aaFLIE=日常生活功能指数呕吐.391. Hes

27、keth PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119.2. Poli-Bigelli S et al. Cancer. 2003;97(12):30903098.高致吐性化疗40不良事件阿瑞吡坦组，%(n=544)活性对照组，%(n=550)乏力/疲劳1812恶心1312打嗝116便秘1012腹泻107厌食109最常见临床不良事件:高致吐性化疗1401. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;14:12781285.2个关键3期临床试验的汇总数据EMEND (阿瑞吡坦)试验:中致吐性化疗 4142接受含环磷酰胺和阿霉素

28、/表阿霉素 化疗方案的乳腺癌患者阿瑞吡坦组(n=438)对照方案(n=428) 一项随机、平行、多中心、双盲对照试验研究1 设计1421. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.中致吐性化疗43阿瑞吡坦方案阿瑞吡坦125 mg P.O.阿瑞吡坦80 mg P.O. qd地塞米松12 mg P.O.昂丹司琼8 mg P.O. bid对照方案地塞米松20 mg P.O.昂丹司琼8 mg P.O.bid昂丹司琼8 mg P.O. bid第1天第2天第3天阿瑞吡坦地塞米松昂丹司琼I.V.=静脉注射; P.O.=口服; qd=每日1次; bid=每日

29、2次. 阿瑞吡坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态。 研究1 给药方案1431. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.中致吐性化疗研究1 首要研究终点:完全应答1 治疗组间的差异主要由“无呕吐”终点来决定，这是复合首要研究终点的最重要组成部分。441. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.中致吐性化疗第15天阿瑞吡坦组 (n=433)对照组(n=424) 完全应答患者比例，%对治疗组应答的患者，周期 1P=0.015完全应答:无呕吐事件，未使用针对恶心或呕吐的挽救药物515454554

30、2393938020406080100周期 1周期 2周期 3周期 4完全应答的概率%阿瑞吡坦组对照组研究1 化疗多个周期中的疗效稳定1a 全部4个周期内阿瑞吡坦组患者持续CR的累计比例显著更高 (P=0.017).1. Herrstedt J et al. Cancer. 2005;104:15481555.2. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.45Reprinted with permission from John Wiley & Sons，Inc.: Cancer. 2005;104:1548-1555.中致吐性化疗4

31、6研究1 最常见临床不良事件: 中致吐性化疗46中致吐性化疗不良事件阿瑞吡坦组，%(n=438)对照组，% (n=428)脱发2422.2疲劳21.921.5头痛16.416.4便秘12.318中性粒细胞减少8.98.4消化不良8.44.9口腔炎5.34.4咽喉疼痛32.3潮热 31.4与区域说明书一致 47研究2 设计1乳腺癌，肺癌，大肠癌，卵巢癌患者接受含多种中致吐性化疗药物的治疗方案:奥沙利铂，卡铂，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，环磷酰胺，伊立替康，柔红霉素，阿霉素,环磷酰胺 I.V. (1 g/m2).阿瑞吡坦组(n=430)对照组(n=418) 3期、随机、按性别分层、双盲试验上市后研究

32、1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.47中致吐性化疗48研究2 给药方案1阿瑞吡坦组阿瑞吡坦125 mg P.O.阿瑞吡坦80 mg P.O. qd地塞米松12 mg P.O.昂丹司琼8 mg P.O. bid对照方案地塞米松20 mg P.O.昂丹司琼8 mg P.O. bid昂丹司琼8 mg bid第1天第2天第3天P.O.=口服; qd=每日1次; bid=每日2次.1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.48中致吐性化疗49阿瑞吡坦组(

33、n=430)对照组(n=418)女性男性76.024.077.822.2年龄，y 平均值 (SD)57.1 (11.8)55.9 (12.6)主要诊断，% 乳腺癌 大肠癌 肺癌 卵巢癌50.120.011.85.852.620.013.33.3化疗方案，% 非-AC AC53.546.551.248.8晕车史，%5.69.8孕期呕吐史,%14.217.9研究2 患者特征1AC=蒽环类+环磷酰胺; SD=标准差.1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.49中致吐性化疗50研究2 首要研究终点: 无呕吐全阶段16276010

34、2030405060708090系列1第 15天 (0120小时)阿瑞吡坦组(n=425)对照组(n=407)无呕吐: 无呕吐或干呕无 呕吐患者比例，% 和对照组相比，接受含阿瑞吡坦方案的患者在5天内无呕吐的比例显著更高。P0.0011. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.50中致吐性化疗51研究2 关键次要研究终点: 完全应答全阶段1566901020304050607080系列1完全应答:无呕吐，未使用挽救性药物完全应答患者比例，%P0.0011. Rapoport B et al. Support Care Can

