乳腺癌晚期患者的免疫治疗研究进展

1、乳腺癌晚期患者的免疫治疗研究进展摘要生物免疫疗法是利用生物制剂和生物技术对患者体内采集的免疫细胞进行体外培养并适量扩增，而后回输到至患者体内发挥抗月中瘤和增强机体自身免疫功能的目的。随着细胞生物学、分子生物学和免疫学技术的快速发展，生物免疫技术逐渐成为治疗乳腺癌晚期患者的成熟治疗方式，目前应用较多的免疫疗法包括CIK免疫疗法、MDX-H210免疫疗法、月中瘤疫苗免疫疗法、DC免疫疗法和EGFR免疫疗法，生物免疫疗法有效克服了传统手术、放疗和化疗三大治疗方式“不彻底、易转移、副作用大”的缺点，成为了月中瘤治疗的第四种模式，是二十一世纪月中瘤综合治疗模式中不可缺少的-种治疗手段。关键词乳腺癌，免疫

2、治疗，免疫功能，自身免疫乳腺癌是女性最常见的月中瘤之一，被称为“女性杀手”，严重威胁着女性朋友的健康。相关文献统计1-2,近几年来乳腺癌的临床发病率在全球范围内呈逐渐增高趋势，很多患者发现症状到院就诊时，病情已经到中晚期。目前对晚期乳腺癌的治疗方法主要还是以手术、放疗、化疗为主3。但手术治疗后的创伤不易恢复；放疗在杀灭月中瘤组织的同时对患者的免疫及造血系统造成了严重的伤害；化疗本身就有毒副作用4。生物免疫治疗作为第四种治疗月中瘤的治疗方法，具有疗效满意和不良反应低的特点，现综述如下：1免疫治疗乳腺癌概况生物免疫治疗方法在临床上主要是指利用生物制剂和生物技术对患者体内采集的免疫细胞进行体外培养并

3、适量扩增，而后回输到至患者体内发挥抗月中瘤和增强机体自身免疫功能的目的5-60其临床应用的主要优势在于：在手术治疗后应用生物免疫疗法能够使患者快速恢复，降低手术对患者造成的损伤，提高患者机体免疫力和治疗预后效果，同时能够彻底清除术后微小残余月中瘤细胞，防止肿瘤的复发和转移7;生物免疫疗法与放化疗联合应用能够显著性加强化疗敏感性治疗效果并减轻放疗副作用，利用患者自体的免疫细胞进行治疗能够从根本上提高患者本身的抗癌能力，故能从根本上节制了月中瘤的生长，延长了患者的生存期网02免疫疗法研究进展随着细胞生物学、分子生物学和免疫学技术的快速发展，生物免疫技术逐渐成为治疗乳腺癌晚期患者的成熟治疗方式，在相

4、关实验研究的基础上9-10,有很多生物免疫技术已经成功应用于临床治疗中并取得了满意的临床效果，比较成熟的免疫疗法包括CIK免疫疗法、MDX-H210免疫疗法、月中瘤疫苗免疫疗法、DC免疫疗法和EGFR免疫疗法，现分别综述如下。2.1CIK免疫疗法治疗乳腺癌概况多种细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）属于人体免疫细胞中的-种，可以由多种细胞因子诱导产生，不但具有T淋巴细胞的抗癌功能，还具有NK细胞的MHC限制性抑癌能力，现已在多种恶性月中瘤（乳腺癌、肠癌和胃癌等）的免疫治疗中得到广泛应用11。多种细胞因子诱导的杀伤细胞主要包括CD3+CD56+和CD3+CD8+的T细胞，其抗癌活性明显高于淋巴因子激

5、活的杀伤细胞（LAKcell）,WeiLiu,MingxiaZhai,ZongyinWuetal在文献研究中12对46例老年晚期乳腺癌患者进行研究，观察组患者经过常规化疗+CIK方法治疗后，临床有效率达到73.9%,明显高于对照组疗效结果（P<0.05）,另外，观察组患者在治疗后，其体内的总T淋巴细胞（CD3+）、T辅助细胞（CD3+/CD4+）、T抑制细胞（CD3+/CD8+）和NK细胞（CD3-/CDl6+CD56+）水平也明显优于对照组统计结果（P<0.05）,由此可以推断出在常规化疗基础上加用CIK免疫疗法对提高老年晚期乳腺癌患者的临床效果具有重要的意义，CIK疗法的引入不

6、但提高了患者的免疫功能，而且不会产生明显的毒性反应，值得在临床上推广应用。2.2 MDX-H210免疫疗法治疗乳腺癌概况双特异性单克隆抗体（MDX-H210）包括两个能够和不同的抗原决定簇发生特异性结合的单克隆抗体片段，不但能够与月中瘤细胞相关抗原（如HER-2）结合，还能够与血液循环中具有免疫效应细胞的受体（例如FcgammaRI（CD64）和FcgammaRE（CDl6）等）结合13,因此，双特异性单克隆抗体不但能够对月中瘤细胞进行选择性识别，还能将人体血液循环中的免疫效应细胞（例如巨噬细胞、单核细胞和多形核粒细胞等）诱导至月中瘤部位，使其发挥月中瘤活性。Mittendorf,E.A.,C