35、cer. 2010;18:423431.51阿瑞吡坦组(n=425)对照组(n=407)中致吐性化疗第 15天 (0120小时) 和对照组相比，接受含阿瑞吡坦方案的患者在5天内完全应答的比例显著更高。52研究2: 在周期 1无呕吐AC vs 非-AC 方案全阶段1AC=蒽环类+环磷酰胺.1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.53716883020406080100AC (n=403)非-AC (n=429)患者患者%对照组阿瑞吡坦组 vs 对照15%12%52P0.05P0.05中致吐性化疗53研究2: 周期 1完全应

36、答 AC vs 非-AC 方案全阶段1AC=蒽环类+环磷酰胺.1. Rapoport B et al. Support Care Cancer. 2010;18:423431.53P0.05PNS中致吐性化疗47666374020406080100AC (n=403)非-AC (n=429)患者患者%对照组阿瑞吡坦组 vs 对照16%8%54研究2 最常见临床 不良事件1不良事件阿瑞吡坦组，% (n=430)对照方案，%(n=418)疲劳10.99.8头痛10.012.2腹泻9.811.2便秘8.613.4厌食8.18.9脱发6.57.7乏力6.35.51. Rapoport B et al.

37、 Support Care Cancer. 2010;18:423431.54中致吐性化疗正在接受帕洛诺司琼治疗的患者是否还有必要再给予EMEND (阿瑞吡坦)?55CINV主要由5-HT3和P物质介导12 个关键路径，2种关键神经递质1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39:10741080. Illustration by Kirk Moldoff.中枢路径 由P物质活化 主要由神经激肽 1 (NK1)受体介导，高度集中在脑部 由羟色胺刺激 由5-HT3受体介导，主要位于肠道 外周路径5657顺铂给药后8小时5-HT3 分泌标记物5-HIAA 达

38、到高峰101234567894048121620242832364044485-HIAA:肌酐比值顺铂给药后时间1. Wilder-Smith OHG et al. Cancer. 1993;72:22392241.575-HIAA=5-羟吲哚乙酸.Reprinted with permission from John Wiley & Sons，Inc.: Cancer. 1993;72:22392241.5801234567894048121620242832364044485-HIAA:肌酐比值顺铂给药后时间在迟发期阶段无5-HIAA升高11. Wilder-Smith OHG e

39、t al. Cancer. 1993;72:22392241.58Reprinted with permission from John Wiley & Sons，Inc.: Cancer. 1993;72:22392241.5-HIAA=5-羟吲哚乙酸.16-48小时在前顺铂水平的5-HT3 标记物5-HIAA帕洛诺司琼的结构与其他5-HT3 拮抗剂不同帕洛诺司琼格拉司琼昂丹司琼多拉司琼5940.725.2020406080100帕洛诺司琼 (n=150)昂丹司琼 (n=147)完全应答患者比例%高致吐性化疗1,a69.350.3020406080100帕洛诺司琼 (n=189)昂丹

40、司琼 (n=185)完全应答患者比例%中致吐性化疗34634020406080100帕洛诺司琼 (n=189)多拉司琼 (n=191)完全应答患者比例%中致吐性化疗3601. Aapro MS et al. Ann Oncol. 2006;17:14411449. 2. Gralla R. Ann Oncol. 2003;14:15701577. 3. Eisenberg P et al. Cancer. 2003;98:24732482. P0.025P=0.021P24120小时) 无呕吐,无恶心,未使用挽救性药物患者比例 各种严重程度恶心的患者百分比 1. Grote T et al.

41、J Support Oncol. 2006;4(8):403408.71止吐方案 (中致吐性化疗方案; Grote)1阿瑞吡坦125 mg P.O.80 mg P.O. qd帕洛诺司琼0.25 mg I.V.地塞米松12 mg P.O.8 mg P.O. qd第1天第2天第3天P.O.=口服; I.V.=静脉注射; qd=每日1次.1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.72基线特征 (中致吐性化疗方案; Grote)1性别78% 女性中位年龄,岁(范围)59.5 (3584)种族，% 白人 西班牙裔美国人 非洲裔美国人 其他71

42、1478癌症诊断，% 乳腺癌 大肠癌 淋巴瘤 肺癌 其他47141212151. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.This article was published in J Support Oncol，4(8)，Grote et al，Combination therapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy: palonosetron，dexamethaso

43、ne，and aprepitant，403408，Copyright Elsevier (2006).73化疗药物(中致吐性化疗方案; Grote)11. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.主要化疗药物，% 环磷酰胺 (1500 mg/m2) 蒽环类 卡铂 奥沙利铂51.739.725.910.3化疗方案，% 含蒽环类/环磷酰胺 含卡铂/紫杉醇 含奥沙利铂41.422.410.3既往化疗，%5574疗效: 接受中致吐性化疗及阿瑞吡坦，帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的完全应答率(n=58; Grote)11. Grote T et

44、al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.887878020406080100急性期（第1天）迟发期（第2-5天）全阶段（第1-5天）完全应答患者比例%7575疗效:接受中致吐性化疗及阿瑞吡坦，帕洛诺司琼和地塞米松治疗的患者的无呕吐率(n=58; Grote)11. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.939391020406080100急性期（第1天）迟发期（第2-5天）全阶段（第1-5天）无呕吐患者比例%76便秘21腹泻17疲乏16失眠14血小板减少症1010%的最常见不良反应 (中致吐性化疗方

45、案; Grote)11. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.7677总结 (中致吐性化疗方案; Grote)1 阿瑞吡坦+帕洛诺司琼+地塞米松联合疗法可有效预防中致吐性化疗导致的CINV。 78% 完全应答率 91% 无呕吐 52% 无恶心 79% 未使用挽救性药物 阿瑞吡坦+帕洛诺司琼+地塞米松是一个耐受良好的联合 方案，治疗相关不良反应很少。aa 由研究者评定为可能、很可能或肯定和研究药物有关。1. Grote T et al. J Support Oncol. 2006;4(8):403408.78总结 帕洛诺司琼与其他5-

46、HT3 拮抗剂的结构不同。1 帕洛诺司琼比其他5-HT3 拮抗剂更有效。24 5-HT3 的作用局限于急性期，而P物质的作用主要在迟发期。5,6 帕洛诺司琼没有迟发性 CINV的适应症。7 在单组研究中，阿瑞吡坦+帕洛诺司琼+地塞米松联合疗法对高和中致吐性化疗均有效。8,91. Rojas C et al. Anesth Analg. 2008;107:469478. 2. Aapro MS et al. Ann Oncol. 2006;17:14411449. 3. Gralla R. Ann Oncol. 2003;14:15701577. 4. Eisenberg P et al. Ca

47、ncer. 2003;98:24732482. 5. Wilder-Smith OHG et al. Cancer. 1993;72:22392241. 6. Hesketh PJ et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):12971302. 7. Aloxi (帕洛诺司琼). Summary of Product Characteristics. March 2010. 8. Longo F et al. Support Care Cancer. 2011;19(8):11591164. 9. Grote T et al. J Support Oncol.

48、 2006;4(8):403408.78核对当地帕洛诺司琼的适应症79添加阿瑞吡坦后CINV发生率的HCP观点引入阿瑞吡坦之前的多个研究中，迟发性 CINV的发生率被HCP明显低估 Majem等人的研究目的: 测量进行高和中致吐性化疗患者CINV的认知和真实发生率 1研究设计: 前瞻性、观察性和单中心研究,2007-2008年1患者分组1: 含顺铂的高致吐性化疗 (n=56): 阿瑞吡坦+格拉司琼+地塞米松 不含顺铂的高致吐性化疗 (n=26): 格拉司琼+地塞米松 中致吐性化疗 (n=13): 格拉司琼+地塞米松1. Majem M et al. Published online ahead

49、 of print 18 November 2010. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.HCP=卫生保健专家 79HCPs准确预测了急性期的CINV197.610010090.69196.5020406080100顺铂 高致吐性化疗 阿瑞吡坦+格拉司琼+地塞米松不含顺铂的 高致吐性化疗 格拉司琼+地塞米松中致吐性化疗 格拉司琼+地塞米松无呕吐患者比例，%患者报告HCP预测801. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support Car

50、e Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.HCP=卫生保健专家 81但不使用阿瑞吡坦时，不含顺铂的高致吐性化疗和中致吐性化疗迟发期CINV的控制被高估181HCP=卫生保健专家.1. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.92.96077.888.690.896.2020406080100顺铂 高致吐性化疗 阿瑞吡坦+格拉司琼+地塞米松不含顺铂的 高致吐性化疗 格拉司琼+地塞米

51、松中致吐性化疗 格拉司琼+地塞米松无呕吐患者比例，%患者报告HCP预测82总结1 急性期达到良好控制 (90%) HCPs准确预测了急性期呕吐的发生率。 进行含顺铂的高致吐性化疗患者迟发期达到良好控制 (90%) HCPs准确预测了接受含阿瑞吡坦的止吐方案的患者迟发性呕吐的发生率 进行不含顺铂的高致吐性化疗和中致吐性化疗的患者迟发期的控制不佳 (6080%) HCPs低估了接受不含阿瑞吡坦止吐方案的患者迟发性呕吐的发生率82HCP=卫生保健专家.1. Majem M et al. Published online ahead of print 18 November 2010. Support