7、lifton,G.T.,Holmes,J.P.etal文献研究中14在G-CSF治疗的基础上应用MDX-H210免疫治疗方法对HER-2/neu高表达的IV期乳腺癌（晚期乳腺癌中的-种）患者进行治疗，在治疗过程中，患者只表现出微弱的寒战、发热和血象改变等不良反应。治疗过程中加大MDX-H210的剂量（血浆浓度增至1mg/ml）,此时，监测结果显示患者骨髓中效应细胞的FegammaR被靶向的饱和度超过50%,没有发现对正常组织的毒副作用。另外，研究中还通过免疫组化方法分析了癌组织切片中浸入大量单核细胞和多形核粒细胞，结果显示患者外周血中TNF-a、IL-6、G-CSF等细胞因子的含量水平出现显著

8、性加大。在治疗进行至第二天时，患者体内单核细胞的数量及其免疫吞噬的能力大大增强。这些结果都显示了G-CSF与MXD-H210的联合应用对乳腺癌晚期患者具有显著性的作用效果。2.3 月中瘤疫苗免疫疗法治疗乳腺癌概况月中瘤疫苗是通过人工的方法对抗原物质进行修饰和强化，从而达到有效识别机体的免疫系统和激活免疫效应细胞产生抗月中瘤活性的目的15o虽然很多的疫苗还处于临床试验阶段，但月中瘤疫苗免疫疗法已被认为是治疗乳腺癌的理想手段，目前大约有超过-千种的月中瘤抗原获得成功分离，其中不乏对乳腺癌的特异性抗原，相关临床试验结果显示16,在30例通过Her-2/neu蛋白疫苗接种后的晚期乳腺癌患者中，有27例

9、（90.0%）患者体内检测到er-2/neu特异性的T细胞免疫，有25例（83.3%）患者体内检测到Her-2/neu特异性IgG球蛋白，所有患者在治疗过程中没有出现明显的不良反应。2.4 DC免疫疗法治疗乳腺癌概况树突状细胞（DC）在临床上是目前已知的具有最强功能的专职抗原提呈细胞，相关文献研究17表明DC在启动细胞免疫中发挥着关键性的作用。最近几年，有学者18应用GMCSF联合IL4等细胞因子从患者外周血单核细胞中对DC进行诱导和扩增，继而利用人工合成的月中瘤相关抗原冲击DC,或者通过基因转染和瘤细胞杂交等方法让DC加载抗原，将其转化为为DC疫苗。Lekka,E.,Gritzapis,A.

10、D.,Perez,S.A.etal在文献研究中19用Her.2/neu多肽体外冲击致敏DC,再重新输入到经过化疗的晚期乳腺癌患者体内，取得了满意的临床效果。2.5 EGFR免疫疗法治疗乳腺癌概况酪氨酸激酶抑制剂能够对EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的自身磷酸化产生较强的抑制作用，阻断通过EGFR介导的信号转导途径，进而发挥抑制月中瘤细胞增殖的作用。最近的一项R期临床研究结果显示20,酪氨酸激酶抑制剂对多种EGFR过度表达的恶性月中瘤患者(包括晚期乳腺癌患者和胃癌患者等)均有满意的临床效果。另有，一项关于Iressa联合赫赛汀治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌的II期临床研究结果显示，酪氨酸激酶抑

11、制剂也能够通过抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性进而抑制Her.2的信号转导，从而提高赫赛汀的疗效，即使对赫赛汀耐药的转移性乳腺癌仍有效。3总结与展望生物免疫治疗方法治疗晚期乳腺癌具有满意的临床疗效和较高的安全性，能够帮助晚期乳腺癌患者从手术后的创伤中快速恢复，并且能够缓解化疗过程中的各种不良反应。将生物免疫疗法更完美地与其他疗法(手术治疗、化疗和放疗等)联合应用治疗晚期乳腺癌是未来研究发展的方向，目前有很多临床研究数据都表明：在手术治疗的基础上加用生物免疫疗法，治疗后不但能够有效清除手术残余的微小病灶，而且能够将血液或淋巴循环中游离的癌细胞彻底清除，达到预防月中瘤的复发和转移的目的。另外，晚期乳

12、腺癌患者在通过生物免疫疗法治疗后，还提高了患者的抗月中瘤等免疫功能，有效避免术后感染。总之，生物免疫疗法有效克服了传统手术、放疗和化疗三大治疗方式“不彻底、易转移、副作用大”的缺点，成为了月中瘤治疗的第四种模式，是二十-世纪月中瘤综合治疗模式中不可缺少的-种治疗手段。参考文献1 ShihYC,EltingLS,PavluckAetal.Immunotherapyintheinitialtreatmentofnewlydiagnosedcancerpatients:utilizationtrendandcostprojectionsfornon-Hodgkin'slymphoma,met

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