52、 Care Cancer. doi:10.1007/s00520-010-104.显示阿瑞吡坦成本-效益的证据83适当的成本-效益数据必须由当地医学/法务决定84 成本-效益的测量 QALY: 调整生命质量年 QALY=1 代表1个完全健康年 QALY=0 代表死亡 ICER: 增量成本-效益比 干预相关的增加成本干预增加的效益 通常表示为每QALY效益的成本 ICER占优势意味着增加的干预实际导致了成本的下降 8585德国1高致吐性化疗0.001721%28,891比利时2高致吐性化疗0.0032.2%占优势a中致吐性化疗0.01412%占优势a不同情况下的成本-效益 QALY=质量调整生命

53、年; ICER=增量成本-效益比 (增量成本/增量效益). a ICER占优势意味着QALY增加，成本下降。1. Lordick F et al. Eur J Cancer. 2007;43:299307. 2. Annemans L et al. Support Care Cancer. 2008;16:905915. 大部分CINV相关的卫生服务利用发生在迟发期10.20.312.917.9131805101520中致吐性化疗(n=16,070)高致吐性化疗(n=3,069)卫生资源利用患者%急性迟发全阶段 CINV相关访视的平均费用: $5,299 所有患者中CINV相关访视的平均费用：

54、$7311. Burke T et al. Support Care Cancer. 2011;19:131140. 86美国医院中首个化疗周期中CINV-相关的卫生资源利用 87总结 含阿瑞吡坦的治疗方案在可接受成本水平上改善生活质量。 德国：相当大比例的阿瑞吡坦的成本被抵消，从法定健康保险的角度看，阿瑞吡坦的使用具有成本-效益。1 比利时:使用阿瑞吡坦可能直接节省成本。2 大部分CINV相关的卫生服务利用发生在迟发期。31. Lordick F et al. Eur J Cancer. 2007;43:299307. 2. Annemans L et al. Support Care Ca

55、ncer. 2008;16:905915. 3. Burke T et al. Support Care Cancer. 2011;19:131140. 呕吐防治指南8889ASCO 呕吐防治指南 1 ASCO指南将EMEND (阿瑞吡坦)作为标准疗法的一部分: 在接受高致吐性化疗的患者中，包括所有含顺铂的方案，可预防急性和迟发性CINV 接受蒽环类和环磷酰胺联合疗法的患者中，可预防CINV 每个接受EMEND预防CINV的患者需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用ASCO=American Society of Clinical Oncology.1. Kris MG et al. J Cli

56、n Oncol. 2006;24(33):29322947.8990NCCN 呕吐防治指南 1 NCCN指南将EMEND (阿瑞吡坦)作为标准疗法的一部分: 接受高致吐性化疗的患者 接受AC联合治疗的患者 选择接受其他中致吐性化疗的患者 EMEND需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用NCCN=National Comprehensive Cancer Network; AC=蒽环类+环磷酰胺.1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Anti呕吐V1.2012. National Comprehensive Cancer Network

57、. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed 10 August 2011.9091NCCN 呕吐防治指南（续）1 NCCN指南将IVEMEND (福沙吡坦二甲葡胺注射剂 )作为接受高致吐性化疗患者的标准疗法的一部分 选择此疗法在第2和3天不需口服EMEND (阿瑞吡坦) IVEMEND需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用NCCN=美国国家综合癌症网络 1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Anti呕吐V1.2012. National Compre

58、hensive Cancer Network. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed 10 August 2011.9192MASCC/ESMO 呕吐防治指南1 MASCC/ESMO推荐含EMEND (阿瑞吡坦) 的方案作为以下患者CINV预防的一线用药1 高致吐性化疗 联合使用蒽环类+环磷酰胺 在每个患者中，EMEND需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用。MASCC=Multinational Association of Supportive Care in Cancer; ESMO=European

59、 Society for Medical Oncology.1. Roila F et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):v232v243.93ONS 呕吐防治指南1 ONS推荐含EMEND (阿瑞吡坦) 的方案作为以下患者CINV预防的一线用药: 高致吐性化疗 中致吐性化疗 在每个患者中，EMEND需与5-HT3 拮抗剂和地塞米松联用。93aONS=Oncology Nursing Society.1. Eaton LH，Tipton JM. 化疗-induced 恶心 and 呕吐. In: Putting Evidence Into Practice: Im

60、proving Oncology Patient Outcomes. Pittsburgh，PA: Oncology Nursing Society; 2009:6383. 总结和结论9495CINV 被认为由以下因素诱导产生1: 脑干的CTZ 肠道的传入输入 多种神经递质的作用继续支持联合治疗的原则。2 NK1受体拮抗剂的靶目标是中枢路径中的关键神经递质。 5-HT3受体拮抗剂的靶目标是外周路径中的关键神经递质。不同病理生理机制产生不同的CINV阶段。2 NK1受体拮抗剂对急性和迟发性事件均有效。3 5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐有效，对迟发性事件的疗效不稳定。2总结和结论：CINV基础知识和治疗策略1. Hesketh PJ，Blanchard EM. In: